Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Lemtrada wird nicht empfohlen bei Patienten mit inaktiver MS-Erkrankung oder bei stabilem Verlauf unter etablierter Therapie.
Patienten müssen vor Behandlungsbeginn über die Risiken einer Therapie sowie über die Notwendigkeit von engmaschigen monatlichen Verlaufsuntersuchungen während der Therapie und über insgesamt 48 Monate nach der letzten Infusion des zweiten Behandlungszyklus mit Lemtrada informiert und aufgeklärt werden. Ausserdem müssen die Patienten diesem Vorgehen zustimmen. Wenn die Behandlung weiter fortgesetzt wird, ist es wichtig, auch die monatlichen Untersuchungen bis 48 Monate nach der letzten Infusion fortzuführen.
Bislang stehen keine ausreichenden Daten von mehr als 4 Behandlungszyklen mit Lemtrada zur Verfügung.
Das Sicherheitsprofil scheint bei zusätzlichen Behandlungsphasen nicht verändert zu sein. Der Zeitabstand zu weiteren Behandlungsphasen muss mindestens 12 Monate betragen.
Mit Lemtrada behandelten Patienten müssen die Packungsbeilage, die Patientenkarte und der Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.
Autoimmunität
Die Behandlung mit Lemtrada kann zur Bildung von Autoantikörpern führen und das Risiko für Autoimmunerkrankungen, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können, erhöhen. Zu den gemeldeten Autoimmunerkrankungen zählen insbesondere Schilddrüsenerkrankungen, immunthrombozytopenische Purpura (ITP) oder, in seltenen Fällen, Nephropathien (z.B. Anti-Basalmembran-Glomerulonephritis (Goodpasture-Syndrom), Autoimmunhepatitis (AIH), erworbene Hämophilie A, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), Sarkoidose (einschliesslich Neurosarkoidose) und autoimmune Enzephalitis. Nach der Markteinführung wurden Patienten beobachtet, die nach der Behandlung mit Lemtrada mehrere Autoimmunerkrankungen entwickelten. Patienten, die eine Autoimmunität entwickeln, müssen auf weitere Autoimmunerkrankungen untersucht werden. Patienten und Ärzte müssen über das potenzielle Auftreten weiterer Autoimmunerkrankungen nach der 48-monatigen Nachbeobachtungsphase informiert werden.
Bei Patienten mit anderen anamnestischen Autoimmunerkrankungen als MS ist besondere Vorsicht geboten, auch wenn verfügbare Daten nahelegen, dass nach einer Behandlung mit Alemtuzumab keine Verschlechterung von existierenden Autoimmunerkrankungen zu erwarten ist.
Erworbene Hämophilie A
In klinischen Studien sowie nach der Markteinführung wurden Fälle von erworbener Hämophilie A (Faktor-VIII-Antikörper) gemeldet. Die Patienten weisen in der Regel spontane subkutane Hämatome und flächige Ekchymosen auf, es können aber auch eine Hämaturie, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen oder andere Manifestationen auftreten. Bei allen Patienten mit solchen Symptomen ist eine Gerinnungsdiagnostik unter Einschluss der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) durchzuführen. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome der erworbenen Hämophilie A informiert werden. Die Patienten müssen sofort ärztlichen Rat einholen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
Immunthrombozytopenische Purpura (ITP)
In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei 12 (1%) der mit Lemtrada behandelten Patienten schwerwiegende Fälle von ITP beobachtet (entspricht einer Rate von 0,0047 Ereignissen pro Patient und Jahr).
In einer kontrollierten klinischen Studie zu Patienten mit MS bildete 1 Patient vor Einführung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen eine ITP aus, die unerkannt blieb. Der Patient verstarb an einer intrazerebralen Blutung. 12 zusätzliche schwerwiegende Fälle von ITP wurden in einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) beobachtet (annualisierte Gesamtrate: 0,0028 Ereignisse pro Patient und Jahr). Die Fälle von ITP traten im Allgemeinen 14 bis 36 Monate nach der ersten Exposition mit Lemtrada auf. Symptome einer ITP umfassen unter anderem (aber nicht ausschliesslich) eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen, Petechien, spontane Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Hämoptyse), Menorrhagie/Metrorrhagie. Hämoptyse kann auch ein Symptom des Goodpasture-Syndroms sein (siehe unten), weswegen eine entsprechende Differentialdiagnose erforderlich ist.
Erinnern Sie den Patienten daran, auf mögliche Symptome zu achten und bei Auftreten von Symptomen ärztliche Hilfe aufzusuchen.
Vor Behandlungsbeginn und danach monatlich bis 48 Monate nach der letzten Infusion muss ein grosses Blutbild mit Differentialblutbild angefertigt werden. Anschliessend sollten Untersuchungen durchgeführt werden, wenn die klinischen Befunde auf eine ITP hindeuten. Bei Verdacht auf ITP ist sofort ein grosses Blutbild zu erstellen.
