Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J01CR05
Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. ist eine Kombination des halbsynthetischen Antibiotikums Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.
Wirkungsmechanismus
Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika blockieren den abschliessenden Transpeptidationsschritt der Zellwand-Peptidoglycan-Biosynthese der sensiblen Bakterien, indem sie mit den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), den bakteriellen Enzymen, die diese Reaktion vermitteln, interagieren. In vitro ist Piperacillin wirksam gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober Bakterien. Die Wirksamkeit von Piperacillin gegen Bakterien, die bestimmte, Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika chemisch inaktivierende β-Lactamasen bilden, ist herabgesetzt. Tazobactam-Natrium, das aufgrund seiner geringen Affinität zu PBP eine sehr geringe intrinsische antimikrobielle Aktivität entfaltet, kann die Wirksamkeit von Piperacillin gegen viele dieser resistenten Organismen wiederherstellen oder verstärken.
Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein starker Inhibitor vieler β-Lactamasen der Klasse A (Penicillinasen, Cephalosporinasen und Extended Spectrum β-Lactamasen (ESBL)). Es entfaltet eine variable Wirksamkeit gegen Carbapenemasen der Klasse A und β-Lactamasen der Klasse D. Es ist nicht wirksam gegen die meisten Cephalosporinasen der Klasse C und unwirksam gegen Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.
Zwei Eigenschaften von Piperacillin/Tazobactam führen zur erhöhten Wirksamkeit gegen einige Organismen, die β-Lactamasen bilden, die – wenn sie als Enzymzubereitungen getestet werden – von Tazobactam und anderen Inhibitoren weniger gehemmt werden:
·Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden.
·Piperacillin ist relativ unempfänglich für die Wirkung einiger β-Lactamasen.
Wie andere β-Lactam-Antibiotika wirkt Piperacillin, mit oder ohne Tazobactam, zeitabhängig bakterizid gegen sensible Organismen.
Resistenzmechanismus
Es gibt drei wesentliche Resistenzmechanismen gegen β-Lactam-Antibiotika:
·Veränderungen in den Ziel-PBP, die zu einer herabgesetzten Affinität zu Antibiotika führen
·Zerstörung der Antibiotika durch bakterielle β-Lactamasen
·niedrige intrazelluläre Antibiotikaspiegel aufgrund der verminderten Aufnahme oder dem aktiven Efflux der Antibiotika.
Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP einen Haupt-Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz von Staphylokokken sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae sowie der von Streptokokken der Viridans-Gruppe und von Enterokokken. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt in geringerem Ausmass auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.
Sensibilität
Die Sensibilitätstestung sollte unter Anwendung standardisierter Labormethoden, wie beispielsweise durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert, erfolgen.
Dazu gehören Dilutionsmethoden (Bestimmung der minimalen Hemmstoffkonzentration, MHK) sowie Disk-Diffusionstests. EUCAST hat basierend auf diesen Methoden Interpretationskriterien für die Sensibilität einiger bakterieller Spezies festgelegt.
EUCAST hat klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. EUCAST Breakpoint Table Version 2022 gibt an, dass die übliche Dosierung, auf der die Breakpoints basieren, 4 g Piperacillin + 0,5 g Tazobactam 4-mal täglich i.v. über 30 min oder 3-mal täglich i.v. als verlängerte 4-Stunden-Infusion beträgt, wobei 3-mal täglich i.v. über 30 min bei einigen Infektionen, wie z.B. komplizierten Harnwegsinfektionen, intraabdominellen Infektionen und diabetischen Fussinfektionen ausreichend ist, wenn sie nicht durch Isolate verursacht werden, die gegen Cephalosporine der dritten Generation resistent sind. In einigen Fällen kann eine höhere Dosierung (4-mal täglich i.v. als verlängerte 3-Stunden-Infusion) angezeigt sein.
