Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AJ03
Wirkungsmechanismus
Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen DNA hemmt. Biochemische Strangtransfer-Assays mit aufgereinigter HIV-1-Integrase und aufbereiteter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM bzw. 12,6 nM.
In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wild-Typ-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).
Pharmakodynamik
In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche, dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log10 zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3–4 Tagen nach der letzten Dosis aufrechterhalten.
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Zellen, die mit dem HIV-1-Stamm IIIB infiziert und 4–5 Tage mit Dolutegravir inkubiert wurden, ergaben sich IC50-Werte von 0,7-2,1 nM.
In einem Test zur Ermittlung der Suszeptibilität der viralen Integrase, in dem die für die Integrase kodierenden Regionen von 13 klinisch unterschiedlichen Clade-B-Isolaten verwendet wurden, zeigte Dolutegravir eine gegenüber Laborstämmen vergleichbare antivirale Wirkstärke, mit einem mittleren IC50-Wert von 0,52 nM. Beim Test in PBMC-Assays gegen insgesamt 24 klinische HIV-1-Isolate (Gruppe M [Clade A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) betrug der IC50-Wert (geometrisches Mittel) 0,20 nM (Bereich 0,02 bis 2,14 nM). Der mittlere IC50-Wert für drei klinische HIV-2-Isolate betrug 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61 nM).
Antivirale Wirksamkeit in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Es wurden in-vitro-Studien anhand eines Checkerboard-Assays für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir durchgeführt. Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielt sich antagonistisch zu Dolutegravir. Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.
Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen
In-vitro-Untersuchungen ergaben bei PBMCs einen Anstieg des IC50-Wertes von Dolutegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 75 (Extrapolationsmethode) sowie eine geschätzte proteinkorrigierte IC90 (PA-IC90) von 64 ng/ml. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mg-Einzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und damit das 19-Fache der geschätzten PA-IC90.
Resistenz
In-vitro-Resistenz
Isolierung aus Wildtyp-HIV-1: Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei maximal 4,1-fach veränderter Suszeptibilität (Fold Change, FC) der Viruspopulationen nach der Passage, mit Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F.
Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.
Anti-HIV-Wirksamkeit gegenüber resistenten Stämmen:
Reverse-Transkriptase-Hemmer- und Protease-Hemmer-resistente Stämme: Dolutegravir zeigte im Vergleich zum Wildtyp-Stamm eine äquivalente Wirkstärke gegenüber 2 NNRTI-resistenten, 3 NRTI-resistenten und 2 PI-resistenten mutanten HIV-1 Klonen (einer mit drei und einer mit sechs Mutationen).
Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1-Stämme: 60 Integrase-Inhibitor-resistente HIV-1-Mutanten (28 mit Einfachsubstitution und 32 mit Doppel- bzw. Mehrfachsubstitution) wurden durch ortsgerichtete Mutagenese aus dem Wildtypvirus NL-432 erzeugt. Dolutegravir zeigte Anti-HIV-Wirksamkeit (Suszeptibilität) mit einem FC <5 gegen 27 der 28 Integrase-Inhibitor-resistenten Virusmutanten mit Einzelsubstitution (einschliesslich T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R und N155H), Raltegravir und Elvitegravir zeigten Wirksamkeit mit einem FC <5 gegen 17 von 28 bzw. 11 von 21 getesteten Virusmutanten. Ausserdem zeigten 23 der 32 Integrase-Inhibitor-resistenten Virusmutanten mit 2 oder mehr Substitutionen einen Dolutegravir FC <5, im Vergleich zu 4 von 32 mit FC <5 getestet für Raltegravir und 2 von 25 mit FC <5 getestet für Elvitegravir.
Integrase-Inhibitor-resistente HIV-2-Stämme: Mutante HIV-2 Viren wurden mittels ortsgerichteter Mutagenese basierend auf Viren von HIV-2-infizierten, mit Raltegravir behandelten Patienten mit virologischem Versagen erzeugt. Insgesamt fielen die beobachteten HIV-2-FC ähnlich aus wie die bei ähnlichen Mutationswegen beobachteten HIV-1-FC. Dolutegravir FC war <5 gegen 4 HIV-2-Viren (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G und E92Q/T97A/N155H/S163D); für E92Q/N155H lag der Dolutegravir-FC bei 8,5 und für G140S/Q148R bei 17. Dolutegravir, Raltegravir und Elvitegravir zeigten eine mit dem Wildtyp vergleichbare Wirksamkeit gegenüber der S163D HIV-2 Mutante; bei den übrigen HIV-2-Virusmutanten bewegte sich der Raltegravir FC im Bereich zwischen 6,4 und 420, der Elvitegravir FC zwischen 22 und 640.
