Präklinische Daten

Präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für Menschen basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Entwicklung. Lansoprazol ist eine racemische Mischung von R- und S-Enantiomeren. Nach Verabreichung von Lansoprazol an Mensch und Tier ist die bedeutendste im Plasma zirkulierende Komponente Dexlansoprazol, das R-Enantiomer von Lansoprazol. Daher wurde das kanzerogene Potential von Dexlansoprazol aufgrund von bereits existierenden Studien mit Lansoprazol beurteilt.
Mutagenität
Lansoprazol war positiv im Ames-Test und im in-vitro humanen Lymphozyten-Chromosomenabberations-Test.
Lansoprazol war nicht genotoxisch im ex-vivo «Unscheduled DNA synthesis (UDS)»-Test an Ratten-Hepatozyten, im in vivo Mikronukleus-Test an der Maus oder dem Knochenmarkszellen-Chromosomenabberations-Test an der Ratte.
Dexlansoprazol war positiv im Ames-Test und im in vitro Chromosomenabberations-Test unter Verwendung von chinesischen Hamster-Lungenzellen. Dexlansoprazol war negativ im in vivo Mikronukleus-Test an der Maus.
Karzinogenität
In Karzinogenitäts-Studien an Ratten führte Lansoprazol zu einer dosisabhängigen ECL-Zell-Hyperplasie im Magen und zu ECL-Zell-Karzinoiden, verbunden mit einer Hypergastrinämie aufgrund der Hemmung der Säuresekretion. Zudem wurden eine intestinale Metaplasie sowie Leydig'sche Zell-Hyperplasie und benigne Leydig'sche Zell-Tumoren in den Hoden beobachtet. Nach 18-monatiger Behandlung wurde eine Retinaatrophie beobachtet. Bei Affen, Hunden und Mäusen wurde dies nicht beobachtet.
In Studien zur Karzinogenität an Mäusen entwickelten sich sowohl eine dosisabhängige ECL-Zell-Hyperplasie im Magen als auch Lebertumore und Adenome der Testis.
Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt.
Reproduktionstoxizität
In Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen wurden oral verabreichte Lansoprazol-Dosen (jeweils bezogen auf die Körperoberfläche) untersucht, welche dem 40-Fachen (Ratten) bzw. dem 16-Fachen (Kaninchen) der empfohlenen Lansoprazol-Dosis beim Menschen entsprachen. Diese Studien lieferten keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder einen Effekt auf den Foeten.
Es wurde eine Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung durchgeführt, in der trächtige Ratten während der Organogenese bis zur Laktation oral Lansoprazol in einer Dosierung von bis zu 100 mg/kg/Tag erhielten. Bei der Dosis von 100 mg/kg/Tag (dem 1,8-Fachen der maximal beim Menschen empfohlenen Dexlansoprazol-Dosis von 60 mg, beruhend auf der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve [AUC] von Dexlansoprazol) wurden bei den Muttertieren u.a. folgende Auswirkungen festgestellt: verlängerte Tragzeit, geringere Körpergewichtszunahme während der Trächtigkeit und verminderte Nahrungsaufnahme. Die Anzahl der Totgeburten war bei dieser Dosis erhöht, wobei es sich um eine Folge der maternalen Toxizität handeln könnte. Jungtiere, deren Mütter 100 mg/kg/Tag erhalten hatten, wiesen ein niedrigeres Körpergewicht und Femurgewicht sowie eine geringere Femurlänge und Scheitel-Steiss-Länge auf. Bei Dosen von 30 und 100 mg/kg/Tag war die Dicke der Wachstumsfuge verändert. Auswirkungen auf die Knochenparameter wurden als Folge der Körpergewichtszunahme betrachtet.
Jungtierstudien
Fünf durchgeführte Jungtierstudien mit Lansoprazol ergaben keine behandlungsbedingten Unterschiede zwischen Jungtieren und erwachsenen Tieren.
In einer weiteren 8-wöchigen Studie an juvenilen Ratten trat eine Verdickung der Herzklappe bei ungefähr dem 11-Fachen der erwarteten Lansoprazol-Exposition (AUC) beim Menschen (etwa dem 5-Fachen der erwarteten Dexlansoprazol-AUC beim Menschen) auf. Nach einer 4-wöchigen medikamentenfreien Erholungsphase erwiesen sich diese Befunde als reversibel oder zeigten zumindest einen Trend zur Reversibilität.
In einer anschliessenden Studie zur Anfälligkeit gegenüber Entwicklungsstörungen an Tieren, die das Arzneimittel ab Tag 14 nach der Geburt (entsprechend einem Alter von etwa 1 Jahr beim Menschen) erhielten, erwiesen sich juvenile Ratten in einem Alter von weniger als Tag 21 nach der Geburt (entsprechend einem Alter von etwa 2 Jahren beim Menschen) als anfälliger für die Entwicklung einer Verdickung der Herzklappe bei einer geringeren Exposition (etwa dem 4-Fachen der erwarteten Lansoprazol-AUC und dem 2-Fachen der erwarteten Dexlansoprazol-AUC beim Menschen).
Die Relevanz dieser Ergebnisse für Kinder unter 12 Jahren ist unbekannt. Für Patienten in einem Alter von 12 Jahren und älter sind die Ergebnisse dieser Studien nicht relevant.