Die EUCAST-Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
EUCAST-Interpretationskriterien für die Sensibilität gegenüber Piperacillin/Tazobactam
|
|
Minimale Hemmstoffkonzentration (MHK) in mg/l von Piperacillina
|
Disk-Diffusionsmethodeb Hemmhof (Durchmesser in mm)
| |
Erregerc
|
S
|
R
|
S
|
R
| |
Enterobacteriales
(vormals Enterobacteriaceae)
|
≤8
|
>8
|
≥20
|
<20
| |
Pseudomonas spp.
|
≤0,0011
|
>16
|
≥50
|
<18
| |
Staphylococcus spp.
|
-2
|
-
|
-
|
| |
Enterococcus spp.
|
-3
|
-
|
-
|
| |
Streptococcus Gruppen A, B, C und G
|
-4
|
-
|
-
|
| |
Streptococcus pneumoniae
|
-5
|
-
|
-
|
| |
Viridans-Streptokokken
|
-6
|
-
|
-
|
| |
Haemophilus influenzae
|
≤0,25
|
≥0,25
|
≥277
|
<27
| |
Moraxella catarrhalis
|
-8
|
-
|
-
|
-
| |
Bacteroides spp. (ausser B. thetaiomicron)
|
≤8
|
>8
|
≥20
|
<20
| |
Prevotella spp.
|
≤0,5
|
>0,5
|
≥26
|
<26
| |
Fusobacterium necrophorum
|
≤0,5
|
>0,5
|
≥32
|
<32
| |
Clostridium perfringens
|
≤0,5
|
>0,5
|
≥24
|
<24
| |
Cutibacterium acnes
|
≤0,25
|
>0,25
|
≥27
|
<27
| |
Vibrio spp.
|
≤1
|
>1
|
≥26
|
<26
| |
Achromobacter xylosoxidans
|
≤4
|
>4
|
≥26
|
<26
| |
Nicht-speziesbedingte Grenzwerte (PK-PD)
|
≤8
|
>16
|
-
|
-
| |
Quelle:
EUCAST Clinical Breakpoint Table V. 12.0, 1. Januar 2022.
S = sensitiv. R = resistent.
a MHK werden mittels einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam und variierenden Konzentration von Piperacillin bestimmt.
b EUCAST-Hemmhöfe basieren auf Plättchen mit 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam.
c Bei nicht spezifisch angegebenen Erregern werden die nicht-speziesbedingten Grenzwerte (PK-PD) verwendet.
1 EUCAST hat für einige Wirkstoffe Breakpoints eingeführt, welche Organismen vom Wildtyp (Organismen ohne phänotypisch detektierbare, erworbene Resistenzmechanismen gegenüber dem Wirkstoff) als «Susceptible, increased exposure (I)» anstelle von «Susceptible, standard dosing regimen (S)» kategorisieren. Empfindlichkeitsbreakpoints für diese Organismus-Wirkstoff Kombinationen werden mit willkürlich angenommenen «Off-Scale» Breakpoints von S ≤0,001 mg/l aufgeführt.
2 Die meisten S. aureus sind Penicillinase-Produzenten und einige sind Methicillin-resistent. Beide Mechanismen machen sie resistent gegen Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin und Ticarcillin. Isolate, die gegenüber Benzylpenicillin und Cefoxitin als empfindlich getestet werden, können gegenüber allen Penicillinen als empfindlich gemeldet werden. Isolate, die gegen Benzylpenicillin als resistent, aber gegenüber Cefoxitin als empfindlich getestet werden, sind empfindlich gegenüber β-Lactam-β-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen, den Isoxazolylpenicillinen (Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin) und Nafcillin. Bei oral verabreichten Wirkstoffen ist darauf zu achten, dass an der Infektionsstelle eine ausreichende Exposition erreicht wird. Isolate, die gegen Cefoxitin als resistent getestet werden, sind gegen alle Penicilline resistent. Die meisten Staphylokokken sind Penicillinase-Produzenten und einige sind Methicillin-resistent. Beide Mechanismen machen sie resistent gegen Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin und Ticarcillin. Keine derzeit verfügbare Methode kann die Penicillinase-Produktion in allen Staphylokokken-Spezies zuverlässig nachweisen, aber Methicillin-Resistenz kann mit Cefoxitin wie beschrieben nachgewiesen werden. Ampicillin-empfindlicher S. saprophyticus ist mecA-negativ und empfindlich gegenüber Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (ohne oder mit einem Beta-Lactamase-Inhibitor).