Klinische Isolate von Patienten mit virologischem Versagen unter Raltegravir: Proben aus 30 klinischen Isolaten mit geno- und phänotypischer Raltegravir-Resistenz (medianer FC >81) wurden anhand des PhenoSense Assays von Monogram Biosciences auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir (medianer FC 1,5) untersucht. Der mediane Dolutegravir FC für Isolate mit Änderungen an G140S + Q148H betrug 3,75, mit Änderungen an G140S + Q148R 13,3, mit Änderungen an T97A + Y143R 1,05 und mit Änderungen an N155H 1,37.
705 Raltegravir-resistente Isolate von mit Raltegravir vorbehandelten Patienten wurden anhand des PhenoSense Assays (von Monogram Biosciences) auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir untersucht. Dolutegravir zeigte einen FC ≤10 gegen 93,9% der 705 klinischen Isolate, 16 (9%) der 184 Isolate mit Q148 + 1 INSTI-Resistenz-Substitution und 25 (27%) der 92 klinischen Isolate mit Q148 + ≥2 INSTI-Resistenz-Substitutionen zeigten einen FC >10.
In-vivo-Resistenz
Integrase-Inhibitor-naive Patienten:
In Studien mit Therapie-naiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In bisher unbehandelten Patienten wurde unter Dolutegravir plus Lamivudin in den GEMINI-Studien bis Woche 48 (n=716) keine Entwicklung von Resistenzen gegen die Integrase-Inhibitor- oder die NRTI-Klasse beobachtet In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurden bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Substitutionen beobachtet. Von diesen 4 Patienten wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93 (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus infiziert worden war (s. «Klinische Wirksamkeit»).
Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1:
Die Studie VIKING-3 untersuchte Dolutegravir (plus optimierte Basistherapie (OBT)) bei Patienten mit bekanntermassen INI-resistenten HIV. Bei 36 Patienten (36 von 183) wurde bis Woche 24 virologisches Versagen gemäss der im Prüfplan festgelegten Definition (PDVF) festgestellt. Von diesen Patienten wurden 32 mit gepaarten Resistenzdaten für Studienbeginn und PDVF in die Analysen einbezogen; 17 dieser 32 Patienten (53%) wiesen behandlungsbedingte Mutationen auf. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74L/M (n=1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) und E157E/Q (n = 1). Bei 14 der 17 Teilnehmer, deren Virus eine behandlungsbedingte Mutation aufwies, lag bei Studienbeginn oder gemäss Anamnese ein Virus mit Q148-Mutation vor. Fünf weitere Patienten zeigten ein protokoll-definiertes virologisches Versagen zwischen Woche 24 und 48, und 2 dieser 5 Patienten hatten behandlungsbedingte Mutationen. Die beobachteten behandlungsbedingten Mutationen oder gemischten Mutationen waren L74I (n=1), N115H (n=2).
Effekt auf das Elektrokardiogramm
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).
Auswirkungen auf die Nierenfunktion
Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
Klinische Wirksamkeit
Antiretroviral naive Patienten
Der Nachweis der Wirksamkeit von Tivicay bei HIV-infizierten, Therapie-naiven Patienten beruht auf den Analysen der Daten aus den zwei internationalen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrollierten Studien, 96 Woche Daten aus SPRING-2 (ING113086) und SINGLE (ING114467). Diese werden unterstützt durch die Woche 96 Daten aus der offenen, aktiv kontrollierten Studie FLAMINGO (ING114915) und zusätzlichen Daten aus der offenen Phase der SINGLE Studie bis 144 Wochen.
Die Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombination mit Lamivudin bei Erwachsenen wird durch 48 Wochen primäre Endpunkt-Daten von zwei identischen 148 Wochen, randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Nichtinferioritätsstudien GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543) unterstützt.
In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixkombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixkombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 4 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)

* adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
† Umfasst Teilnehmer, die einen Wechsel (neue Klasse) im Basisregime (BR) erhielten oder entgegen den Bestimmungen im Prüfplan ihr BR wechselten oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 (nur in SPRING-2) die Behandlung abbrachen, ebenso Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.
‡ Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im Untersuchungszeitfenster war.
§ Gründe: Widerruf der Einwilligung, Loss to Follow-up, Teilnehmer verzogen, Nichteinhaltung des Prüfplans.