Bestätigt sich die ITP, müssen unverzüglich geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden, wie unter anderem eine sofortige Überweisung an einen Spezialisten. Daten aus klinischen Studien zur MS zeigten, dass die Einhaltung der vorgeschriebenen monatlichen Blutuntersuchungen und eine Aufklärung über die Anzeichen und Symptome einer ITP zu einer frühen Diagnosestellung und Behandlung der ITP führten, wobei die meisten Fälle auf den ersten medikamentösen Therapieversuch (Firstline-Therapie) ansprachen.
Das potenzielle Risiko einer erneuten Behandlung mit Lemtrada nach Auftreten einer ITP ist nicht bekannt.
Nephropathien
In klinischen Studien zur MS mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) wurden bei 6 (0,4%) der Patienten Nephropathien beobachtet, darunter Fälle von Anti-Glomerulusbasalmembran- (Anti-GBM-)Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Die Nephropathien traten in der Regel innerhalb von 39 Monaten nach der letzten Verabreichung von Lemtrada auf. In klinischen Studien gab es 2 schwerwiegende Fälle von Anti-GBM-Nephritis (Goodpasture-Syndrom). Beide Fälle wurden früh durch klinische und Laborkontrollen festgestellt und nahmen nach einer Behandlung einen günstigen Verlauf.
Mögliche klinische Manifestationen einer Nephropathie sind Anstieg der Kreatinin-Serumkonzentration, Hämaturie und/oder Proteinurie. Obwohl in klinischen Studien nicht beobachtet, kann es im Zusammenhang mit einer Anti-GBM Nephritis (Goodpasture-Syndrom) zu alveolären Hämorrhagien kommen, die sich in Hämoptysen äussern. Die Anti-GBM-Erkrankung (Goodpasture-Syndrom) kann zu Nierenversagen führen, welches bei zu spät einsetzender Behandlung zu Dialysepflicht führt und/oder eine Transplantation erfordert und unbehandelt lebensbedrohlich sein kann. Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, auf mögliche Symptome zu achten und sofort ärztliche Hilfe aufzusuchen, wenn sie beunruhigt sind.
Da Hämoptysen auch Symptom einer ITP oder einer erworbenen Hämophilie A sein können (siehe oben), ist eine entsprechende Differentialdiagnostik erforderlich.
Vor Behandlungsbeginn und danach monatlich bis 48 Monate nach der letzten Infusion müssen die Kreatinin-Serumkonzentration bestimmt werden und Urinanalysen einschliesslich Mikroskopie erfolgen.
Bei Nachweis einer klinisch relevanten Veränderung der Kreatinin-Serumkonzentration gegenüber dem Ausgangswert, nicht erklärbaren Hämaturie und/oder Proteinurie muss unverzüglich eine weiterführende Abklärung auf eine mögliche Nephropathie erfolgen, einschliesslich einer sofortigen Überweisung an einen Facharzt. Eine frühe Diagnosestellung und Behandlung der Nephropathie kann das Risiko für einen ungünstigen Verlauf verringern. Nach diesem Zeitraum sollten Untersuchungen auf der Grundlage von klinischen Befunden, die eine Nephropathie nahelegen, durchgeführt werden.
Das potenzielle Risiko einer erneuten Behandlung mit Lemtrada nach Auftreten einer Nephropathie ist nicht bekannt.
Schilddrüsenerkrankungen
In klinischen Studien zur MS wurden bei 36,8% der mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten über den Zeitraum von bis zu 48 Monaten nach der ersten Lemtrada-Exposition endokrine Erkrankungen einschliesslich autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen beobachtet; der mediane Nachbeobachtungszeitraum betrug 6,1 Jahre (Maximum: 12 Jahre). Bei Patienten mit anamnestischen Schilddrüsenerkrankungen war die Inzidenz von Schilddrüsenereignissen sowohl in der mit Lemtrada behandelten Gruppe als auch in der mit Interferon beta-1a (IFNB-1a) behandelten Gruppe höher. Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung sollte Lemtrada nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.
Die beobachteten autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen umfassten Fälle von Hyper- und Hypothyreose. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Schwerwiegende endokrine Ereignisse wurden bei 4,4% der Patienten beobachtet, wobei Morbus Basedow, Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmunthyreoiditis und Struma bei mehr als 1 Patient auftraten. Bei den meisten Schilddrüsenereignissen erfolgte eine konventionelle medikamentöse Therapie. Allerdings benötigten einige Patienten eine operative Intervention.
Etwa 5% der Patienten der gesamten Studienpopulation entwickelten im Jahr nach der ersten Behandlung mit Alemtuzumab eine Schilddrüsenerkrankung und wurden ein zweites Mal behandelt. Im Allgemeinen kam es bei erneut behandelten Patienten nicht zu einer Erhöhung des Schweregrads der Schilddrüsenerkrankung. Die Fortsetzung der Behandlung mit Lemtrada sollte deswegen in jedem einzelnen Fall unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten erwogen werden.
Vor Behandlungsbeginn und dann bis 48 Monate nach der letzten Infusion alle 3 Monate müssen Schilddrüsenfunktionstests einschliesslich einer Bestimmung des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) durchgeführt werden. Danach sollten diese bei entsprechenden klinischen Befunden oder im Falle einer Schwangerschaft veranlasst werden.