3 Aus Ampicillin kann auf eine Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (mit und ohne Beta-Lactamase-Inhibitor) geschlossen werden. Ampicillin-Resistenz ist bei E. faecalis selten (mit MHK bestätigen), bei E. faecium jedoch häufig.
4 Die Empfindlichkeit der Streptokokken-Gruppen A, B, C und G gegenüber Penicillinen wird aus der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit (andere Indikationen als Meningitis) abgeleitet, mit Ausnahme von Phenoxymethylpenicillin und Isoxazolylpenicillinen für Streptokokken-Gruppe B.
5 Der Oxacillin 1 μg-Disk-Screen-Test oder ein Benzylpenicillin-MHK-Test ist zu verwenden, um Beta-Lactam-Resistenzmechanismen auszuschliessen. Wenn das Screening negativ ist (Oxacillin-Hemmhof ≥20 mm oder Benzylpenicillin-MHK ≤0.06 mg/l), können alle Beta-Lactam-Mittel, für die klinische Breakpoints verfügbar sind, einschliesslich derjenigen mit «Hinweis», ohne weitere Tests als empfindlich gemeldet werden, mit Ausnahme von Cefaclor, das, falls gemeldet, als «Susceptible, increased exposure (I)» gemeldet werden sollte, wenn das Screening positiv ist (Hemmhof <20 mm oder Benzylpenicillin-MHK >0.06 mg/l). Die Zugabe eines Beta-Lactamase-Inhibitors bringt keinen zusätzlichen klinischen Nutzen.
6 Benzylpenicillin (MHK oder Disk Diffusion) kann zum Screening auf Beta-Lactam-Resistenz bei Streptokokken der Viridans-Gruppe verwendet werden. Isolate, die als Screening-negativ kategorisiert wurden, können als gegenüber Beta-Lactam-Wirkstoffen empfindlich gemeldet werden, für die klinische Breakpoints aufgeführt sind (einschliesslich derjenigen mit «Hinweis»). Als Screening-positiv eingestufte Isolate sollten auf Empfindlichkeit gegenüber einzelnen Erregern getestet oder als resistent gemeldet werden. Bei Benzylpenicillin-Screening-negativen Isolaten (Hemmhof ≥18 mm oder MHK ≤0.25 mg/l) kann die Empfindlichkeit von Benzylpenicillin oder Ampicillin abgeleitet werden. Bei Benzylpenicillin-Screening-positiven Isolaten (Hemmhof <18 mm oder MHK >0.25 mg/l) wird die Empfindlichkeit von Ampicillin abgeleitet.
7 Zum Ausschluss von Beta-Lactam-Resistenzmechanismen ist der Benzylpenicillin-1-Einheit-Disk-Screen-Test zu verwenden. Wenn das Screening negativ ausfällt (Hemmhof ≥12 mm), können alle Penicilline, für die klinische Breakpoints aufgeführt sind, einschliesslich derjenigen mit «Hinweis», ohne weitere Tests als empfindlich gemeldet werden, mit Ausnahme von Amoxicillin oral and Amoxicillin-Clavulansäure oral, die, falls gemeldet, als «Susceptible, increased exposure (I)» gemeldet werden sollten, wenn das Screening positiv ist (Hemmhof <12 mm). Der äussere Rand der Höfe ist abzulesen, wenn bei einem ansonsten deutlich abgegrenzten Hemmhof ein Wachstumsbereich um das Plättchen zu sehen ist.
8 Die Empfindlichkeit kann von Amoxicillin-Clavulansäure abgeleitet werden.
|
Die Qualitätskontrollspannen der EUCAST Empfindlichkeits-Breakpoints sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
|
Qualitätskontrollspannen für Piperacillin/Tazobactam, anzuwenden im Zusammenhang mit den EUCAST Empfindlichkeits-Breakpoints
| |
Qualitätskontrollstamm
|
Minimale Hemmstoffkonzentration in mg/l von Piperacillin
|
Disk-Diffusionsmethode Hemmhof (Durchmesser in mm)
| |
Escherichia coli
ATCC 25922
|
1-4
|
21-27
| |
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853
|
1-8
|
23-29
| |
Haemophilus influenzae
ATCC 49766
|
-1
|
32-40
| |
Escherichia coli
ATCC 35218
|
0,5-2
|
21-27
| |
Klebsiella pneumoniae ATCC 700603*
|
8-32
|
14-20
| |
Quelle: The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Routine and extended internal quality control for MIC determination and disk diffusion as recommended by EUCAST. Version 12.0, 2022; http://www.eucast.org.