Hinweise: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Fixkombination (fixed-dose combination, FDC) von Kivexa/Epzicom.
EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovir 300 mg, Emtricitabin 200 mg in Form der FDC Atripla.
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
In der SPRING-2-Studie erwies sich die Tivicay-Gruppe über 96 Wochen in Bezug auf die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) als nicht unterlegen (81%) gegenüber der Raltegravir-Gruppe (76%). Die mediane Änderung der CD4-Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber Studienbeginn betrug in der Tivicay-Gruppe und in der Raltegravir-Gruppe +230 Zellen/mm3 und nach 96 Wochen +276 Zellen/mm3 in der Tivicay-Gruppe verglichen mit +264 Zellen/mm3 in der Raltegravir-Gruppe.
In der SINGLE-Studie betrug die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) zu Woche 48 in der Primäranalyse im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC 88% und war damit dem EFV/TDF/FTC-Arm (81%) überlegen (p = 0,003). Die virologische Suppression blieb erhalten und war zu Woche 96 im Behandlungsarm mit Tivicay + ABC/3TC (80%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (72%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,0 (2,3; 13,8), p=0,006. Die adjustierte mittlere Zunahme der CD4- Zellzahl nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 58,9 (33,4; 84,4), p <0,001 (Modell mit wiederholten Messungen, welches adjustiert für die Stratifizierungsfaktoren wie HIV-1-RNA-Wert und CD4-Zellzahl zu Studienbeginn, neben anderen Faktoren). Es handelte sich hierbei um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug in der SINGLE-Studie, beurteilt in Woche 48, 28 Tage in der Gruppe mit Tivicay + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p<0.0001). Auch hier handelte es sich um eine planmässige Analyse adjustiert für Multiplizität. In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Tivicay + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3 (2,0; 14,6).
Sowohl in SPRING-2 als auch in SINGLE war die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) über die Baseline Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie, Alter) hinweg vergleichbar.
Über 96 Wochen wurden in den Tivicay-Armen von SPRING-2 und SINGLE keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurden bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Raltegravir-resistente HIV festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI Hauptmutation.
In der FLAMINGO Studie (ING114915), einer offenen und aktiv kontrollierten Studie, wurden 484 HIV-1 infizierte Therapie-naive Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixkombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% Nicht-Kaukasier, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Zu Woche 48 war die virologische Suppression (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in der Tivicay-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Die adjustierte Differenz und das entsprechende 95%-Konfidenzintervall betrugen 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Tivicay-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Es wurden keine behandlungsbedingten primären INI, PI oder NRTI Resistenz-Mutationen bei Patienten in der Tivicay- oder in der DRV/r-Behandlungsgruppe beobachtet.
Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten, die eine 50 mg Dosis von Tivicay Filmtabletten einmal täglich (n = 51) erhielten, HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Tivicay wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.
In GEMINI-1 (204861) und GEMINI-2 (205543), identischen 148-Wochen, randomisierten,
doppelblinden, multizentrischen Nichtinferioritätsstudien im Parallengruppen-Design wurden 1433 erwachsene HIV-1-infizierte Therapie-naive Patienten ohne Hepatitis B Koinfektion randomisiert und erhielten ein Regime aus zwei Arzneistoffen Dolutegravir 50 mg Filmtabletten plus Lamivudin 300 mg einmal täglich oder ein 3-Arzneistoff Regime aus Dolutegravir 50 mg Filmtabletten einmal täglich mit der Fixdosiskombination TDF/FTC. Die Teilnehmer wurden mit einer Screening Plasma HIV-1 RNA von 1000 Kopien bis ≤500'000 Kopien/ml eingeschlossen. Bei Studienbeginn in der gepoolten Analyse lag das Alter der Patienten im Median bei 33 Jahren, 15% der Teilnehmer waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 6% hatten Hepatitis C Co-Infektion und 9% gehörten der CDC-Klasse 3 an. Ca. 1/3 der Patienten waren mit einem HIV Nicht-B- Subtyp infiziert. Diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Die virologische Suppression (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) in der Dolutegravir plus Lamivudin Gruppe war jener in der Dolutegravir plus TDF/FTC Gruppe zu Woche 48 nicht unterlegen. Die Resultate der gepoolten Analyse entsprachen jener der individuellen Studien, für welche der primäre Endpunkt (Differenz bezüglich Anteils der Patienten mit Plasma HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 zwischen Dolutegravir plus Lamivudin vs Dolutegravir plus TDF/FTC FDC basierend auf Snapshot Algorithmus) erreicht wurde. Die adjustierte Behandlungsdifferenz betrug -2.6% (95% KI: -6.7; 1.5) für GEMINI-1 und -0.7% (95% KI: -4.3; 2.9) für GEMINI-2 bei einer vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von 10%.