In klinischen Studien war der Anti-Thyreoperoxidase-(Anti-TPO)-Antikörper-Wert eines Patienten vor der Behandlung nicht indikativ für das Auftreten Schilddrüsen-assoziierter Nebenwirkungen. Bei der Hälfte der Patienten, die zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-positiv waren, und bei einem Viertel der Patienten, die zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-negativ waren, trat ein Schilddrüsen-Ereignis auf. Die grosse Mehrheit (etwa 80%) der Patienten, die nach der Behandlung mit einem Schilddrüsen-Ereignis vorstellig wurden, waren zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-negativ. Demzufolge können Schilddrüsen-Nebenwirkungen ungeachtet des Anti-TPO-Antikörper-Werts vor der Behandlung, auftreten, weswegen alle vorstehend beschriebenen Tests regelmässig durchzuführen sind.
Schilddrüsenerkrankungen sind bei schwangeren Frauen mit besonderen Risiken verbunden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Zytopenien
In klinischen Studien zur MS wurden selten Verdachtsfälle auf eine Autoimmunzytopenie wie eine Neutropenie, hämolytische Anämie oder Panzytopenie beschrieben. Die Ergebnisse des grossen Blutbilds (siehe oben unter ITP) sind auch für die Überwachung auf Zytopenien zu verwenden. Bestätigt sich eine Zytopenie, müssen unverzüglich geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden, wie unter anderem eine Überweisung an einen entsprechend spezialisierten Facharzt.
Autoimmunhepatitis (AIH)
Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Fälle von Autoimmunhepatitis (einschliesslich tödlicher Fälle) mit akutem Leberversagen, das eine Transplantation erforderte, gemeldet (Post-Marketing-Daten). Wenn ein Patient klinische Anzeichen wie eine ungeklärte Erhöhung der Leberenzyme oder Symptome, die auf eine Leberschädigung hinweisen, zeigt (z.B. Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Müdigkeit, Anorexie, Ikterus und/oder dunkel gefärbter Urin), sollten zeitnah die Serumtransaminase- und Bilirubinwerte bestimmt und die Behandlung mit Lemtrada gegebenenfalls unterbrochen werden. Vor Behandlungsbeginn und in monatlichen Abständen bis 48 Monate nach der letzten Infusion sind Leberfunktionstests durchzuführen. Die Patienten sind über das Risiko einer Autoimmunhepatitis und die assoziierten Symptome zu informieren.
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
Bei Patienten unter Behandlung mit Lemtrada wurde nach Markteinführung über eine TTP berichtet, die lebensbedrohlich sein kann. Eine TTP ist eine schwerwiegende Erkrankung, die dringend eine Evaluierung und sofortige Behandlung erfordert. Die TTP kann durch Thrombozytopenie (die Purpura und Ekchymose verursacht), mikroangiopathische hämolytische Anämie, neurologische Symptome (z.B. Verwirrung, Koma, Krämpfe, Kopfschmerzen, Übelkeit, Sprachstörungen, Hemiparese, Sehstörungen, Parästhesien), Fieber, Herzischämie und Niereninsuffizienz gekennzeichnet sein. Die TTP geht mit hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten einher, sofern sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird.
Autoimmune Enzephalitis
Im Rahmen der Anwendung nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Lemtrada behandelt wurden, über Fälle von Autoimmunenzephalitis berichtet. Die autoimmune Enzephalitis ist durch das Vorhandensein antineuronaler Antikörpern sowie durch verschiedene klinische Manifestationen wie subakutes Auftreten von Gedächtnisstörungen (mit einer raschen Progression über mehrere Monate), verändertem Gemütszustand, psychiatrischen Symptomen, fokalen neurologischen Befunden und Krampfanfällen gekennzeichnet.
Bei Patienten mit Verdacht auf autoimmune Enzephalitis sollten zur Bestätigung der Diagnose und zum Ausschluss anderer Ätiologien eine bildgebende Untersuchung des Gehirns (MRT), ein EEG, eine Lumbalpunktion und serologische Tests auf geeignete Biomarker (z.B. neuronale Autoantikörper) durchgeführt werden.
Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR)
In kontrollierten klinischen Studien waren Infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) definiert als alle unerwünschten Ereignisse, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach einer Lemtrada-Infusion auftraten. Die meisten dieser Ereignisse könnten auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen sein. In klinischen Studien zur MS wurden bei den meisten mit Lemtrada behandelten Patienten während und/oder bis zu 24 Stunden nach Verabreichung von Lemtrada 12 mg leichte bis mittelschwere IAR beobachtet. Die Inzidenz von IAR war im ersten Behandlungszyklus höher als in den nachfolgenden Zyklen. Im gesamten Nachbeobachtungszeitraum – einschliesslich der Patienten, die weitere Behandlungszyklen erhielten – waren die häufigsten IAR Kopfschmerzen, Hautausschlag, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Pruritus, Insomnie, Schüttelfrost, Flushing, Erschöpfung, Dyspnoe, Veränderungen des Geschmacksempfindens, Beklemmungsgefühl im Brustbereich, generalisierten Hautausschlag, Tachykardie, Bradykardie, Dyspepsie, Benommenheit/Schwindel und Schmerzen. Schwerwiegende Reaktionen wurden bei 3% der Patienten beobachtet und umfassten Fälle von Kopfschmerzen sowie von Fieber, Urtikaria, Tachykardie, Vorhofflimmern, Übelkeit, Brustkorbbeschwerden und Hypotonie. Darüber hinaus wurde in seltenen Fällen über eine Anaphylaxie berichtet. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen können den klinischen Merkmalen von infusionsassoziierten Reaktionen ähneln, sind aber in der Regel schwerwiegender und potenziell lebensbedrohlich.
Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende, manchmal tödliche und unvorhersehbare unerwünschte Ereignisse in verschiedenen Organsystemen gemeldet. Es wurde über Fälle von pulmonaler alveolärer Hämorrhagie, Myokardischämie, Myokardinfarkt, Schlaganfall (einschliesslich ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall), Dissektion zervikozephaler Arterien (z.B. Arteria vertebralis, Arteria carotis) und Thrombozytopenie berichtet. Reaktionen können im Verlauf der Behandlung bei jeder Dosis auftreten. In der Mehrheit der Fälle betrug die Zeit bis zum Einsetzen zwischen 1 und 3 Tage nach der Infusion mit Lemtrada. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und umgehend ärztlichen Rat einholen, wenn eines dieser Symptome auftritt.
Myokardischämie und Myokardinfarkt
Es wurde festgestellt, dass der Blutdruck und/oder die Herzfrequenz bei manchen Patienten während der Infusion vorübergehend anormal waren. Bei der Mehrheit der Patienten lag kein offensichtlicher Risikofaktor vor.
Schlaganfall
Nach der Markteinführung wurde über schwere und potenziell tödliche Fälle von Schlaganfall (einschliesslich ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall) berichtet, von denen einige bereits in den ersten 3 Tagen nach der Gabe von Lemtrada auftraten. Bei den Patienten, für die eine Dokumentation vorlag, wurde eine Erhöhung des Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert vor der Blutung festgestellt. Bei der Mehrheit der Patienten lag kein offensichtlicher Risikofaktor vor.
Dissektion zervikozephaler Arterien
Nach der Markteinführung wurden Fälle von Dissektion zervikozephaler Arterien (z.B. Arteria vertebralis, Arteria carotis) einschliesslich multipler Dissektionen in den ersten Tagen nach der Gabe von Lemtrada oder später im ersten Monat nach der Infusion gemeldet. Aus der Gesamtheit der Daten kann kein Kausalzusammenhang zwischen der Anwendung von Lemtrada und dem Auftreten eines Schlaganfalls oder einer Dissektion zervikozephaler Arterien abgeleitet werden.
Die Patienten sollten über die Symptome eines Schlaganfalls und einer Dissektion zervikozephaler Arterien (z.B. Arteria carotis, Arteria vertebralis) aufgeklärt werden. Die Patienten sollten auf die Wichtigkeit hingewiesen werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn Symptome eines Schlaganfalls oder einer Dissektion zervikozephaler Arterien auftreten.
Pulmonale alveoläre Blutung
Berichtete Fälle von zeitlich assoziierten Ereignissen standen nicht im Zusammenhang mit der Anti-GBM-Erkrankung (Goodpasture-Syndrom).
Thrombozytopenie
Eine Thrombozytopenie trat in den ersten Tagen nach der Infusion auf (im Gegensatz zur ITP). Sie war oft selbstlimitierend und relativ mild, obwohl der Schweregrad und der Ausgang in vielen Fällen unbekannt waren.
Die Patienten sollten an den ersten 3 Tagen jedes Behandlungszyklus unmittelbar vor Beginn der Lemtrada-Infusion eine Prämedikation mit Kortikosteroiden erhalten, um IAR abzuschwächen. In klinischen Studien erhielten die Patienten an den ersten 3 Tagen jedes Lemtrada-Behandlungszyklus eine Prämedikation mit 1'000 mg Methylprednisolon. Darüber hinaus kann auch die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika vor Infusion von Lemtrada in Betracht gezogen werden.
In den kontrollierten klinischen Studien erhielten die meisten Patienten vor mindestens 1 Lemtrada-Infusion Antihistaminika und/oder Antipyretika. Infusionsreaktionen können auch ungeachtet einer Prämedikation auftreten. Es wird empfohlen, die Patienten während und über mindestens 2 Stunden nach der Lemtrada-Infusion auf IAR zu überwachen. Die Ärzte sollten die Patienten darüber informieren, dass eine IAR innerhalb von 48 Stunden nach der Infusion auftreten kann. Es wird empfohlen, die Vitalparameter vor der Infusion sowie periodisch während der Infusion zu überwachen. Gegebenenfalls muss eine verlängerte Beobachtungszeit in Betracht gezogen werden. Bei schweren IAR muss eine sofortige Beendigung der intravenösen Infusion in Betracht gezogen werden. In den klinischen Studien waren anaphylaktische oder andere schwerwiegende Reaktionen, die einen Behandlungsabbruch erforderten, sehr selten.
Die Verabreichung von Lemtrada muss in einem Spital erfolgen, in dem Geräte und Fachpersonal zur Verfügung stehen, um anaphylaktische Schocks, schwere Infusionsreaktionen, Myokardischämien, Myokardinfarkte und zerebrovaskuläre Nebenwirkungen angemessen zu behandeln und zu überwachen.
