Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheitsbewertung von Giotrif beruht auf Daten aus klinischen Studien und der Post-Marketing-Erfahrung.
Kontrollierte Studien
In der Pivotalstudie LUX-Lung 3 (1200.32) wurden insgesamt 229 EGFR-TKI-naive Patienten mit Giotrif mit einer Anfangsdosis von 40 mg einmal täglich behandelt. Insgesamt 111 Patienten erhielten Cisplatin/Pemetrexed. Die allgemeine Inzidenz von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) bei Patienten unter 40 mg Giotrif einmal täglich fiel ähnlich aus wie unter Cisplatin/Pemetrexed (100% vs. 96%).
Die Inzidenz der UAWs Durchfall (95% vs. 15%) und Hautausschlag/Akne (89% vs. 6%) war bei Patienten unter Giotrif höher als bei Patienten unter Cisplatin/Pemetrexed. Dosisreduktionen wegen UAWs erfolgten bei 57% der mit Giotrif behandelten Patienten. Dosisreduktionen führten insgesamt zu einer geringeren Häufigkeit von häufigen unerwünschten Ereignissen (z.B. ging die Häufigkeit von Durchfall unabhängig von der Kausalität nach der ersten Dosisreduktion von 96% auf 52% zurück).
Zu Behandlungsabbrüchen wegen UAWs kam es bei Patienten unter 40 mg Giotrif einmal täglich seltener als bei Patienten unter Cisplatin/Pemetrexed (8% vs. 12%).
Bei Patienten unter Giotrif belief sich die Häufigkeit von Behandlungsabbrüchen wegen der UAWs Durchfall und Hautausschlag/Akne auf 1,3% bzw. 0%.
Tödliche unerwünschte Ereignisse bei mit Giotrif behandelten Patienten, die nicht auf ein Fortschreiten der Erkrankung zurückgeführt wurden, waren akutes Atemnotsyndrom in 2 Fällen sowie Sepsis, Pneumonie, Dyspnoe und Tod in jeweils 1 Fall.
In der Pivotalstudie LUX-Lung 8 (1200.125) wurden insgesamt 392 Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge mit Giotrif und insgesamt 395 Patienten mit Erlotinib behandelt. Die allgemeine Inzidenz von UAWs belief sich bei Patienten unter Giotrif bzw. Erlotinib auf 93% vs. 81%. Die Inzidenz von UAWs in Form von Durchfall war bei den mit Giotrif behandelten Patienten höher als bei Patienten unter Erlotinib (75% vs. 41%), wohingegen die Inzidenz von Hautausschlag/Akne in beiden Gruppen gleich hoch war (70% vs. 70%). Bei 27% der mit Giotrif behandelten Patienten wurde die Dosis vermindert. Ein Behandlungsabbruch wegen UAWs erfolgte bei 11% der Patienten unter Giotrif und bei 5% der Patienten unter Erlotinib.
In dieser Studie wurde die Sicherheit einer Giotrif-Monotherapie bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom der Lunge bewertet, die eine Anfangsdosis von 40 mg erhielten. Die häufigsten UAWs waren mit dem EGFR-hemmenden Wirkmechanismus von Giotrif assoziiert und entsprachen den UAWs in den Studien LUX-Lung 3 und an Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge. Die meisten Patienten mit UAWs (65%) erlitten Ereignisse des Grads 1 oder 2. Die UAW Durchfall des CTCAE-Grads 3/4 trat bei 9,9% / 0,5% der Patienten auf. Die Inzidenz von arzneimittelbedingtem Hautausschlag des CTCAE-Grads 3 betrug 5,9%. 11% der Patienten brachen die Behandlung wegen UAWs ab.
Zu Behandlungsabbrüchen wegen der UAWs Durchfall und Hautausschlag/Akne kam es unabhängig vom jeweiligen Schweregrad bei 3,8% bzw. 2,0% der Patienten.
Alle NSCLC-Studien mit Giotrif als Monotherapie
Die Sicherheit von Giotrif als Monotherapie mit Anfangsdosen von 40 mg oder 50 mg einmal täglich wurde im Rahmen gepoolter Analysen von NSCLC-Studien an EGFR-Mutation-positiven oder «-enriched» Patienten bewertet. Das Adenokarzinom der Lunge war in dieser Patientenpopulation der vorherrschende histologische Tumortyp.
Im Allgemeinen entsprachen die UAW-Typen dem EGFR-hemmenden Wirkmechanismus von Afatinib.
Das UAW-Profil, das sich aus der gepoolten Analyse von Patienten unter 40 mg oder 50 mg Giotrif einmal täglich ergab, entsprach dem der Studie LUX-Lung 3.
