Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A02BC06
Wirkungsmechanismus
Dexlansoprazol ist das R-Enantiomer von Lansoprazol. Es ist ein gastrischer PPI. Es hemmt den terminalen Schritt der Magensäureproduktion durch Hemmen der Aktivität der H+/K+ ATPase der Parietalzellen im Magen. Die Hemmung ist dosisabhängig und reversibel, und die Wirkung betrifft sowohl die basale als auch die stimulierte Magensäuresekretion.
Dexlansoprazol wird in den Parietalzellen angereichert und in deren saurem Milieu aktiviert, worauf es mit der Sulfhydryl-Gruppe der H+/K+ATPase reagiert und so die Hemmung der Enzymaktivität verursacht.
Pharmakodynamik
Antisekretorische Aktivität
Die antisekretorische Aktivität von Dexlansoprazol wurde bei gesunden Probanden, die während 5 Tagen einmal täglich Dexlansoprazol 60 mg oder Lansoprazol 30 mg einnahmen, untersucht. Der durchschnittliche pH-Wert im Magen lag bei 4,55 für Dexlansoprazol und bei 4,13 für Lansoprazol. Unter Dexlansoprazol wurde der pH-Wert im Magen für 71% des Tages (17 Stunden), unter Lansoprazol für 60% (14 Stunden) über 4 gehalten.
Serum-Gastrin Wirkung
Die Wirkung von Dexlansoprazol auf die Serum-Gastrinkonzentrationen wurde bei Patienten in klinischen Studien von bis zu 12 Monate evaluiert. Die mittleren Nüchtern-Serum-Gastrinkonzentrationen erhöhten sich während der Behandlung mit Dexlansoprazol-Dosen von 30 mg und 60 mg gegenüber dem Ausgangswert. Bei Patienten, die während mehr als 6 Monaten behandelt wurden, erhöhten sich die mittleren Nüchtern-Serum-Gastrinspiegel während ungefähr der ersten 3 Behandlungsmonate und waren während der verbleibenden Behandlung stabil.
Die mittleren Serum-Gastrinspiegel gingen innerhalb eines Monats nach Therapieende auf Werte vor der Behandlung zurück.
Wirkung auf enterochromaffin-ähnliche Zellen (ECL)
Es gab keine Berichte über eine ECL-Zellen-Hyperplasie in Magenbiopsieproben von Patienten, die mit Dexilant 30 mg, 60 mg oder 90 mg während bis zu 12 Monaten behandelt wurden.
Wirkung auf die kardiale Repolarisation
In einer Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten Studie zur Untersuchung eines möglichen Potentials von Dexlansoprazol für eine Verlängerung des QT/QTc-Intervalls führten Dexilant-Dosen von 90 mg oder 300 mg nicht zu einer Verzögerung der kardialen Repolarisation.
Klinische Wirksamkeit
Heilung der erosiven Ösophagitis
Zwei multizentrische, doppelblinde, aktiv-kontrollierte, randomisierte, 8-wöchige Studien wurden bei Patienten mit endoskopisch bestätigter erosiver Ösophagitis durchgeführt. Der Schweregrad der Erkrankung vor der Behandlung gemäss Los Angeles Klassifikation war bei 71% der Patienten Grad A und B (leicht) und bei 29% der Patienten Grad C und D (moderat bis schwer). Die Patienten wurden zu einer der drei folgenden Behandlungsgruppen randomisiert: Dexilant 60 mg täglich, Dexilant 90 mg täglich oder Lansoprazol 30 mg täglich. Patienten, die H. pylori-positiv waren oder einen Barrett-Ösophagus hatten und/oder bei Studienbeginn bestimmte dysplastische Veränderungen aufwiesen, wurden von den Studien ausgeschlossen. Insgesamt waren 4092 Patienten im Alter zwischen 18 und 90 Jahren eingeschlossen.
Das Verhältnis der Patienten mit geheilter erosiver Ösophagitis nach 4 Wochen (sekundärer Endpunkt) oder 8 Wochen (primärer Endpunkt) wird unten in Tabelle 1 dargestellt. In beiden Studien wurde Nicht-Unterlegenheit von Dexlansoprazol gegenüber Lansoprazol gezeigt.
Tabelle 1 - Heilungsraten der erosiven Ösophagitis*: alle Grade

CI= Confidence Interval
* Basierend auf der Crude Rate Analyse. Patienten ohne endoskopisch dokumentiert abgeheilte erosive Ösophagitis und Patienten, welche die Studie vorzeitig beendeten wurden als «nicht geheilt» betrachtet.
‡ Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie
§ Nicht Unterlegenheit zu Lansoprazol gezeigt
Statistisch signifikant vs Lansoprazol (p=0.004)
Dexilant 90 mg wurde ebenfalls untersucht, erbrachte jedoch keinen zusätzlichen klinischen Vorteil gegenüber Dexilant 60 mg.
Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis
Eine multizentrische, doppelblinde, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie wurde bei Patienten durchgeführt, die eine Studie zur erosiven Ösophagitis erfolgreich abgeschlossen hatten und eine endoskopisch bestätigte geheilte erosive Ösophagitis aufwiesen. Aufrechterhaltung der Heilung und Linderung der Symptome über einen 6monatigen Zeitraum wurden mit Dexilant 30 mg oder 60 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo evaluiert. Insgesamt waren 445 Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren eingeschlossen.
Basierend auf der Analyse nach der Crude-Rate-Methode zeigte Dexilant 30 mg in Monat 6 statistisch signifikant höhere Erhaltungsraten einer geheilten erosiven Ösophagitis als Placebo (Tabelle 2).
Tabelle 2 - Erhaltungsraten* einer geheilten erosiven Ösophagitis in Monat 6