Anweisungen zur Infusion zur Verringerung des Risikos schwerwiegender Reaktionen, die im zeitlichen Zusammenhang mit einer Lemtrada-Infusion stehen:
·Untersuchungen vor der Infusion:
·Bei der Erstuntersuchung ein EKG durchführen und Vitalparameter bestimmen (insbesondere Herzfrequenz und Blutdruck). Laboruntersuchungen durchführen (grosses Blutbild mit Differentialblutbild, Serumtransaminasen, Serumkreatinin, Schilddrüsenfunktionstest und Urinanalyse mit Mikroskopie)
·Während der Infusion:
·Durchführung einer kontinuierlichen/häufigen (mindestens einmal stündlichen) Überwachung der Herzfrequenz, des Blutdrucks und des allgemeinen klinischen Status der Patienten.
·Im Falle einer schweren unerwünschten Wirkung
·Unterbrechung der Infusion
·Medizinische Untersuchung des Patienten anhand des Nebenwirkungsprofils von Lemtrada, bevor eine Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen wird.
·Gegebenenfalls eine angemessene Behandlung durchführen.
·Ein dauerhaftes Absetzen der Infusion mit Lemtrada in Betracht ziehen, wenn der Patient klinische Symptome zeigt, die auf das Auftreten einer schweren infusionsassoziierten unerwünschten Wirkung (Myokardischämie, hämorrhagischer Schlaganfall, Dissektion zervikozerebraler Arterien oder pulmonale alveoläre Blutung) hindeuten.
·Nach der Infusion:
·Die Beobachtung auf eventuelle Infusionsreaktionen wird für mindestens 2 Stunden nach der Infusion mit Lemtrada empfohlen. Patienten mit klinischen Symptomen, die auf die Entwicklung einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung hindeuten, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Infusion steht (Myokardischämie, hämorrhagischer Schlaganfall, Dissektion zervikozephaler Arterien oder pulmonale alveoläre Blutung), sollten bis zum vollständigen Abklingen der Symptome engmaschig überwacht werden.
Die Beobachtungszeit sollte angemessen verlängert werden. Die Patienten sollten über das möglicherweise verzögerte Einsetzen von infusionsassoziierten Reaktionen informiert und dazu aufgefordert werden, Symptome zu melden und umgehend ärztlichen Rat einzuholen.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Nach der Markteinführung wurde bei mit Lemtrada behandelten Patienten über Fälle von HLH (einschliesslich tödlicher Fälle) berichtet. Die HLH ist ein potenziell lebensbedrohliches Syndrom, das durch eine pathologische Immunaktivierung ausgelöst wird und sich in klinischen Anzeichen und Symptomen einer hochgradigen systemischen Entzündung äussert. Charakteristisch für HLH sind Fieber, Hepatomegalie und Zytopenien. Sie ist mit einer hohen Mortalität assoziiert, wenn sie nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird. Symptome wurden einige Monate bis vier Jahre nach Beginn der Behandlung gemeldet. Die Patienten müssen über die Symptome der HLH und das verzögerte Auftreten informiert werden. Patienten, die frühe Anzeichen einer pathologischen Immunaktivierung entwickeln, müssen umgehend untersucht werden und es muss die Diagnose HLH in Betracht gezogen werden.
Morbus Still des Erwachsenen (Adult Onset Still Disease, AOSD)
Nach der Markteinführung wurde bei mit Lemtrada behandelten Patienten über Fälle von AOSD berichtet. Morbus Still des Erwachsenen ist ein seltenes Entzündungssyndrom, das dringend eine Evaluierung und sofortige Behandlung erfordert. Patienten mit AOSD können eine Kombination der folgenden Anzeichen und Symptome aufweisen: Fieber, Arthritis, Ausschlag und Leukozytose ohne Infektionen, maligne Tumoren und weitere rheumatische Beschwerden. Eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung mit Lemtrada muss in Betracht gezogen werden, wenn keine andere Ätiologie für die Anzeichen oder Symptome festgestellt werden kann.
Infektionen
In kontrollierten klinischen Studien zur MS mit einer Dauer von bis zu 2 Jahren traten bei 71% der mit Lemtrada 12 mg im Vergleich zu 53% der mit Rebif® (Interferon beta-1a [IFNB-1a]) behandelten Patienten Infektionen auf. Die Infektionen waren vorwiegend leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
Infektionen, die bei mit Lemtrada behandelten Patienten häufiger zu beobachten waren als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten, waren Nasopharyngitis, Harnwegsinfekte, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, Herpes simplex, Influenza und Bronchitis. Schwerwiegende Infektionen traten in kontrollierten klinischen Studien zur MS bei 2,7% der mit Lemtrada im Vergleich zu 1,0% der mit IFNB-1a behandelten Patienten auf. Unter Lemtrada wurden die folgenden schwerwiegenden Infektionen beobachtet: Appendizitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Herpes zoster und Zahninfektionen. Die Dauer der Infektionen entsprach in der Regel ihrem typischen Verlauf und die Infektionen klangen nach konventioneller Therapie ab.
