Präklinische Daten

Tramadol und Paracetamol
Mit der fixen Kombination (Tramadol und Paracetamol) wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der karzinogenen oder mutagenen Wirkungen oder des Einflusses auf die Fruchtbarkeit durchgeführt. Es liegen jedoch Daten zu den einzelnen Wirksubstanzen vor.
Reproduktionstoxizität
Bei maternal toxischen oralen Dosen (50/434 mg/kg Tramadol/Paracetamol), die dem 8,3-Fachen der maximalen therapeutischen Dosis beim Menschen entsprachen, erwies sich die Kombination Tramadol/Paracetamol bei Ratten als embryotoxisch und foetotoxisch (vermindertes Foetalgewicht und erhöhte Inzidenz überzähliger Rippen). Teratogene Wirkungen wurden bei dieser Dosis keine beobachtet.
Niedrigere orale Dosen, mit geringer ausgeprägten toxischen Wirkungen auf die Muttertiere (10/87 und 25/217 mg/kg Tramadol/Paracetamol), waren reproduktionstoxikologisch unauffällig.
Tramadol
Mutagenität / Karzinogenität
Die Resultate der durchgeführten Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein potentielles genotoxisches Risiko von Tramadol. Aus einer Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig erhöht) beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Studien in Maus, Ratte und Kaninchen zeigten bei sehr hohen, maternal toxischen, Dosen von Tramadolhydrochlorid (die dem 3- bis 15-Fachen der maximalen Dosis beim Menschen entsprachen) Auswirkungen auf die Organentwicklung, Ossifikation und embryonale sowie fötale Sterblichkeit. Fruchtbarkeit und Entwicklung der Jungtiere war nicht betroffen.
Eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität adulter Tiere wurde in toxikologischen Studien, die für die Zulassung erforderlich waren, nicht beobachtet. Literaturdaten zeigten eine Abnahme der Spermienkonzentration und -mobilität in Ratten bei Dosen über 100 mg/kg/Tag.
Paracetamol
Toxizität
Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch.
Mutagenität / Karzinogenität
In verschiedenen Untersuchungen der Genotoxizität wurde ein mutagenes Potenzial festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren da dosisabhängig. Auf Grund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann aber davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind. Die Schwellenwerte ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1 g/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.
Reproduktionstoxizität
Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität verwendet werden.
Tierexperimentelle Studien mit Paracetamol zeigten jedoch keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung.
Mehrfachgabe hoher (hepatotoxischer) Dosen von Paracetamol führte zu testikulärer Atrophie bei Maus und Ratte. Die wiederholte Gabe sehr hoher Dosen von Paracetamol (≥500 mg/kg) an männliche Ratten resultierte in verminderter Fertilität (Beeinträchtigung von Libido und sexueller Leistung sowie Spermienbeweglichkeit).