Tabelle 5: Virologisches Ansprechen (< 50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus) in GEMINI 1 + 2, gepoolte Daten

Antiretroviral vorbehandelte (und Integrase-Inhibitor-naive) Patienten
In der internationalen, multizentrischen, doppelblinden Studie SAILING (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Tivicay 50 mg Filmtabletten einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% Nicht-Kaukasier, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
Die 48-Wochen-Ergebnisse für die SAILING-Studie sind in Tabelle 6 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SAILING bei der Interimsanalyse nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)

‡ Adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren
§ 4 Teilnehmer an einem Studienzentrum wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (Datenintegrität)
* Der phänotypische Empfindlichkeitsscore (PSS) bzw. der genotypische Empfindlichkeitsscore (GSS) waren definiert als die Gesamtzahl der ARVs im BR, gegenüber denen das Virusisolat zu Studienbeginn gemäss phänotypischen bzw. genotypischen Resistenztests empfindlich war. Das Basisregime war auf ≤2 ARVs, jedoch mit mindestens einer voll wirksamen Substanz, beschränkt, n = 11 PSS 0, n = 2 PSS 3.
† Sonstige Subtypen umfassten: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), alle anderen <10.
Hinweise: BR = Basisregime, DTG = Dolutegravir, RAL = Raltegravir; DRV = Darunavir, N = Zahl an Patienten in der jeweiligen Behandlungsgruppe
In der SAILING-Studie wurde gemäss den Ergebnissen nach 48 Wochen im Behandlungsarm mit Tivicay eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) von 71% gegenüber 64% beim Raltegravir-Arm erreicht, (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.
Der durchschnittliche Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn betrug 113 Zellen/mm3 in Woche 24 und 162 Zellen/mm3 in Woche 48 in der Tivicay Gruppe und 106 Zellen/mm3 in Woche 24 und 153 Zellen/mm3 in Woche 48 in der Raltegravir-Gruppe.
Unter Tivicay kam es statistisch signifikant seltener zu einem Therapieversagen aufgrund einer behandlungsbedingten Integrase-Inhibitor-Resistenz (4/354, 1%) als unter Raltegravir (17/361, 5%) (p = 0,003).
Patienten mit Integrase-Inhibitor resistenten HIV-1
In der VIKING-Pilotstudie, einer internationalen, multizentrischen, offenen, einarmigen sequentiellen Kohortenstudie der Phase IIb (ING112961) wurden zwei sequentielle Patientenkohorten mit Mehrklassenresistenz, einschliesslich Integrase-Inhibitoren-resistenten HIV, eingeschlossen, um die antivirale Wirksamkeit einer 50 mg Dosis der Filmtabletten einmal täglich (n = 27) vs. einer 50 mg Dosis der Tivicay Filmtabletten zweimal täglich (n = 24) nach 10 Tagen funktioneller Monotherapie zu untersuchen. Das Ansprechen war besser bei zweimal täglicher Verabreichung (Änderung des HIV-RNA-Werts um -1,8 log10 gegenüber dem Ausgangswert) als bei einmal täglicher Verabreichung (Änderung um -1,5 log10 gegenüber dem Ausgangswert, adjustierte Differenz 0,3 log10; p = 0,017). Die höheren Ansprechraten bei zweimal täglicher Verabreichung wurden bei fortgesetzter Verabreichung von Tivicay und Optimierung des Basisregimes über 48 Behandlungswochen aufrechterhalten (33% vs. 71% <50 Kopien/ml, ITT-E, TLOVR-Analyse).