Die annualisierte Gesamtrate von Infektionen betrug 0,99 im medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,1 Jahren (Maximum: 12 Jahre) nach der ersten Lemtrada-Exposition und 1,27 in den kontrollierten klinischen Studien.
In klinischen Studien wurden schwerwiegende Varicella-Zoster-Virusinfektionen einschliesslich primärer Varicella-Infektionen (Windpocken) und einer Varicella-Zoster-Reaktivierung bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten (0,4% vs. 0%). Bei mit Lemtrada 12 mg behandelten Patientinnen (2%) wurden ausserdem gynäkologische Infektionen mit dem Humanen Papilloma-Virus (HPV) beschrieben, darunter Fälle von Zervixdysplasie. Bei Patientinnen wird einmal jährlich ein HPV-Screening empfohlen.
In kontrollierten klinischen Studien wurde bei mit Lemtrada und IFNB-1a behandelten Patienten über Tuberkulose-Fälle berichtet. Eine aktive oder latente Tuberkulose wurde bei 0,3% der mit Lemtrada behandelten Patienten beschrieben, häufig in Endemiegebieten. Vor Beginn einer Behandlung mit Lemtrada muss ein Screening sowohl auf aktive als auch auf inaktive (latente) Tuberkulose gemäss lokalen Leitlinien erfolgen.
Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Fälle von Listeriose/Listerienmeningitis berichtet, die im Allgemeinen im ersten Monat der Behandlung auftraten. Wird die Listerieninfektion nicht behandelt, kann dies zu einer hohen Morbiditäts- oder Mortalitätsrate führen. Um dieses Risiko zu verringern, sollen Patienten, die Lemtrada erhalten, nach der letzten Lemtrada-Infusion mindestens einen Monat lang auf den Verzehr von rohem oder nicht durchgegartem Fleisch, Weichkäse und nicht-pasteurisierten Milchprodukten verzichten.
In kontrollierten klinischen Studien zur MS wurden bei mit Lemtrada behandelten Patienten häufiger oberflächliche Pilzinfektionen – insbesondere Mundsoor und vaginale Kandidosen – beschrieben als bei mit IFNB-1a behandelten Patienten (12% vs. 3%).
Bei Patienten mit aktiver Infektion wird empfohlen, den Beginn der Behandlung mit Lemtrada aufzuschieben, bis die Infektion vollständig unter Kontrolle ist.
Am ersten Tag der Lemtrada-Therapie sollte eine orale Herpes-Prophylaxe begonnen werden, die nach jedem Behandlungszyklus über mindestens 1 Monat fortzusetzen ist. In klinischen Studien erhielten die Patienten zweimal täglich Aciclovir 200 mg oder eine äquivalente Prophylaxe.
Lemtrada wurde nicht gemeinsam mit oder unmittelbar nach antineoplastischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln verabreicht. Die gleichzeitige Anwendung von Lemtrada mit derartigen Arzneimitteln könnte das Risiko einer Immunsuppression erhöhen.
Es liegen keine Daten zu mit Lemtrada assoziierten Reaktivierungen von Hepatitis-B-(HBV-) oder Hepatitis-C-(HCV-)Virusinfektionen vor, da Patienten mit Anzeichen einer aktiven oder chronischen Infektion von klinischen Studien ausgeschlossen waren. Vor Beginn einer Behandlung mit Lemtrada ist ein Screening von Patienten mit erhöhtem Risiko für eine HBV- und/oder HCV-Infektion zu erwägen. Bei Verordnung von Lemtrada an Patienten, die als Träger von HBV und/oder HCV identifiziert wurden, ist Vorsicht geboten, da diese Patienten als Folge ihres Trägerstatus ein erhöhtes Risiko für eine irreversible Leberschädigung im Zusammenhang mit einer potenziellen Virusreaktivierung haben können.
Bei Patienten, die Lemtrada bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden erhielten, wurde über Infektionen mit dem Zytomegalievirus (CMV) berichtet. Die meisten Fälle traten im Verlauf der zwei Monate nach der Verabreichung von Alemtuzumab auf. Bei Patienten mit entsprechenden Symptomen sollte spätestens innerhalb von zwei Monaten nach jedem Behandlungszyklus mit Lemtrada eine klinische Untersuchung auf eine Zytomegalievirus-Infektion erfolgen.
Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV), die mit Fällen einer schweren und bisweilen tödlichen Hepatitis einhergehen können, berichtet.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das JC-Virus (JCV) verursacht wird, in der Regel nur bei immunsupprimierten Patienten auftritt und in der Regel zum Tod oder zu schwerer Behinderung führt. Die typischen Symptome im Zusammenhang mit einer PML variieren, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und umfassen eine progressive Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen können.
In klinischen Studien zu Alemtuzumab bei Patienten mit Multipler Sklerose wurden keine Fälle von PML gemeldet. Nach der Markteinführung wurde bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren, insbesondere eine vorherige Behandlung mit MS-Therapien, die mit PML in Verbindung gebracht werden, über PML berichtet.
MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome sichtbar sein. Bei Patienten, die mit anderen MS-Therapien behandelt wurden, die mit PML in Verbindung gebracht werden, wurde über Fälle von PML berichtet, die auf der Basis von MRT-Befunden und dem Nachweis von JCV-DNA im Liquor ohne PML-spezifische klinische Anzeichen oder Symptome diagnostiziert wurden. Viele dieser Patienten zeigten anschliessend Symptome einer PML. Daher kann eine MRT-Überwachung auf Hinweise einer PML, auch vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada, nützlich sein und alle verdächtigen Befunde sollten zu einer gründlicheren Untersuchung führen, um gegebenenfalls eine frühzeitige Diagnose der PML zu ermöglichen. Nach Absetzen einer anderen MS-Therapie, die mit PML in Verbindung gebracht wird, wurde bei Patienten, die bei der PML-Diagnose asymptomatisch waren, über eine geringere Mortalität und Morbidität berichtet als bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnose charakteristische klinische Anzeichen und Symptome zeigten. Es ist nicht bekannt, ob diese Unterschiede auf einen frühen Nachweis und das Aussetzen der MS-Therapie oder auf Unterschiede in der Erkrankung bei diesen Patienten zurückzuführen sind.
Bösartige Neubildungen
Wie bei anderen immunmodulierenden Therapien ist auch bei Aufnahme einer Lemtrada-Therapie bei Patienten mit bösartigen Neubildungen in der Vorgeschichte Vorsicht geboten. Es ist derzeit nicht bekannt, ob Alemtuzumab das Risiko für die Entwicklung von bösartigen Schilddrüsenneubildungen erhöht, da eine Schilddrüsen-Autoimmunität selbst ein Risikofaktor für bösartige Schilddrüsenneubildungen sein kann. Patienten mit bekannten aktiven Malignomen, mit Ausnahme von Patienten mit kutanem Basalzellkarzinom, dürfen nicht mit Lemtrada behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Pneumonitis
Bei mit Lemtrada behandelten Patienten wurden Fälle von Pneumonitis berichtet. Diese traten zumeist innerhalb des ersten Monats nach der Behandlung mit Lemtrada auf. Den Patienten ist mitzuteilen, dass sie Symptome einer Pneumonitis, wie etwa Atemnot, Husten, pfeifende Atmung, Schmerzen oder Druck im Brustbereich und Hämoptyse, melden müssen.
Akute Cholezystitis
Lemtrada kann das Risiko einer akuten Cholezystitis erhöhen. In kontrollierten Studien trat bei 0,2% der mit Lemtrada behandelten MS-Patienten eine akute Cholezystitis auf, während es bei mit Interferon beta-1a behandelten Patienten 0% waren.
Beim Post-Marketing-Einsatz wurde bei mit Lemtrada behandelten Patienten über weitere Fälle von akuter Cholezystitis berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten von Symptomen lag zwischen 24 Stunden und 2 Monate nach der Infusion von Lemtrada. Die meisten Patienten wurden konservativ mit Antibiotika behandelt und erholten sich ohne Operation, während sich die übrigen einer Cholezystektomie unterzogen.
Die Symptome einer akuten Cholezystitis umfassen Bauchschmerzen, Berührungsempfindlichkeit des Bauches, Fieber, Übelkeit, Erbrechen. Wenn die akute Cholezystitis nicht rechtzeitig diagnostiziert und behandelt wird, kann sie mit einer erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrate einhergehen. Befunden und handeln Sie bei Verdacht auf akute Cholezystitis rasch.
Kontrazeption
Bei Mäusen wurden in der Tragezeit und nach der Geburt eine Plazentapassage und potenzielle pharmakologische Wirkungen von Lemtrada beobachtet. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während eines jeden Lemtrada-Behandlungszyklus und bis 4 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Impfungen
Die Patienten sollten mindestens 6 Wochen vor der Behandlung mit Lemtrada die regional notwendigen Impfungen abgeschlossen haben. Es wurde nicht untersucht, ob nach der Behandlung mit Lemtrada eine Immunantwort auf eine Impfung ausgebildet werden kann.
Die Sicherheit von Immunisierungen mit viralen Lebendimpfstoffen im Anschluss an einen Lemtrada-Behandlungszyklus wurde in kontrollierten klinischen Studien zur MS nicht formal untersucht und virale Lebendimpfstoffe sollten Patienten mit MS kurz nach einem Lemtrada-Behandlungszyklus nicht verabreicht werden.
Untersuchung auf Varicella-Zoster-Virus-Antikörper / Impfungen gegen das Varicella-Zoster-Virus
Wie bei allen immunmodulierenden Arzneimitteln sollte bei Patienten ohne Windpockenerkrankung in der Anamnese und ohne Impfung gegen das Varicella-Zoster-Virus (VZV) in der Vorgeschichte vor Beginn eines Lemtrada-Behandlungszyklus eine Untersuchung auf VZV-Antikörper erfolgen. Bei Patienten, die negativ auf Antikörper getestet werden, ist vor Beginn der Behandlung mit Lemtrada eine VZV-Impfung in Betracht zu ziehen. Damit die VZV-Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann, muss die Behandlung mit Lemtrada auf einen Zeitpunkt frühestens 6 Wochen nach der Impfung verschoben werden.
