Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BD13
Wirkungsmechanismus
Vipdomet kombiniert zwei Arzneimittel mit verschiedenen Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Alogliptin, einen DPP-4-Hemmer (Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmer), und Metformin, ein Arzneimittel der Biguanid-Klasse.
Alogliptin
Alogliptin inhibiert DPP-4, ein Enzym, welches Inkretinhormone abbaut.
Inkretinhormone, zu denen GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) und GIP (Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) zählen, werden Mahlzeiten-abhängig über den Tag hinweg von Zellen der Darmschleimhaut in die Blutbahn freigesetzt. Die Hormone bewirken Glukoseabhängig eine Insulinausschüttung pankreatischer Betazellen und werden innerhalb von Minuten durch das Enzym DPP-4 inaktiviert. GLP-1 führt auch zu einer Verminderung der Glukagon-Sekretion pankreatischer Alpha-Zellen und vermindern so die hepatische Glukose-Produktion. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sind die GLP-1 Konzentrationen reduziert bei erhaltener Reaktion auf dieses Hormon. Alogliptin ist ein Inhibitor des DPP-4. Dadurch erhöht es die Inkretin-Konzentration und reduziert die Nüchtern- und postprandiale Glukose bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Abhängigkeit der Glukose-Zufuhr. In vitro bindet Alogliptin selektiv an und inhibiert DPP-4 aber nicht DPP-8 oder DPP-9 Aktivitäten bei Konzentrationen, die ungefähr den therapeutischen Dosierungen entsprechen.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkenden Wirkungen; es senkt sowohl die basalen als auch die postprandialen Glukosewerte im Plasma. Es regt die Insulinausschüttung nicht an und erzeugt damit bei alleiniger Anwendung auch keine Hypoglykämie.
Metformin kann über 3 Mechanismen wirken:
·durch die Reduktion der Glukoseproduktion in der Leber durch die Hemmung der Gluconeogenese und der Glycogenolyse
·im Muskel durch eine leichte Erhöhung der Insulinsensitivität, die zu einer Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -nutzung führt
·durch die Verzögerung der Glukoseresorption im Darm
Metformin regt die intrazelluläre Glycogensynthese durch seine Wirkung auf das Enzym Glycogensynthase an. Es erhöht ausserdem die Transportkapazität spezifischer Typen von Membranglukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).
Pharmakodynamik
Alogliptin
Die Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte innerhalb von 1 bis 2 Stunden zur maximal möglichen Hemmung von DPP-4 (> 93%). Im Rahmen einer Mehrfachgabe über 2 Wochen lag der Wert 24 Stunden nach Einnahme bei rund 80%.
In einer 16-wöchigen, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie, zeigte sich unter Alogliptin 25 mg / Tag eine Reduktion des postprandialen Glucagons sowie ein Anstieg des postprandialen GLP-1 über einen 8 Stunden-Zeitraum nach einer standardisierten Mahlzeit. Alogliptin zeigte in dieser Studie eine Reduktion der 2-h postprandialen Glukose (-30 mg/dL versus 17 mg/dL unter Plazebo).
Metformin
Beim Menschen hat Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Dies zeigte sich bei therapeutischen Dosen in kontrollierten mittelfristigen oder langfristigen klinischen Studien; Metformin reduzierte das Gesamtcholesterin, das LDL-Cholesterin und die Triglyceridwerte.
Klinische Wirksamkeit
Alogliptin wurde in klinischen Studien als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion (allein und in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) und Insulin (mit oder ohne Metformin) untersucht.
In allen Wirksamkeitsstudien (inklusive der Cardiovascular Outcome Studie «EXAMINE») mit Alogliptin wurden insgesamt 14'779 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, mit Alogliptin, Plazebo oder einer Vergleichssubstanz behandelt.
Die Patienten waren im Mittel 55 Jahre alt (Range 21-80 Jahre).
Insgesamt führte die Behandlung mit Alogliptin zu einer relevanten und statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Plazebo (siehe Tabelle 1).
Bekanntermassen hängt das Ausmass einer HbA1c-Absenkung in solchen Studien wesentlich vom jeweiligen Baseline-Wert ab.
Hinsichtlich Lipidwerte und Körpergewicht ergaben sich für Alogliptin und Plazebo vergleichbare Resultate.

Alogliptin als Zusatztherapie zu Metformin
Die kombinierte Behandlung von Alogliptin und Metformin wurde in einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 527 Patienten untersucht. Das durchschnittliche Alter lag bei rund 55 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 6 Jahren. Insgesamt lag die mittlere Metformindosis zu Beginn der Studie bei ca. 1'850 mg. Der mittlere HbA1c-Wert bei Baseline lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei rund 8%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c von Baseline bis Woche 26. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die Veränderung des Nüchternblutzuckerwertes (NBZ) von Baseline bis Woche 26 und die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c-Wertes von ≤7.0% bis Woche 26. Nach 26 Wochen gab es bei den Patienten, denen Alogliptin 25 mg verabreicht wurde, im Vergleich zu Plazebo, eine statistisch signifikante Senkung der HbA1c-Konzentration (Tabelle 1) und des mittleren NBZ. Bis Woche 26 erreichten unter Alogliptin 25 mg signifikant (p<0.001) mehr Patienten (44.4%) den HbA1c-Zielwert von ≤7.0% als unter Plazebo (18.3%). Auch benötigten im Verlauf der Studie weniger Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (8.2%) Zusatzbehandlung auf Grund Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (24.0%). Der Prozentsatz der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe (66.3%) höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (57.0%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.
