Pharmakokinetik

Aufgrund der zweifach-retardierten Formulierung von Dexilant (dual delayed release Technologie) weist das Konzentrations-Zeit-Profil von Dexlansoprazol zwei unterschiedlichen Spitzen auf. Die erste Spitze tritt 1 bis 2 Stunden nach Verabreichung auf, gefolgt von einer zweiten Spitze innerhalb von 4 bis 5 Stunden (siehe Abbildung).
Abbildung 1: Durchschnittliche Plasmakonzentration von Dexlansoprazol – Zeitprofil nach oraler Gabe von 30 mg oder 60 mg Dexilant einmal täglich während 5 Tagen bei gesunden Probanden

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Dexilant 30 mg oder 60 mg an gesunde Probanden erhöhten sich die mittleren Dexlansoprazol Cmax und AUC etwa dosisproportional. Die Spitzenplasmaspiegel traten innerhalb von 4 bis 6 Stunden auf.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Dexlansoprazol reichte bei gesunden Probanden von 96,1% bis 98,8% und war im Bereich zwischen 0,01 und 20 µg/ml unabhängig von der Konzentration. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug bei symptomatischen GORD-Patienten nach mehrfachen Dosen 40,3 l.
Metabolismus
Dexlansoprazol wird in der Leber extensiv durch Oxidation, Reduktion und anschliessende Bildung von Sulfat-, Glucuronid- und Glutathion-Konjugaten zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Oxidative Metaboliten werden durch das Cytochrom P450 (CYP)-Enzymsystem gebildet, einschliesslich der Hydroxylierung hauptsächlich durch CYP2C19 und Oxidation zum Sulfon durch CYP3A4.
Bei langsamen Metabolisierern für CYP2C19 ist die systemische Exposition von Dexlansoprazol etwa vierfach höher als bei extensiven Metabolisierern. Unabhängig vom CYP2C19-Metabolisiererstatus ist Dexlansoprazol die bedeutendste im Plasma zirkulierende Komponente. Bei intermediären und extensiven CYP2C19-Metabolisierern sind die Hauptmetaboliten im Plasma 5-Hydroxy-Dexlansoprazol und sein Glucuronid-Konjugat, während bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern Dexlansoprazol-Sulfon der Hauptmetabolit im Plasma ist.
Elimination
Nach oraler Gabe von Dexilant wurde im Urin kein unverändertes Dexlansoprazol nachgewiesen.
Nach Verabreichung von [14C]-Dexlansoprazol an gesunde männliche Probanden wurden etwa 50.7% der verabreichten Radioaktivität über den Urin und 47.6% über die Faeces ausgeschieden. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug nach einer Verabreichung von einmal täglich 30 oder 60 mg während 5 Tagen jeweils 11.4 bis 11.6 l/h.
Linearität/Nicht Linearität
Nach Verabreichung einzelner und mehrfacher täglicher Dexlansoprazol-Dosen von 30 bis 120 mg an gesunde Probanden erhöhten sich die mittleren Dexlansoprazol Cmax und AUC etwa dosisproportional über den gesamten Dosisbereich. Die Pharmakokinetik von Dexlansoprazol war sowohl dosis- als auch zeitunabhängig, mit einer geschätzten terminalen Eliminations-Halbwertzeit von etwa 1 bis 2 Stunden. Daher wurde bei Dexlansoprazol eine geringe oder keine Substanzakkumulation nach einmal täglichen Dosen an Dexlansoprazol beobachtet, was durch ähnliche Cmax und AUC nach einer einzelnen und mehreren Dosen einmal täglich im Steady-State gezeigt wurde.
Einfluss von Nahrung
In klinischen Studien zum Einfluss von Nahrung bei gesunden Probanden, die Dexilant erhielten, betrugen die Erhöhungen der Cmax unter verschiedenen Ernährungsbedingungen im Vergleich zu Nahrungskarenz zwischen 12% bis 55%, und die Erhöhungen der AUC zwischen 9% und 37%. Allerdings wurden keine relevanten Unterschiede hinsichtlich des intragastrischen pH-Werts beobachtet. In einer zusätzlichen Studie hatte die Verabreichung von 60 mg Dexilant vor Einnahme eines Frühstücks, Mittagessens oder Abendessens oder eines abendlichen Snacks keine Auswirkung auf die Dexlansoprazol-Exposition oder einen klinisch relevanten Effekt auf die intragastrische pH Kontrolle während 24 Stunden. Dexilant kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Dexlansoprazol wurde bei 36 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit symptomatischer gastroösophagaler Refluxkrankeheit in einer Studie untersucht. Die Patienten erhielten randomisiert Dexilant 30 mg oder Dexilant 60 mg einmal täglich während 7 Tagen. Die mittlere Cmax von Dexlansoprazol lag bei Jugendlichen bei 81 bis 105 % der mittleren Cmax bei Erwachsenen. Die mittlere AUC lag bei 78 bis 88 % des mittleren Erwachsenen-AUC-Werts, und die mittlere CL/F lag bei 112 bis 132 % des mittleren CF/L-Werts der Erwachsenen. Insgesamt war die Pharmakokinetik bei Patienten zwischen 12 und 17 Jahren ähnlich jener bei gesunden Erwachsenen.
Ältere Patienten
In einer Studie an gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine einzelne orale Dosis Dexilant 60 mg erhielten, war die terminale Eliminations-Halbwertzeit von Dexlansoprazol bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden statistisch signifikant länger (2,23 bzw. 1,5 Stunden). Zusätzlich zeigte Dexlansoprazol eine höhere systemische Exposition (AUC) bei älteren Probanden (34,5% höher) als bei jüngeren Probanden. Diese Unterschiede waren nicht klinisch relevant (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
In einer Studie an Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung, die eine orale Einzeldosis von Dexilant 60 mg erhielten, war die Plasmaexposition (AUC) von gebundenem und ungebundenem Dexlansoprazol in der Gruppe mit Leberfunktionsstörung etwa 2 Mal höher als bei Probanden mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»). Dieser Unterschied in der Exposition war nicht auf eine Differenz in der Proteinbindung zwischen den zwei Gruppen zurückzuführen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden keine Studien durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Dexlansoprazol wird in der Leber extensiv zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Nach einer oralen Dexlansoprazol-Dosis wurde kein unveränderter Wirkstoff im Urin entdeckt. Daher ist keine Änderung der Pharmakokinetik von Dexlansoprazol bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu erwarten, und es wurden keine Studien bei Probanden mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
Geschlecht
In einer Studie an gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einzeldosis von Dexilant 60 mg erhielten, hatten die weiblichen Probanden eine höhere (42.8%) systemische Exposition (AUC) als die männlichen Probanden.
Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist jedoch nicht notwendig.