Pharmakokinetik

Absorption
Bei oraler Verabreichung von Giotrif wird nach etwa 2 bis 5 Stunden die maximale Konzentration (Cmax) von Afatinib erreicht. Die mittleren Cmax- und AUC0-∞-Werte stiegen innerhalb des Dosisbereichs von 20 mg bis 50 mg Giotrif leicht überproportional zur Dosis an.
Wenn das Arzneimittel zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird, ist die systemische Exposition von Afatinib gegenüber einer Verabreichung im Nüchternzustand um 50% (Cmax) und 39% (AUC0-∞) vermindert. Die populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen liessen eine durchschnittliche Verminderung der AUCτ,ss um 26% erkennen, wenn innerhalb von 3 Stunden vor oder 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif Nahrung verzehrt wurde. Daher sollte über einen Zeitraum von mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Giotrif keine Nahrung aufgenommen werden (siehe «Dosierung / Anwendung» sowie «Interaktionen»).
Nach der Anwendung von Giotrif Filmtabletten belief sich die mittlere relative Bioverfügbarkeit auf 92% (adjustiertes Verhältnis der geometrischen Mittel der AUC0-∞) im Vergleich zur Lösung zum Einnehmen.
Distribution
Die in-vitro-Binding von Afatinib an menschliche Plasmaproteine beläuft sich auf etwa 95%. Die klinische Relevanz des in vitro beobachteten hohen Blut-Plasma-Verhältnisses inkl. der kovalenten Bindung von Afatinib an Hämoglobin und eventuell Myoglobin ist nicht bekannt.
Metabolismus
Enzymkatalysierte metabolische Reaktionen spielen bei Afatinib in vivo keine nennenswerte Rolle. Die wesentlichen zirkulierenden Metaboliten von Afatinib sind kovalente Proteinaddukte.
Elimination
Nach Verabreichung einer Lösung zum Einnehmen mit 15 mg Afatinib wurden 85,4% der Dosis in den Fäzes und 4,3% im Urin wiedergefunden. Bei 88% der wiedergefundenen Dosis handelte es sich um die Muttersubstanz Afatinib. Die scheinbare terminale Halbwertszeit beträgt 37 Stunden.
Steady-State-Konzentrationen von Afatinib im Plasma werden innerhalb von 8 Tagen einer Mehrfachgabe von Afatinib erreicht, die zu einer Akkumulation um das 2,77-Fache (AUC) bzw. 2,11-Fache (Cmax) führt.
Leberfunktionsstörungen
Afatinib wird hauptsächlich biliär/über die Fäzes ausgeschieden. Probanden mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelstarker (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung wiesen nach einer Einzeldosis von 50 mg Giotrif eine ähnliche Exposition auf wie gesunde Freiwillige. Dies steht in Einklang mit den populationspharmakokinetischen Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen» unten). Bei Patienten mit leichter oder mittelstarker Leberfunktionsstörung dürfte daher keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich sein (siehe «Dosierung / Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Afatinib wurde bei Probanden mit starker (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Weniger als 5% einer Einzeldosis Afatinib werden über die Nieren ausgeschieden.
Die Exposition gegenüber Afatinib bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nach einer Einzeldosis von 40 mg Giotrif mit der bei gesunden Freiwilligen verglichen. Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30 bis 59 ml/min/1.73m2 nach MDRD-Formel [eGFR[ml/min/1.73m²] = 175 x Serum Creatinine-1.154 x age-0.203 (falls männlich) eGFR[ml/min/1.73m²] = 175 x Serum Creatinine-1.154 x age-0.203 x 0.742 (falls weiblich)]) zeigten gegenüber gesunden Kontrollprobanden eine Exposition von 101% (Cmax) und 122% (AUC0-tz). Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1.73m2 nach MDRD-Formel) wiesen im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden eine Exposition von 122% (Cmax) und 150% (AUC0-tz) auf. Aus dieser Studie und der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien mit verschiedenen Tumortypen wird geschlossen, dass eine Anpassung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter (eGFR 60-89 ml/min/1.73m2), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2) oder schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73m2) Nierenfunktionsstörung nicht nötig ist, Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch überwacht werden sollten (siehe «Populationspharmakokinetische Analyse in besonderen Patientengruppen» unten und «Dosierung / Anwendung»). Giotrif wurde bei Patienten mit einer eGFR <15 ml/min/1.73m2 oder bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
Populationspharmakokinetische Analyse in besonderen Patientengruppen
Es wurde eine populationspharmakokinetische Analyse mit 927 Krebspatienten (764 Patienten mit NSCLC) durchgeführt, die eine Monotherapie mit Giotrif erhalten haben. Bei keiner der folgenden untersuchten Kovariablen wird eine Anpassung der Anfangsdosis für erforderlich gehalten:
Alter
Es konnte kein signifikanter Einfluss des Alters (Spanne: 28-87 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Afatinib festgestellt werden.
Kinder und Jugendliche
Nach der Gabe von 18 mg/m² Afatinib war die Steady-State-Exposition (AUC und Cmax) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren vergleichbar mit der bei Erwachsenen, die 40-50 mg Afatinib erhielten (siehe auch Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Körpergewicht
Die Plasmaexposition (AUCτ,ss) war bei einem Patienten mit 42 kg Körpergewicht um 26% erhöht (2,5. Perzentile) und bei einem Patienten mit 95 kg Körpergewicht um 22% erniedrigt (97,5. Perzentile), jeweils im Verhältnis zu einem Patienten mit 62 kg Körpergewicht (medianes Körpergewicht der Patienten in der gesamten Patientenpopulation).
Geschlecht
Patienten weiblichen Geschlechts wiesen gegenüber Patienten männlichen Geschlechts eine 15% höhere Plasmaexposition auf (AUCτ,ss, korrigiert nach Körpergewicht).
Rasse
Zwischen asiatischen und kaukasischen Patienten wurde kein statistisch signifikanter Unterschied der Pharmakokinetik von Afatinib beobachtet. Auch hinsichtlich der Pharmakokinetik bei amerikanisch-indianischen Patienten/Patienten alaskischer Abstammung oder schwarzen Patienten waren auf Grundlage der für diese Populationen nur begrenzt vorliegenden Daten keine Unterschiede erkennbar (6 bzw. 9 von 927 Patienten in die Analyse aufgenommen).
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Die Exposition gegenüber Giotrif steigt mit abnehmender Kreatinin-Clearance (KrCl) moderat an, d.h. bei einem Patienten mit einer KrCl von 60 oder 30 ml/min nahm die Afatinib-Exposition (AUCτ,ss) um 13% bzw. 42% zu, und sie verminderte sich um 6% bzw. 20% bei einem Patienten mit einer KrCl von 90 oder 120 ml/min, jeweils gegenüber einem Patienten mit einer KrCl von 79 ml/min (mediane KrCl von Patienten in der analysierten gesamten Patientenpopulation).
Beeinträchtigte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mittelstarker Leberfunktionsstörung, nachgewiesen durch abnorme Leberfunktionswerte, wurden keine signifikanten Veränderungen der Afatinib-Exposition beobachtet.
Sonstige Patientenmerkmale/intrinsische Faktoren
Sonstige Patientenmerkmale/intrinsische Faktoren, die mit einem signifikanten Einfluss auf die Afatinib-Exposition einhergingen, waren: ECOG-Performance-Score, Spiegel von Lactatdehydrogenase, alkalischer Phosphatase und Gesamtprotein. Die individuelle Effektgrösse dieser Kovariablen war klinisch nicht bedeutsam.
Raucheranamnese, Alkoholkonsum oder Vorliegen von Lebermetastasen hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Afatinib.