Die Kombinationstherapie mit Alogliptin (12.5mg bzw. 25 mg) und Metformin wurde in einer 104-wöchigen dreiarmigen Nicht-Unterlegenheits-Studie mit der Kombination von Glipizid und Metformin verglichen. Die Glipizid-Dosis konnte in den ersten 20 Studienwochen auf bis zu 20mg/Tag titriert werden. Die mittlere Glipizid-Dosis lag bei 5.2mg/Tag. N=2'639 Patienten nahmen an der Studie teil. Der Altersdurchschnitt lag bei ca. 55 Jahren und die mittlere Dauer des Typ-2-Diabetes betrug rund 5.5 Jahre. Die mittlere Metformindosis lag zu Studienbeginn bei rund 1'830 mg. Der Baseline-HbA1c-Wert der Studienpopulation lag bei 7.6%. Die Zugabe von 12.5 mg bzw. 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metformintherapie führte zu einer über den gesamten Studienraum nachweisbaren Senkung des HbA1c Wertes. Im Per Protocol Set (LOCF) betrug diese -0.68% (12.5mg Alogliptin), -0.72% (25mg Alogliptin) und -0.59% (Glipizid). Damit wurde die Nicht-Unterlegenheit von Alogliptin (12.5mg und 25mg) im Vergleich zu Glipizid nachgewiesen.
Die durchschnittliche Veränderung des Nüchternblutzuckers zwischen Baseline und Woche 104 betrug -0.9 mg/dl (12.5 mg Alogliptin), -3.2mg/dl (25 mg Alogliptin) und +5.4 mg/dl (Glipizid).
Die Anzahl Patienten, welche zum Zeitpunkt Woche 104 einen HbA1c-Wert ≤7% erreichten betrug 45.6% (12.5 mg Alogliptin), 48.5% (25 mg Alogliptin), und 42.8% (Glipizid).
In den Gruppen war der Anteil der Patienten, die eine (schwerwiegende) unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, vergleichbar.
Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Sulfonylharnstoff (SU)
Die kombinierte Anwendung von Alogliptin und Sulfonylharnstoffen wurde in einer 26-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie an 500 Patienten untersucht. Das Durchschnittsalter lag bei rund 56 Jahren, der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit 7.7 Jahren. Insgesamt betrug die mittlere Glibenclamid-Dosis zu Studienbeginn 12 mg. In der Alogliptin 25 mg-Gruppe lag der mittlere HbA1c-Baselinewert bei 8.1%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt dieser Studie war die Veränderung des HbA1c zwischen Baseline und Woche 26. Zu den wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26, sowie die Häufigkeit des Erreichens eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen gab es einen statistisch signifikanten Rückgang der mittleren HbA1c-Konzentrationen gegenüber Baseline (Tabelle 1). Die durchschnittliche Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26 war unter Alogliptin 25 mg ausgeprägter (-0.46 mmol/l) als unter Plazebo (-0.12 mmol/l). Im Vergleich zu Plazebo (18.2%) erreichten mehr Patienten der Alogliptin 25 mg-Gruppe (34.8%; p=0.002) in Woche 26 eine HbA1c-Zielkonzentration von ≤7.0%. Weniger Patienten unter Alogliptin 25 mg als unter Plazebo benötigten im Laufe der Studie eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hypergkykämie (15.7% vs. 28.3%). Der prozentuale Anteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkungen oder eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Alogliptin 25 mg-Gruppe höher (63.1% und 5.6%) als in der Plazebo-Gruppe (53.5% und 2.0%).Der Anteil der Patienten, die eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten, war in beiden Gruppen vergleichbar.
Alogliptin als Zusatzbehandlung zu Insulin (mit oder ohne Metformin)
Die Kombinationsbehandlung mit Alogliptin und Insulin, mit oder ohne Metformin, wurde einer 26-wöchigen, Plazebo-kontrollierten Studie an 390 Patienten untersucht. Im Mittel waren die Patienten 55 Jahre alt, der Typ-2-Diabetes bestand insgesamt seit durchschnittlich 12.5 Jahren. Die mittlere Baseline-Insulindosis lag insgesamt bei 56.5 I.E. Der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn lag in der Alogliptin 25 mg-Gruppe bei 9.3%. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die Veränderung des HbA1c-Wertes von Baseline bis Woche 26.
