Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07BB02
Wirkungsmechanismus
Fluarix Tetra bietet aktiven Impfschutz gegen vier Influenzavirusstämme (zwei A-Subtypen und zwei B-Linien), die im Impfstoff enthalten sind.
Fluarix Tetra löst humorale Antikörper gegen Hämagglutinine aus. Diese Antikörper neutralisieren die Grippeviren.
Spezifische Werte von Hämagglutinationshemmungs(HI)-Antikörpertitern nach der Impfung mit inaktivierten Influenzavirus-Impfstoffen konnten nicht mit dem Schutz gegen die Grippekrankheit korreliert werden, aber die HI-Antikörpertiter sind als Mass der Impfaktivität verwendet worden. Bei einigen Belastungs-Untersuchungen (Challenge-Untersuchungen) mit Menschen sind bei bis zu 50% der Personen HI-Antikörpertiter von ≥1:40 mit dem Schutz gegen Grippe-Erkrankungen in Zusammenhang gebracht worden.
Pharmakodynamik
Bei klinischen Studien an Erwachsenen (D-QIV-001 und D-QIV-008) und an Kindern/Jugendlichen zwischen 3 und 17 Jahren (D-QIV-003) wurde die Nichtunterlegenheit von Fluarix Tetra gegenüber Fluarix in Bezug auf den geometrischen Mittelwert des HI-Antikörpertiters (GMT) am Tag 21 (bei Erwachsenen) bzw. 28 (bei Kindern/Jugendlichen) sowie die HI-Serokonversionsrate (4-facher Anstieg des reziproken Titers bzw. Änderung von Nichtnachweisbarkeit [< 10] auf einen reziproken Titer von ≥40) untersucht.
Bei allen Studien war die durch Fluarix Tetra induzierte Immunantwort gegen die drei gemeinsamen Stämme derjenigen von Fluarix nicht unterlegen. Gegen den in Fluarix Tetra gegenüber Fluarix zusätzlich enthaltenen B-Stamm induzierte Fluarix Tetra signifikant höhere Hämagglutinationshemmungs(HI)-Antikörpertiter.
Erwachsene ab 18 Jahren
In der klinischen Phase III Studie D-QIV-008 erhielten ca. 1'800 Probanden ab 18 Jahren eine Einzeldosis Fluarix Tetra und ca. 600 Probanden eine Einzeldosis Fluarix.
78,7% der Probanden in der Phase III Studie D-QIV-008 hatten in den drei vorangegangenen Saisons einen saisonalen trivalenten Influenza-Impfstoff erhalten. 71,1% der erwachsenen Probanden hatten in der direkt vorhergehenden Saison 2009-2010 eine saisonale trivalente Influenza-Impfung erhalten. Zudem lag bei 28,0% der Probanden eine anamnestisch bekannte vorherige Immunisierung gegen den pandemischen Stamm A/H1N1/2009 vor.
Folgende postvakzinale GMTs, Serokonversionsraten und Seroprotektionsraten wurden festgestellt:

1 enthält A/H1N1, A/H3N2 und B (Victoria-Linie)
2 alternative trivalente Formulierung mit A/H1N1, A/H3N2 und B (Yamagata-Linie)
3 von der WHO für die Influenza-Saison 2010/2011 empfohlener Stamm
4 in Fluarix Tetra zusätzlich enthaltener, für die Influenza-Saison 2008/2009 empfohlener B-Stamm
5 «Seroprotektionsraten» sind definiert als prozentuale Anteile von Probanden, bei denen ein HI-Antikörpertiter von 1/40 oder mehr erreicht wird. Diese Werte hängen vom Serostatus der Probanden vor der Impfung, früheren Impfungen und von intersaisonalen Schwankungen ab. Ein HI-Antikörpertiter von 1/40 oder mehr ist in der Literatur mit einer ca. 50%igen Schutzwirkung vor einer Exposition mit Influenzaviren Typ A und B assoziiert worden.
Die Immunantwort auf den B-Stamm, der in den jeweiligen trivalenten Formulierungen nicht enthalten ist, ist kursiv hervorgehoben.
In der klinischen Studie D-QIV-001 (Impfstoffzusammensetzung der Saison 2007/2008) betrugen die postvakzinalen Seroprotektionsraten für Fluarix Tetra 92,3% gegen A/H1N1, 97,1% gegen A/H3N2, 97,1% gegen B (Victoria) und 98,1% gegen B (Yamagata).
Kinder/Jugendliche zwischen 3 und 17 Jahren
In der klinischen Phase III Studie D-QIV-003 erhielten ca. 900 Kinder und Jugendliche zwischen 3 und 17 Jahren eine oder zwei Impfdosen Fluarix Tetra bzw. Fluarix.
