Pharmakokinetik

Dorzolamid
Im Gegensatz zu den oralenCarboanhydrasehemmernerlaubt dietopischeAnwendung vonDorzolamid, dass das Arzneimittel seine Wirkung am Auge bei wesentlich tieferer Dosierung und deshalb mit geringerer systemischer Belastung ausübt.
Dorzolamiderreicht nachtopischerAnwendung den systemischen Kreislauf. Um das Ausmass einer systemischenCarboanhydrase-Hemmung nachtopischerApplikation abzuschätzen, wurden die Konzentrationen des Arzneimittels und seines Metaboliten in den Erythrozyten und im Plasma, sowiedieCarboanhydrase-Hemmung in den Erythrozyten gemessen.Dorzolamidakkumuliert in den Erythrozyten während der chronischen Anwendung als Resultat der selektiven Bindung an die CA-II,währenddemextrem tiefe Konzentrationen des freien Arzneimittels im Plasma beibehalten werden. Die Stammsubstanz bildet einen einzigen N-desethyl-Metaboliten, welcher die CA-II weniger stark hemmt, als die Stammsubstanz selbst. Er hemmt aber ebenfalls ein weniger aktivesIsoenzym(CA-I) und kumuliert auch in den Erythrozyten,wo er vor allem an CA-I bindet.
Dorzolamidbindet zu ungefähr 33% an Plasmaproteine.Dorzolamidwird primär unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Dosierungsende wirdDorzolamidnicht linear aus den Erythrozyten ausgewaschen. Dies führtinitialzu einer raschen Abnahme der Arzneimittelkonzentration, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ungefähr vier Monaten.
WennDorzolamidoral verabreicht wurde, um die maximale systemische Belastung nachtopischerLangzeitanwendung am Auge zu simulieren, wurde der Gleichgewichtszustand innerhalb von 13 Wochen erreicht. ImSteady-statewar praktisch kein freies Arzneimittel oder Metabolit mehr im Plasma vorhanden. Die Hemmung der CAin den Erythrozyten war geringer als erwartet, um eine pharmakologische Wirkung auf die Nierenfunktion oder die Atmung auszuüben. Nach chronischertopischerAnwendung vonDorzolamidwurden ähnliche pharmakologische Resultate beobachtet. Dennoch zeigten einige ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzteKreatininclearance30–60 ml/min) höhereMetabolitenkonzentrationenin den Erythrozyten, aber keine bedeutenden Unterschiede in der Hemmung derCarboanhydrase. Keine klinisch signifikantensystemischen unerwünschten Wirkungen konnten direkt auf diesen Befund zurückgeführt werden.
Timolol
In einer Studie über die Arzneimittelkonzentration im Plasma bei sechs Probanden wurde die systemische Exposition gegenüberTimololnach zweimal täglichertopischerAnwendung vonTimolol0,5% Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration nach der Morgendosis betrug 0,46ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35ng/ml.