ATCC = American Type Culture Collection
1 Zur Prüfung der Inhibitor Komponente (siehe Routine Qualitätskontrolle für β-Lactam-Inhibitor-Kombinationen) kann entweder E. coli ATCC 35218 oder K. pneumoniae ATCC 700603 verwendet werden.
E. coli ATCC 25922 ist zur Kontrolle der Piperacillin-Komponente zu verwenden (gemäss der Methodik für E. coli).
* Bei diesem Stamm werden normalerweise zwei Arten von Kolonien beobachtet, die bei der Subkultivierung und Testung des Stamms berücksichtigt werden sollten.
|
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.
Antibakterielles Spektrum
|
Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren Empfindlichkeit gegen Piperacillin/Tazobactam
| |
ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES
| |
Aerobe grampositive Mikroorganismen
|
Aerobe gramnegative Mikroorganismen
| |
Enterococcus faecalis (nur ampicillin- oder penicillinempfindliche Isolate)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus
(nur methicillinempfindliche Isolate)
Staphylococcus spp., koagulase-negativ (nur methicillinempfindliche Isolate)
Streptococcus agalactiae (Gruppe-B-Streptokokken)†
Streptococcus pyogenes (Gruppe-A-Streptokokken)†
|
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
| |
Anaerobe grampositive Mikroorganismen
|
Anaerobe gramnegative Mikroorganismen
| |
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Anaerobe gram-positive Kokken††
|
Bacteroides fragilis Gruppe
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp
| |
SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM SEIN KÖNNTE
| |
Aerobe grampositive Mikroorganismen
|
Aerobe gramnegative Mikroorganismen
| |
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumoniae††
Streptokokken der Viridans-Gruppe††
|
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia spp.
| |
VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN
| |
Aerobe grampositive Mikroorganismen
|
Aerobe gramnegative Mikroorganismen
| |
Corynebacterium jeikeium
|
Burkholderia cepacia
Legionella spp.
Stenotrophomonas maltophilia
| |
Sonstige Mikroorganismen
|
| |
Chlamydophila pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
|
|
† Streptokokken gehören zu den nicht β-Lactamase produzierenden Bakterien. Die Resistenz bei diesen Organismen beruht auf Veränderungen an den penicillinbindenden Proteinen (PBPs); daher sprechen piperacillin/tazobactam-empfindliche Isolate auf Piperacillin allein an. Penicillinresistenz wurde für S. pyogenes nicht gemeldet.
†† Einschliesslich Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus, and Peptostreptococcus spp.
Resistenzlage in der Schweiz
Piperacillin/Tazobactam* bzw. Penicillin**-Empfindlichkeit einzelner Organismen in % bezogen auf die Anzahl (N) getesteter Isolate, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (www.anresis.ch) in den Jahren 2011 bis 2013:
|
Organismus
|
Jahr
|
Empfindlichkeit
(%)
|
N
| |
Acinetobacter spp.*
|
2011
|
86,4
|
1061
| |
2012
|
77,9
|
901
| |
2013
|
78,7
|
834
| |
Citrobacter koseri*
|
2011
|
95,2
|
1405
| |
2012
|
89,9
|
1575
| |
2013
|
95,0
|
1791
| |
Citrobacter non-koseri*
|
2011
|
83,6
|
1435
| |
2012
|
80,6
|
1430
| |
2013
|
81,9
|
1598
| |
Enterobacter spp.*
|
2011
|
78,9
|
4989
| |
2012
|