* Basierend auf der Crude Rate Analyse. Patienten ohne endoskopisch dokumentiert abgeheilte erosive Ösophagitis und Patienten, welche die Studie vorzeitig beendeten wurden als «Rückfall» betrachtet.
‡ Statistische Signifikanz vs Placebo (p<0.00001)
Während der Behandlungsdauer der Studie erzielte Dexilant 30 mg eine statistisch signifikant höhere prozentuale Linderung bei Magenbrennen (Tabelle 3).
Tabelle 3 - Mediane Prozentangaben von Nächten und 24-Stunden Perioden ohne Magenbrennen in der Studie zur Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis

* Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie
† Statistische Signifikanz vs Placebo (p<0.00001)
Dexilant 60 mg erbrachte keinen zusätzlichen klinischen Vorteil gegenüber Dexilant 30 mg.
Symptomatische nicht-erosive gastroösophageale Refluxkrankheit (GORD)
Die Wirksamkeit von Dexlansoprazol zur Behandlung der symptomatischen nicht-erosiven gastroösophagealen Refluxkrankheit (GORD) wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit jeweils 4wöchiger Behandlungsdauer untersucht. Bei allen Patienten wurde vor Studienbeginn das Vorliegen einer erosiven Ösophagitis ausgeschlossen.
In die Hauptstudie wurden n=947 Patienten aufgenommen, die als Hauptsymptom seit mindestens 6 Monaten anhaltendes Sodbrennen angaben. Die Patienten erhielten einmal täglich Dexilant 30 mg, Dexilant 60 mg oder Placebo. Primärer Endpunkt war der prozentuale Anteil der Tage während der Behandlung, an denen Sodbrennen weder tagsüber noch nachts auftrat, beurteilt anhand eines elektronischen Tagebuchs. Dexilant 30 mg war Placebo signifikant überlegen, mit im Mittel 50,3% versus 25,0% Tagen ohne Sodbrennen (p<0.0001). Auch bezüglich des mittleren prozentualen Anteils der Nächte ohne Sodbrennen war Dexilant 30 mg Placebo signifikant überlegen (67,6% gegenüber 47,1%). Für Dexilant 60 mg wurde kein zusätzlicher klinischer Nutzen gegenüber Dexilant 30 mg beobachtet.
In die supportive Studie wurden n=305 Patienten mit nächtlichem Sodbrennen und damit einhergehenden Schlafstörungen aufgenommen; sie erhielten Dexilant 30 mg oder Placebo. Primärer Endpunkt war der prozentuale Anteil der Nächte ohne Sodbrennen über 4 Wochen, beurteilt anhand eines Tagebuchs. Mit im Mittel 60,1% versus 37,5% war der mittlere Prozentsatz der Nächte ohne Sodbrennen für Dexilant 30 mg signifikant höher als für Placebo (p<0.001).
Pädiatrische Population
Heilung der erosiven Ösophagitis, Erhaltungstherapie der abgeheilten erosiven Ösophagitis und Linderung bei Magenbrennen
In einer multizentrischen, 24-wöchigen Studie wurden 62 Jugendliche mit der Anamnese einer dokumentierten gastroösophagalen Refluxkrankheit über mindestens 3 Monate, die eine endoskopisch bestätigte erosive Ösophagitis aufwiesen, während 8 Wochen mit Dexilant 60 mg einmal täglich behandelt. Die Patienten waren zwischen 12 und 17 Jahre alt (Durchschnittsalter 15 Jahre), davon waren 61% männlich. Auf der Grundlage der Los Angeles Classification Grading Scale wiesen vor der Behandlung 96,8% der Patienten eine milde (Grad A und B) und 3,2% eine moderate bis schwere (Grad C und D) erosive Ösophagitis auf. Bei einer Behandlungsdauer bis zu 8 Wochen lag die Heilungsrate der erosiven Ösophagitis bei 87,9% und war der Heilungsrate bei Erwachsenen vergleichbar.
Nach der initialen 8wöchigen Behandlung wurden die Patienten mit endoskopisch bestätigt geheilter erosiver Ösophagitis randomisiert und für weitere 16 Wochen entweder mit Dexilant 30 mg oder Placebo einmal täglich behandelt. 82% der Patienten, die mit 30 mg Dexilant behandelt wurden, blieben während des viermonatigen Behandlungszeitraums endoskopisch bestätigt geheilt, im Vergleich zu 58% in der Placebogruppe.
Während der 16-wöchigen Erhaltungsphase betrug der mediane Prozentsatz der Sodbrennen-freien Zeit über 24 Stunden 86,6% bei Patienten, die Dexilant 30 mg erhielten, im Vergleich zu 68,1% unter Placebo.
Symptomatische nicht-erosive gastroösophageale Refluxkrankheit (GORD)
In einer offenen, unkontrollierten, multizentrischen Studie wurden 104 Jugendliche im Alter von 12-<18 Jahren (Durchschnittsalter: 15 Jahre) mit symptomatischer nicht-erosiver GORD mit Dexilant 30 mg einmal täglich für 4 Wochen behandelt. 70% der Patienten waren weiblich. Die Patienten hatten dokumentierte GORD-Symptome für mindestens 3 Monate vor dem Screening, dokumentiertes Sodbrennen an mindestens 3 von 7 Tagen während des Screenings und endoskopisch keine ösophagealen Erosionen. Der durchschnittliche Anteil an Tagen, an welchen unter der Therapie weder tagsüber noch nachts Sodbrennen auftrat, lag bei 47.1% und war damit jenem bei Erwachsenen vergleichbar.