Das Sicherheitsprofil war für alle untersuchten Dosierungen vergleichbar. Anschliessend wurde in VIKING-3 die Wirkung der Tivicay 50 mg Filmtabletten zweimal täglich bei 7-tägiger funktioneller Monotherapie, gefolgt von einer optimierten Basistherapie mit fortgesetzter zweimal täglicher Verabreichung von Tivicay untersucht. In der multizentrischen, offenen einarmigen Studie VIKING-3 (ING112574) erhielten HIV-1-infizierte, vorbehandelte Erwachsene mit virologischem Versagen und aktuellen oder anamnestischen Hinweisen auf Raltegravir- und/oder Elvitegravir-resistente HIV eine Behandlung mit Tivicay 50 mg zweimal täglich, zunächst 7 Tage zusammen mit dem laufenden, versagenden Basisregime, ab Tag 8 jedoch mit optimierter Basistherapie. Eingeschlossen wurden 183 Patienten; davon wurden bei 133 beim Screening Integrase-Inhibitor-resistente HIV festgestellt, bei 50 lagen Nachweise für eine Resistenz nur in der Anamnese vor (und nicht beim Screening). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 48 Jahre alt, 23% waren weiblich, 29% Nicht-Kaukasier und 20% wiesen eine Hepatitis-B- und/oder eine Hepatitis-C-Koinfektion auf. Die mediane CD4-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 140 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorausgegangenen ART betrug 14 Jahre, und 56% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer wiesen zu Studienbeginn eine Mehrklassen-Resistenz auf: 79% wiesen ≥2 NRTI-, 75% ≥1 NNRTI- und 71% ≥2 PI-Hauptmutationen auf; bei 62% lag ein Nicht-R5-Virus vor. Die VO (Virological Outcome) Population schloss Patienten aus, welche die Therapie gestoppt hatten aus Gründen der Nicht-Wirksamkeit und solche mit wesentlichen Abweichungen vom Prüfplan (inkorrekte Dolutegravir Dosierung, Einnahme nichterlaubter Komedikation). Die VO-Population ist eine Untergruppe der ITT-E Population.
Die durchschnittliche Abnahme der HIV-RNA am Tag 8 gegenüber Baseline (primärer Endpunkt) betrug 1,4 log10 (95% CI: 1,3–1,5 log10; p <0,001). Die Tabelle 7 zeigt das Ansprechen nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe.
Tabelle 7: Virologisches Ansprechen (Plasma-HIV-1-RNA) am Tag 8 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe bei Studienbeginn (Tag 8 Virological Outcome (VO) Population)

# primäre INI-Resistenzmutationen N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q oder nur historischer Nachweis einer INI-Resistenz
* Einschliesslich Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml am Tag 8
^ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
Nach der Monotherapie Phase hatten die Patienten Gelegenheit ihr Basisregime zu optimieren.
Von den 183 Teilnehmern, die 24 Studienwochen absolvierten oder vor Beendigung des Daten-Cut-offs aus der Studie ausschieden, wiesen 126 (69%) in Woche 24 weniger als 50 Kopien/ml RNA auf (ITT-E, Snapshot Algorithmus). Wirksamkeit nach IN-Resistenz-Mutationsgruppen und OSS (Overall Susceptibility Score) der Basistherapie wurde für die VO-Population bestimmt, um Patienten auszuschliessen, die die Studie aus anderen Gründen als Wirksamkeit abgebrochen hatten. Das Gesamt-Ansprechen Woche 24 (Snapshot) für die VO-Population lag bei 120/161 (75%). In der VO-Population sprachen Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen in Woche 24 schlechter an.
Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 24.
Tabelle 8: Virologisches Ansprechen in Woche 24 nach IN-Resistenz-Mutationsgruppe zu Studienbeginn und OSS der OBT (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml, Snapshot Algorithmus), Woche 24 VO-Population

1 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q oder nur historischer Nachweis einer INI-Resistenz
2 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
OSS: Gesamtempfindlichkeitsscore (kombinierte genotypische und phänotypische Resistenz [Monogram Biosciences Net Assessment])
Zu Woche 48 lag der Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA <50 Kopien/ml bei 116/183 (63%) (Snapshot Algorithmus) und bei 111/160 (69%) für die VO-Population. Auch bei Patienten mit einem Q148-Virus mit zusätzlichen Q148-assoziierten Sekundärmutationen war das Ansprechen über 48 Wochen anhaltend. Der Anteil der Patienten mit HIV RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 lag bei 88/113 (78%) für keine Q148- Mutation, 19/31 (61%) für Q148 + 1 und 4/16 (25%) für Q148 + ≥2 Sekundärmutationen (VO- Population, ITT-E, Snapshot Algorithmus). Der Gesamt-Empfindlichkeitsscore für die Basistherapie (OSS) zeigte keinen Zusammenhang mit dem Ansprechen in Woche 48.
Die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) war über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie, Alter) hinweg vergleichbar. In VIKING-3 betrug der mediane Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber Studienbeginn 61 Zellen/mm3 zu Woche 24 und 110 Zellen/mm3 zu Woche 48.