In der Phase III Studie D-QIV-003 hatten 36,5% aller Probanden im Alter von 3-17 Jahren in den drei vorangegangenen Saisons vor Studienbeginn mindestens eine saisonale trivalente Influenza-Impfung erhalten. In der Altersgruppe der 9- bis 17-Jährigen waren 39,2% der Probanden zuvor bereits gegen saisonale Influenza geimpft worden, während in der Altersgruppe von 3-8 Jahren etwa 35% der Probanden in den drei vorangegangenen Saisons mindestens eine Dosis einer saisonalen trivalenten Influenza-Impfung erhalten hatten.
In der Studie D-QIV-003 wurden alle Probanden im Alter von 9-17 Jahren mit einer Dosis Fluarix Tetra oder der trivalenten Kontrollvakzine geimpft.
Probanden im Alter von 3-8 Jahren, die in der vorangegangenen Saison mit mindestens 2 Dosen eines saisonalen Influenza-Impfstoffs geimpft wurden oder zuvor mit mindestens einer Dosis geimpft wurden und mindestens eine Dosis gegen den pandemischen Stamm A/H1N1/2009 erhalten hatten bzw. eine durch Labor bestätigte H1N1 Infektion hatten, erhielten eine Dosis Fluarix Tetra. Alle anderen Probanden in dieser Altersgruppe erhielten 2 Dosen Fluarix Tetra.
Folgende postvakzinale GMTs, Serokonversionsraten und Seroprotektionsraten wurden festgestellt:

1 enthält A/H1N1, A/H3N2 und B (Victoria-Linie)
2 alternative trivalente Formulierung mit A/H1N1, A/H3N2 und B (Yamagata-Linie)
3 von der WHO für die Influenza-Saison 2010/2011 empfohlener Stamm
4 in Fluarix Tetra zusätzlich enthaltener, für die Influenza-Saison 2008/2009 empfohlener B-Stamm
5 «Seroprotektionsraten» sind definiert als prozentuale Anteile von Probanden, bei denen ein HI-Antikörpertiter von 1/40 oder mehr erreicht wird. Diese Werte hängen vom Serostatus der Probanden vor der Impfung, früheren Impfungen und von intersaisonalen Schwankungen ab. Ein HI-Antikörpertiter von 1/40 oder mehr ist in der Literatur mit einer ca. 50%igen Schutzwirkung vor einer Exposition mit Influenzaviren Typ A und B assoziiert worden.
Die Immunantwort auf den B-Stamm, der in den jeweiligen trivalenten Formulierungen nicht enthalten ist, ist kursiv hervorgehoben.
Wirksamkeit von trivalentem Fluarix gegen durch Kultur bestätigte Influenza bei Erwachsenen 18-64 Jahre (Studie Fluarix-US-006)
Die klinischen Wirksamkeitsdaten mit trivalentem Fluarix sind auch für Fluarix Tetra relevant, weil beide Impfstoffe denselben Herstellungsprozess haben und 3 von 4 Viruskomponenten die gleiche Zusammensetzung haben.
Die Wirksamkeit von Fluarix wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie in 2 europäischen Ländern während der Influenzasaison 2006-2007 beurteilt. Die Wirksamkeit von Fluarix, bestehend aus den Influenzavirusstämmen A/New Caledonia/20/1999 (H1N1), A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) und B/Malaysia/2506/2004, war definiert als Verhinderung von durch Kultur bestätigten Fällen von Influenza A und/oder B für antigenetisch mit der Vakzine übereinstimmende Stämme (Match) gegenüber Placebo. Gesunde Probanden im Alter von 18 bis 64 Jahren (mittleres Alter 40 Jahre) wurden im Verhältnis 2:1 per Randomisierung einer Impfung mit Fluarix (N = 5'103) oder Placebo (N = 2'549) zugeteilt und etwa 7 Monate lang auf die Entwicklung einer influenzaartigen Erkrankung (Influenza-like Illness, ILI) hin beobachtet, beginnend 2 Wochen nach Impfung. Bei 60% der Gesamtpopulation handelte es sich um Frauen und bei 99,9% um Kaukasier. Die Beurteilung von durch Kultur bestätigter Influenza erfolgte mittels aktiver und passiver Überwachung auf ILI. Influenzaartige Erkrankung war definiert als mindestens ein allgemeines Symptom (Fieber ≥37,8°C und/oder Myalgie) und mindestens ein respiratorisches Symptom (Husten und/oder Halsschmerzen). Nach einer ILI-Episode wurden Abstriche von Nase und Rachen entnommen und analysiert. Es wurden die Anfallsraten und die Wirksamkeit des Impfstoffes berechnet.
Anfallsraten und Wirksamkeit des Impfstoffes gegen durch Kultur bestätigte Influenza A und/oder B bei Erwachsenen (gesamte Impfkohorte)

a Unter Fluarix oder Placebo wurden keine mit dem Impfstoff übereinstimmende, durch Kultur bestätigte Fälle einer Infektion mit den Influenzavirusstämmen A/New Caledonia/20/1999 (H1N1) oder B/Malaysia/2506/2004 festgestellt.
b Die Impfwirksamkeit von Fluarix überstieg eine vordefinierte Grenze von 35% für die Untergrenze des zweiseitigen 95%-Konfidenzintervalls.
c Von den 22 zusätzlichen Fällen waren 18 ohne Match und 4 ohne Typisierung: 15 der 22 Fälle entsprachen Stamm A (H3N2) (11 Fälle unter Fluarix und 4 Fälle unter Placebo).