Empfohlene Laboruntersuchungen zur Überwachung der Patienten
Um Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung frühzeitig zu erkennen, müssen über einen Zeitraum von 48 Monaten nach dem letzten Lemtrada-Behandlungszyklus in regelmässigen Abständen Laboruntersuchungen vorgenommen werden.
·Grosses Blutbild mit Differentialblutbild mit Serumtransaminasen (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
·Kreatinin-Serumkonzentration (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
·Urinanalyse und Bestimmung der Zellzahlen im Urin (vor Beginn der Behandlung und anschliessend in monatlichen Abständen)
·Schilddrüsenfunktionstest mit Bestimmung der TSH-Konzentration (vor der Behandlung und anschliessend alle 3 Monate).
Nach diesem Zeitraum sind bei jedem klinischen Befund, der Nephropathien oder Schilddrüsenerkrankungen nahelegt, weitere Untersuchungen erforderlich.
Begleitende oder frühere Behandlung mit Immunsuppressiva
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lemtrada in Kombination mit anderen Immunsuppressiva und antineoplastischen Therapien sind nicht belegt. Bei der Einleitung der Lemtrada Behandlung muss das Risiko einer doppelten Exposition des Immunsystems und deren Auswirkungen einkalkuliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die begleitende Anwendung dieser Substanzen neben Lemtrada kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und stellt daher eine Kontraindikation dar (siehe «Kontraindikationen»).
Neben der empfohlenen Prämedikation mit Kortikosteroiden an den ersten drei Tagen eines jeden Behandlungszyklus können auch kurzzeitige Steroidgaben während der Lemtrada-Therapie zur Behandlung von Schubereignissen verabreicht werden.
Absetzen der Therapie
Die Sicherheit und Wirksamkeit anderer MS-Medikamente, die das Immunsystem beeinflussen, sind nach Behandlung mit Lemtrada nicht belegt. Bei der Umstellung von Lemtrada auf andere Medikamente zur MS-Behandlung muss die Möglichkeit einer gleichzeitigen Exposition und deren Auswirkungen auf das Immunsystem in Betracht gezogen werden. Es muss ein aktueller kompletter Immunstatus inklusive Thrombozytenzahl vorliegen.
Daten zur Anwendung von Alemtuzumab vor der Zulassung von Lemtrada ausserhalb von durch Unternehmen finanzierten Studien
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden vor der Zulassung von Lemtrada im Rahmen der Anwendung von Alemtuzumab bei der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL) und anderer Erkrankungen beobachtet, in der Regel unter höheren Dosen (z.B. 30 mg) und häufigerer Verabreichung als es bei der Behandlung der MS empfohlen wird. Da diese Wirkungen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Alemtuzumab-Exposition herzustellen.
Autoimmunerkrankungen
Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten beschriebene autoimmune Ereignisse umfassten Neutropenie, hämolytische Anämie (einschliesslich eines Falls mit tödlichem Ausgang), erworbene Hämophilie, Anti-GBM-Nephropathie (Goodpasture-Syndrom) und Schilddrüsenerkrankungen. Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten ohne MS wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Autoimmunphänomene beobachtet, wie zum Beispiel autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunthrombozytopenie, aplastische Anämie, Guillain-Barré-Syndrom und chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie. Bei einem mit Alemtuzumab behandelten onkologischen Patienten wurde ein positiver Coombs-Test berichtet. Ein mit Alemtuzumab behandelter Patient verstarb an einer transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung.
Infusionsassoziierte Reaktionen
Bei Patienten ohne MS, die Alemtuzumab in höheren Dosen und mit häufigerer Verabreichung erhielten als bei der Behandlung der MS, wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Infusionsreaktionen beschrieben wie Bronchospasmus, Hypoxie, Synkopen, Lungeninfiltrate, akutes Atemnotsyndrom, Atemstillstand, Myokardinfarkt, Arrhythmien, akute Herzinsuffizienz und Herzstillstand. Darüber hinaus wurde über Fälle von schwerer Anaphylaxie und andere Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Schock und Angioödem berichtet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Bei Patienten ohne MS, die Alemtuzumab in höheren Dosen und mit häufigerer Verabreichung erhielten als bei der Behandlung der MS, wurden schwerwiegende und manchmal tödlich verlaufende Infektionen mit Viren, Bakterien, Protozoen und Pilzen beschrieben, darunter Fälle mit Reaktivierung latenter Infektionen. Bei Patienten mit B-CLL wurden mit und ohne Alemtuzumab-Therapie Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) beschrieben. Die Häufigkeit einer PML ist bei Patienten mit B-CLL unter Alemtuzumab nicht höher als in der Gesamtpopulation der Patienten mit B-CLL.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Bei Patienten ohne MS wurden schwere Blutungsereignisse beschrieben.
Herzerkrankungen
Bei mit Alemtuzumab behandelten Patienten ohne MS, die zuvor potenziell kardiotoxische Substanzen erhalten hatten, wurden über Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie und verringerter Ejektionsfraktion berichtet.
Epstein-Barr-Virus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen
Ausserhalb von durch Unternehmen finanzierten Studien wurden Epstein-Barr-Virus-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen beobachtet.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Lemtrada
Dieses Arzneimittel enthält Natrium und Kalium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium und weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium je Durchstechflasche.