Präklinische Daten

Tierstudien von bis zu 13 Wochen Dauer wurden mit den in Vipdomet kombinierten Substanzen durchgeführt.
Die gleichzeitige Behandlung mit Alogliptin und Metformin ergab keine neuen Toxizitäten und es wurden keine Auswirkungen auf die Toxikokinetik der beiden Substanzen beobachtet.
Es traten nach der gleichzeitigen Verabreichung von 100 mg/kg/Tag Alogliptin und 150 mg/kg/Tag Metformin an trächtige Ratten keine behandlungsbedingten fetalen Anomalien auf. Diese Dosen erzeugten geschätzte Expositionsgrenzen in Höhe des 28- bis 29-Fachen des bei der empfohlenen humanen Höchstdosis (MRHD) für Alogliptin von 25 mg/Tag erzielten Werts bzw. in Höhe des 2- bis 2,5-Fachen des bei der MRHD für Metformin von 2000 mg/Tag erzielten Werts. Bei erheblich höheren Dosen Metformin (500 mg/kg/Tag), die gleichzeitig mit derselben Dosis Alogliptin von 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden 5 abnorme Feten in 2 Würfen (4 Feten aus demselben Wurf) festgestellt. Diese Dosiskombination erzeugte geschätzte Expositionsgrenzen in Höhe des 20-Fachen des bei der MRHD für Alogliptin erzielten Werts bzw. des 5- bis 6-Fachen des bei der MRHD für Metformin erzielten Werts.
Die folgenden Daten stammen aus Studien, die nur mit Alogliptin bzw. nur mit Metformin durchgeführt wurden.
Alogliptin
Basierend auf den konventionellen Studien zur sicherheitsbezogenen Pharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Die im Rahmen von Toxizitätsstudien (Dauer 26 bzw. 39 Wochen) mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Hunde ermittelte Dosis, bei der keine schädigende Wirkung beobachtet wird (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level), führte zu Expositionsspannen, die etwa dem 147- bzw. 227-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Tageshöchstdosis von 25 mg Alogliptin entsprachen.
Mutagenität
Alogliptin wurde anhand der Ergebnisse einer Standardbatterie von in vitro und in vivo durchgeführten Untersuchungen zur Genotoxizität als nicht genotoxisch eingestuft.
Karzinogenität
In einer Karzinogenitätsstudie wurden Ratten orale Dosen von 75, 400 und 800 mg / kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren verabreicht. Tumore wurden bei 75 mg / kg nicht beobachtet (Exposition von etwa 32-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg). Eine Kombination aus Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und Karzinomen war bei männlichen, aber nicht bei weiblichen Ratten bei einer höheren Dosis erhöht (Exposition von etwa 308-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).
Tumore wurden in Mäusen nach Verabreichung von 50, 150 oder 300 mg / kg Alogliptin für eine Dauer von 2 Jahren nicht beobachtet (Exposition von etwa 51-fachem der maximalen empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg).
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen von Alogliptin auf die Fruchtbarkeit, Reproduktionsleistung oder die frühe Embryonalentwicklung festgestellt. Die mit den NOAELs bei männlichen und weiblichen Ratten erzielten Expositionsspannen entsprachen etwa dem 196- bzw. 382-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin.
Bei Ratten durchdringt Alogliptin die Plazentaschranke.
Alogliptin erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Die mit der NOAEL bei Ratten und Kaninchen erzielten Expositionsspannen entsprachen etwa dem 180- bzw. 149-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin. Höhere Dosen Alogliptin waren nicht teratogen, führten jedoch zu maternaler Toxizität und waren mit verzögerter bzw. ausbleibender Ossifikation der Knochen und einem verminderten Körpergewicht des Feten assoziiert.
In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten hatten Expositionen, die etwa dem 95-fachen der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin entsprachen, keine Schädigung des sich entwickelnden Embryos und keine Auswirkungen auf das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommenschaft zur Folge. Höhere Dosen Alogliptin, die zu Expositionen führten, die das 200fache der Exposition beim Menschen überstiegen, bewirkten bei den Nachkommen eine Verminderung des Körpergewichts, ohne sich jedoch nachteilig auf die Verhaltensentwicklung, Reifung oder den Reproduktionserfolg auszuwirken.
Untersuchungen an laktierenden Ratten deuten darauf hin, dass Alogliptin in die Milch übergeht.
Bei juvenilen Ratten wurden nach wiederholter Dosisverabreichung über einen Zeitraum von 4 bzw. 8 Wochen keine Alogliptin-bedingten Effekte beobachtet.
Metformin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten für Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.