Zentrale sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Veränderung des NBZ von Baseline bis Woche 26, die Häufigkeit eines HbA1c ≤7.0% in Woche 26. Nach 26 Wochen wurde in der Gruppe der Alogliptin 25 mg-Patienten bei den mittleren HbA1c-Werten (Tabelle 1) und beim NBZ (p=0.030) ein im Vergleich zu Plazebo signifikanter Rückgang vs. Baseline beobachtet. Unter Alogliptin 25 mg erreichten in Woche 26 mehr Patienten (7.8%) einen HbA1c-Zielwert ≤7.0% als unter Plazebo (0.8%). Auch benötigten während der Studie signifikant weniger Patienten in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (19.4%) eine Zusatzbehandlung auf Grund von Hyperglykämie als in der Plazebo-Gruppe (40.0%). Der Prozentanteil der Patienten, die eine unerwünschte Wirkung meldeten, war in der Plazebo-Gruppe höher als in der Alogliptin 25 mg-Gruppe (73.6% vs. 66.7%), während ein vergleichbarer Anteil in beiden Gruppen eine schwerwiegende unerwünschte Wirkung oder eine zum Studienabbruch führende unerwünschte Wirkung meldeten.

Kardiovaskuläre Verträglichkeit
Eine prospektive, randomisierte Cardiovascular Outcome Studie (EXAMINE) wurde bei 5'380 Patienten durchgeführt um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Plazebo auf die Anzahl von Major Acute Cardiac Events (MACE) zu untersuchen
Untersucht wurde die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses in der Kombination von kardiovaskulärem Tod, nicht-fatalem Myokardinfarkt und nicht-fatalem Schlaganfall bei Patienten mit einem kürzlich vorhergegangenen akuten Koronarsyndrom (15-90 Tage vor Randomisierung). Zu Beginn der Studie lag das mittlere Alter bei 61 Jahren; der Typ-2-Diabetes bestand im Mittel seit ca. 9.2 Jahren und der mittlere HbA1c-Wert war 8%. Die eingeschlossenen Patienten wiesen ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt (88%), kongestiver Herzinsuffizienz (27.9%), instabiler Angina pectoris (31.1%), Hirnschlag (7.2%), Hypertonie (83.1%), Dyslipidämie (57.2%) und Nierenfunktionsstörung (moderate: 26.2%; schwere und terminale: 2.9%) auf.
Es zeigte sich in der Alogliptin-Gruppe im Vergleich zur Plazebogruppe kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kardiovaskulären Ereignisses (MACE) [Hazard Ratio: 0.96; 1-seitiges 99% CI: 0-1.16]. In der Alogliptin-Gruppe hatten 11.3% der Patienten ein MACE im Vergleich zu 11.8% der Patienten in der Plazebo-Gruppe.
Kardiovaskuläre Todesfälle ereigneten sich bei 112 Patienten (4.1%) in der Alogliptin-Gruppe versus 130 Patienten (4.9%) in der Plazebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0.851; zweiseitiges 95%-Konfidenzintervall: 0.662, 1.096].
Wirksamkeit von Alogliptin 25 mg QD versus Alogliptin 12.5 mg BID
In einer 26-wöchigen doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studie wurden insgesamt 784 Patienten, die durch ein ausschliessliches Diät- und Bewegungsprogramm (mittlerer Baselinewert HbA1c =8.4%) keine ausreichende Kontrolle erreichten, in eine von sieben Behandlungsgruppen randomisiert: Plazebo; Metformin 500 mg oder Metformin 1000 mg zweimal täglich; Alogliptin 12.5 mg zweimal täglich oder Alogliptin 25 mg einmal täglich; Alogliptin 12.5 mg in Kombination mit Metformin 500 mg oder Metformin 1000 mg zweimal täglich. Die Ergebnisse zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit zwischen der zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg und der einmal täglichen Gabe von Alogliptin 25 mg hinsichtlich der HbA1c-Senkung (Differenz zwischen den Behandlungsarmen: -0.04; 95%-KI -0.30, 0.22).
Wirksamkeit der Kombination von Alogliptin 12.5mg + Metformin (500 mg und 1000 mg) BID im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien
Eine statistisch signifikante und klinisch relevante Reduktion des HbA1c wurde bei der jeweils zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg + Metformin 500 mg und Alogliptin 12.5 mg + Metformin 1000 mg gegenüber der ausschliesslichen Verabreichung von Metformin (-0.57; 95%-KI -0.87, -0.27 bzw. -0.44; 95%-KI -0.73, -0.16) oder Alogliptin (-0.67, 95%-KI -0.96, -0.37 bzw. -1.00, 95%-KI -1.29, -0.71) erzielt. Der Plazebo-korrigierte Behandlungseffekt der jeweils zweimal täglichen Gabe von Alogliptin 12.5 mg + Metformin 500 mg und Alogliptin 12.5 mg + Metformin 1000 mg hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Werts wurde auf -1.37 (95%-KI -1.63, -1.11) bzw. -1.70 (95%-KI -1.96, -1.45) geschätzt.