In einer explorativen Post-hoc-Analyse nach Alter belief sich die Wirksamkeit des Impfstoffes (gegen durch Kultur bestätigte Fälle von Influenza A und/oder B für antigenetisch mit dem Impfstoff übereinstimmende Stämme) bei Probanden zwischen 18 und 49 Jahren auf 73,4% (95%-KI: 59,3; 82,8 [Anzahl der Influenzafälle: Fluarix (n = 35/3'602) und Placebo (n = 66/1'810)]). Bei Probanden im Alter von 50 bis 64 Jahren betrug die Wirksamkeit des Impfstoffes 13,8% (95%-KI: -137,0; 66,3) [Anzahl der Influenzafälle: Fluarix (n = 14/1'501) und Placebo (n = 8/739)]). Da die Studie keine ausreichende statistische Power für die Beurteilung des Wirksamkeitsunterschieds zwischen den altersspezifischen Subgruppen aufwies, ist die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse unbekannt.
Wirksamkeit von FluLaval Quadrivalent gegen durch Kultur bestätigte Influenza bei Kindern 3-8 Jahre (Studie Q-QIV-006)
Ein ähnlich produzierter und ähnlich zusammengesetzter tetravalenter Influenza-Impfstoff aus der kanadischen Produktionsstätte von GSK «Flulaval Tetra» zeigte bei einem retrospektiven immunologischen Vergleich an 3-8-jährigen Kindern vergleichbare absolute Antikörpertiter und Responderraten im HI-Test wie Fluarix Tetra.
Flulaval Tetra wurde in der klinischen Studie Q-QIV-006 (durchgeführt in Bangladesch, Dominikanische Republik, Honduras, Libanon, Panama, Philippinen, Thailand und Türkei) bezüglich Verhinderung von Influenza A oder B bei 3-8-jährigen Kindern im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit einem Hepatitis A-Impfstoff (Havrix) untersucht. In dieser Studie hatten 9,8% der aufgenommenen 3-8-jährigen Kinder Vorimmunisierungen mit trivalenten saisonalen Influenza-Vakzinen in den drei Saisons zuvor. Die Vakzine-Wirksamkeit von Flulaval Tetra gegen allen PCR gesicherten Influenza-Infektionen mit Influenza-artiger Infektionssymptomatik (primärer Endpunkt) betrug 55,4%. Als sekundärer Endpunkt wurden PCR bestätigte mittelschwere bis schwere Influenza A und B Infektionen (Fieber > 39,0°C, Pneumonie, Bronchitis, akute Otitis media, Dyspnoe, zerebrale Komplikationen usw.) um 73,08% vermindert.
Gleichzeitige Verabreichung mit dem adjuvantierten Herpes-Zoster-Impfstoff (Shingrix)
Im Rahmen der klinischen Studie Zoster-004 wurden 828 Erwachsene im Alter von ≥50 Jahren randomisiert und diese erhielten 2 Dosen Shingrix im Abstand von 2 Monaten, mit einer Dosis Fluarix Tetra, entweder zusammen mit der ersten Dosis (N = 413) oder nicht zusammen (N = 415). Die Antikörperreaktion auf jeden der beiden Impfstoffe war ähnlich, egal ob zusammen oder nicht zusammen verabreicht. Darüber hinaus konnte in Bezug auf die geometrischen Mittelwerte der Hämagglutinationshemmungs(HI)-Antikörpertiter für alle vier in Fluarix Tetra enthaltenen Stämme eine Nichtunterlegenheit zwischen der gleichzeitigen und nicht gleichzeitigen Verabreichung gezeigt werden.
Gleichzeitige Verabreichung mit einem COVID-19 mRNA-Impfstoff
In der kontrollierten, randomisierten, unverblindeten klinischen Studie Zoster-091 erhielten 988 gesunde Erwachsene ≥18 Jahre Fluarix Tetra und einen monovalenten COVID-19 mRNA-1273-Booster-Impfstoff (50 Mikrogramm) (ursprünglicher SARS-CoV-2-Stamm) entweder gleichzeitig (N=498) oder nicht gleichzeitig, im Abstand von zwei Wochen verabreicht (N=490). Die COVID-19 mRNA-Auffrischungsdosis wurde mit einem Mindestabstand von 6 Monaten nach der Grundimmunisierung mit zwei Dosen verabreicht. Die immunologische Nichtunterlegenheit zwischen gleichzeitiger und nicht gleichzeitiger Verabreichung wurde für alle vier in Fluarix Tetra enthaltenen Stämme in Bezug auf die HI-Antikörper-GMTs und für den COVID-19 mRNA-1273-Booster-Impfstoff in Bezug auf die Anti-S-Protein-Antikörper-GMC nachgewiesen.
Klinische Wirksamkeit
Siehe unter «Pharmakodynamik».