In der multizentrischen, doppelblinden, placebo-kontrollierten VIKING-4 Studie (ING116529) wurden 30 HIV-1 infizierte, ART-vorbehandelte Erwachsene mit aktuellem virologischem Versagen gegenüber einem Integrase-Inhibitor-enthaltendem Regime und primärer genotypischer INI Resistenz beim Screening randomisiert und erhielten für 7 Tage entweder Tivicay 50 mg Filmtabletten zweimal täglich oder Placebo zusammen mit dem aktuell versagenden Regime, ab Tag 8 erhielten alle Patienten offen Tivicay plus OBT.
Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 49 Jahren, 20% waren weiblich, 58% Nicht-Kaukasier, 23% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf, die mediane CD4-Zellzahl lag bei 160 Zellen/mm3, die mediane Dauer der vorherigen ART war 13 Jahre und 63% der Patienten gehörten der CDC-Klasse C an. Die Teilnehmer zeigten zu Studienbeginn Resistenz gegen mehrere ART-Substanzklassen: 80% hatten ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI und 67% ≥2 PI-Hauptmutationen; bei 83% lag ein nicht-R5 tropes Virus vor. 16 von 30 Patienten (53%) wiesen zu Studienbeginn ein Q148-Virus auf.
Der primäre Endpunkt Vergleich der Behandlungen zum Tag 8 zeigte, dass Tivicay Placebo überlegen war mit einer mittleren adjustierten Behandlungsdifferenz für die Veränderung gegenüber Baseline der Plasma HIV-1 RNA am Tag 8 von -1,2 log10 Kopien/ml (95% KI -1,5; -0,8 log10 Kopien/ml, p<0.001). Die Tag 8 Antworten in dieser placebo-kontrollierten Studie waren konsistent mit jenen in VIKING-3, auch für die einzelnen Baseline IN-Resistenz-Mutationsgruppen. Zu Woche 48 hatten 12 von 30 Patienten (40%) eine HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml (ITT-E; Snapshot Algorithmus).
In einer kombinierten Analyse von VIKING-3 und VIKING-4 (n=186, VO-Population) lag der Anteil der Teilnehmer mit HIV RNA < 50 Kopien/ml zu Woche 48 bei 123/186 (66%). Der Anteil der Patienten mit HIV RNA < 50 Kopien/ml nach IN-Mutationsgruppe lag bei 96/126 (76%) für keine Q148 Mutationen, 22/41 (54%) für Q148+1 Sekundärmutation und 5/19 (26%) für Q148+ ≥2 Sekundärmutationen.
Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
In einer laufenden 48-wöchigen, multizentrischen, offenen einarmigen Phase-I/II-Studie zur Dosisfindung (P1093/ING112578) wurden als primäres Studienziel die pharmakokinetische Parameter, Sicherheit und Verträglichkeit sowie als sekundäres Studienziel die Wirksamkeit von Tivicay in Kombinationsregimen bei Therapie-naïven und –erfahrenen HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥4 Wochen bis zu < 18 Jahren, die zum grössten Teil vorbehandelt waren, untersucht. 49% der Patienten erhielten einen 2 NR(t)I Backbone, 36% PI-basierte Regime und die übrigen Patienten weitere unterschiedliche Kombinationen von bis zu 5 antiretroviralen Arzneimitteln.
Die Wirksamkeitsergebnisse (Tabelle 9) umfassen Teilnehmer, die entweder Filmtabletten oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen gemäss Dosierungsempfehlungen erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Tabelle 9: Sekundäres Studienziel: Virologische und immunologische Wirksamkeit der Behandlung über 24 und 48 Wochen bei pädiatrischen Patienten

Q1, Q3= erstes resp. drittes Quartil
a Resultate von <200 Kopien/ml aus HIV-1 RNA-Testung unter Verwendung einer LLOD von 200 Kopien/ml wurden in dieser Analyse zensiert auf >50 Kopien/ml
b Snapshot Algorithmus wurde in den Analysen verwendet
c Virologische Ergebnisse bis Woche 24 (n = 58) und Woche 48 (n = 42) in Untergruppen von Teilnehmern, die die empfohlene Dosis (nach Gewicht und Alter bestimmt) erhalten haben.
d alle Teilnehmer waren ≥35 kg
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Dolutegravir plus Lamivudin als 2-Arzneistoff-Regime bei pädiatrischen Patienten vor.