77,1
|
5041
| |
2013
|
77,5
|
5498
| |
Escherichia coli*
|
2011
|
92,2
|
53541
| |
2012
|
92,0
|
58208
| |
2013
|
92,1
|
62567
| |
Klebsiella oxytoca*
|
2011
|
91,8
|
2522
| |
2012
|
90,3
|
2630
| |
2013
|
88,1
|
2878
| |
Klebsiella pneumoniae*
|
2011
|
90,1
|
8560
| |
2012
|
89,9
|
9340
| |
2013
|
88,1
|
10071
| |
Morganella morganii*
|
2011
|
88,3
|
1150
| |
2012
|
89,2
|
1296
| |
2013
|
93,3
|
1542
| |
Proteus mirabilis*
|
2011
|
98,6
|
4534
| |
2012
|
97,9
|
4731
| |
2013
|
98,5
|
5037
| |
Proteus non-mirabilis*
|
2011
|
95,3
|
1199
| |
2012
|
95,8
|
1291
| |
2013
|
98,0
|
1470
| |
Pseudomonas aeruginosa*
|
2011
|
88,8
|
9487
| |
2012
|
85,9
|
9763
| |
2013
|
84,9
|
10348
| |
Serratia spp.*
|
2011
|
96,0
|
1545
| |
2012
|
94,0
|
1707
| |
2013
|
96,1
|
2072
| |
Enterococcus faecalis**
|
2011
|
95,5
|
3910
| |
2012
|
94,4
|
3416
| |
2013
|
95,7
|
3602
| |
Enterococcus faecium**
|
2011
|
14,5
|
1267
| |
2012
|
13,1
|
895
| |
2013
|
13,6
|
898
| |
Enterococcus spp. (nicht bis auf Spezies-Level bestimmt)**
|
2011
|
90,6
|
2448
| |
2012
|
95,3
|
803
| |
2013
|
96,2
|
1057
| |
Neisseria gonorrhoeae**
|
2011
|
25,8
|
124
| |
2012
|
24,1
|
108
| |
2013
|
18,0
|
128
| |
Neisseria meningitidis**
|
2011
|
73,3
|
30
| |
2012
|
67,9
|
28
| |
2013
|
53,6
|
28
| |
Staphylococcus aureus**
|
2011
|
22,9
|
22049
| |
2012
|
20,7
|
21399
| |
2013
|
21,3
|
21232
| |
Staphylococcus saprophyticus**
|
2011
|
22,2
|
481
| |
2012
|
12,3
|
779
| |
2013
|
13,1
|
918
| |
Staphylococcus, koagulase-negativ, non saprophyticus**
|
2011
|
19,0
|
15145
| |
2012
|
16,8
|
14809
| |
2013
|
17,3
|
15666
| |
Streptococcus pneumoniae**
|
2011
|
90,8
|
2104
| |
2012
|
90,2
|
1821
| |
2013
|
91,0
|
1950
|
MERINO-Studie (Bakteriämie durch ESBL-produzierende Erreger)
In einer prospektiven, randomisierten, klinischen Non-Inferiority-Studie (Harris et al., 2018) konnte die gezielte Therapie mit Piperacillin/Tazobactam (d.h. nach In-vitro-Empfindlichkeitsnachweis) bei der Behandlung von kritisch kranken erwachsenen Patienten mit Bakteriämie durch «Extended Spectrum β-Lactamasen» (ESBL) bildende E. coli bzw. Klebsiella pneumoniae das Non-Inferiority-Kriterium in Bezug auf den primären Endpunkt «Mortalität an Tag 30» nicht erfüllen. Die hospitalisierten Patienten wurden entweder der Piperacillin/Tazobactam- (4,5 g alle 6 h) oder der Meropenemgruppe (1 g alle 8 h) für mindestens 4 und bis zu maximal 14 Tagen zufällig zugeordnet. Insgesamt 23 von 187 Patienten (12,3%), die auf Piperacillin/Tazobactam randomisiert waren, erlagen der Infektion bis zum primären Endpunkt «Mortalität an Tag 30», im Vergleich zu 7 von 191 Patienten (3,7%), die auf Meropenem randomisiert worden waren (Risikodifferenz: 8,6% [1-seitiges 97,5%-KI: ∞ bis 14,5%], p=0,90 für die Non-Inferiority). Eine klinische und mikrobiologische Heilung bis Tag 4 trat bei 121 von 177 Patienten (68,4%) in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe und bei 138 von 185 Patienten (74,6%) mit Randomisierung auf Meropenem ein (Risikodifferenz: -6,2% [95%-KI: -15,5 bis 3,1%], p=0,19). Der Grund für das Mortalitäts-Ungleichgewicht ist unklar.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.
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