UAWs des CTCAE-Grads 1 oder 2 traten bei 58,8% resp. 53,1% der Patienten unter Giotrif 40 mg resp. 50 mg auf. Die Mehrzahl der UAWs wies einen CTCAE-Grad 1 oder 2 auf und war wie in den Abschnitten «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben beherrschbar.
UAWs des CTCAE-Grads 3 oder 4 traten bei 38% resp. 41% der Patienten unter Giotrif 40 mg resp. 50 mg auf. UAWs des CTCAE-Grads 3 waren ebenfalls wie in den Abschnitten «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben, beherrschbar, was sich in der niedrigen Behandlungsabbruchquote wegen UAWs für beide Dosen (7% resp. 11,7%) widerspiegelte.
Im Hinblick auf die in Populationen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und EGFR-Mutation oder gehäuftem Auftreten von EGFR-Mutationen, die im Rahmen von Studien zu NSCLC eine Monotherapie mit Giotrif erhielten, häufig zu beobachtenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen Diarrhö und Hautausschlag/Akne wurde eine gepoolte Analyse mit Patienten durchgeführt, die zuvor noch nie mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) behandelt worden waren und eine Anfangsdosis von 40 mg/Tag erhielten (N=497), sowie mit Patienten, die mit EGFR TKI vorbehandelt waren und eine Anfangsdosis von 50 mg/Tag erhielten (N=1638). In der für EGFR TKI behandlungsnaiven Gruppe lag die Häufigkeit von Hautausschlag/Akne entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 14,3%, die Häufigkeit von Diarrhö entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 9,9%, die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Hautausschlag/Akne (jeglichen Grades) bei 1,2% und die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Diarrhö (jeglichen Grades) bei 0,6%. In der für EGFR TKI behandlungsnaiven Gruppe lag die Häufigkeit von Hautausschlag/Akne entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 11,8%, die Häufigkeit von Diarrhö entsprechend Grad 3 nach CTCAE bei 17,6%, die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Hautausschlag/Akne (jeglichen Grades) bei 1,9% und die Rate der Behandlungsabbrüche wegen Diarrhö (jeglichen Grades) bei 4,5%.
Bei einem Patienten (0,2%) mit einer Anfangsdosis von 40 mg trat Hautausschlag/Akne des Grads 4 auf.
Nebenwirkungen, die in allen NSCLC-Studien mit Giotrif als Monotherapie beobachtet wurden und Erfahrungen nach Markteinführung sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10‘000, <1/1000); sehr selten (<1/10‘000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Paronychie1 (34,8%; Grad 3: 4,7%; Grad 4: 0%).
Häufig: Zystitis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (18,7%; Grad 3: 2,5%; Grad 4: 0%).
Häufig: Dehydratation, Hypokaliämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Dysgeusie.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis; Augentrockenheit.
Gelegentlich: Keratitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Epistaxis (11,9%; Grad 3: 0,1%; Grad 4: 0%).
Häufig: Rhinorrhoe.
Gelegentlich: interstitielle Lungenerkrankung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall (85,9%; Grad 3: 15,8%; Grad 4: 0,1%); Stomatitis2 (51,1%; Grad 3: 5,0%; Grad 4: 0%); Übelkeit (25,3%); Erbrechen (22,7%).
Häufig: Cheilitis; Dyspepsie.
Gelegentlich: Pankreatitis; gastrointestinale Perforationen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Anstieg der Alaninaminotransferase; Anstieg der Aspartataminotransferase.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag3 (66,8%; Grad 3: 11,2%; Grad 4: 0,1%);
akneiforme Dermatitis4 (14,1%; Grad 3: 1,5%; Grad 4: 0%);
Pruritus5 (14,8%; Grad 3: 0,5%; Grad 4: 0%);
trockene Haut6 (14,8%; Grad 3: 0,1%; Grad 4: 0%).
Häufig: palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom; Erkrankungen der Nägel
Selten: Stevens-Johnson Syndrom*; toxische epidermale Nekrolyse*.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelspasmen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Pyrexie
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsabnahme
1 einschliesslich Paronychie; Nagelinfektion; Nagelbettinfektion.
2 einschliesslich Stomatitis; aphthöse Stomatitis;
Schleimhautentzündung;
Mundgeschwür; Erosion der Mundschleimhaut; Schleimhauterosion;
Schleimhautgeschwür.
3 einschliesslich bevorzugten Bezeichnungen für Gruppe der Hautausschläge
4 einschliesslich Akne, Acne papulo-pustulosa; akneiforme Dermatitis.
5 einschliesslich Pruritus; generalisierter Pruritus.
6 einschliesslich trockener Haut; rissige Haut.
* abgeleitet von Erfahrungen nach Markteinführung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.