ZusammensetzungWirkstoffe
Ondansetronum (ut Ondansetroni hydrochloridum dihydricum).
Hilfsstoffe
Natrii chloridum, Natrii citras dihydricum, Acidum citricum monohydricum, Aqua ad iniectabile.
1 Ampulle zu 4 mg/2 ml enthält 6,68 mg Natrium.
1 Ampulle zu 8 mg/4 ml enthält 13,36 mg Natrium.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und Kindern über 6 Monate, welche durch zytotoxische Chemotherapeutika hervorgerufen werden.
Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen, welche durch Strahlentherapie hervorgerufen wird.
Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und bei Kindern über 1 Monat. Wenn das Auftreten postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen wenig wahrscheinlich ist, wird, wie bei anderen Antiemetika, die routinemässige Prophylaxe nicht empfohlen. Wenn postoperative Übelkeit und/oder Erbrechen verhindert werden müssen, wird die Gabe von Ondansetron Fresenius i.v. auch dann empfohlen, wenn die Inzidenz von postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen niedrig ist.
Dosierung/AnwendungErwachsene
Bei Chemotherapie mit mässiger Brechreizwirkung (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Carboplatin) und durch Strahlentherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen
Unmittelbar vor Beginn der Chemo- bzw. Strahlentherapie 8 mg parenteral als Infusion (über mindestens 15 min) verabreichen. Es können auch 8 mg per os 1–2 h vor Therapiebeginn gegeben werden.
Anschliessend wird die Behandlung mit einer oralen Gabe von maximal 8 mg alle 12 h während bis zu 5 Tagen fortgesetzt.
Bei Chemotherapie mit starker Brechreizwirkung (Cisplatin)
Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 8 mg als Infusion über mindestens 15 min. (Mischbarkeit/Kompatibilität mit Infusionslösungen vgl. «Sonstige Hinweise»).
Alternative Dosierungsschemen für Patienten mit einem hohen Brechreizrisiko:
·Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 8 mg als Infusion über mindestens 15 min gefolgt von 2 weiteren parenteralen Dosen von je 8 mg (Infusion über mindestens 15 min) im Abstand von 4 Stunden oder einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/h bis zu 24 h.
·Unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie 16 mg (mit 50-100 ml verdünnt) als Infusion über mindestens 15 min gefolgt von 2 weiteren parenteralen Dosen von je 8 mg (Infusion über mindestens 15 min) im Abstand von 4 Stunden oder einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/h bis zu 24 h. Eine höhere Einzeldosis als 16 mg soll nicht verabreicht werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Intravenöse Dosen über 8 mg bis zu einem Maximum von 16 mg müssen in 50 ml bis 100 ml Infusionslösung vor der Anwendung verdünnt und über mindestens 15 Minuten infundiert werden vgl. «Sonstige Hinweise».
Bei allen drei Varianten wird die Behandlung mit einer oralen Gabe von max. 8 mg alle 12 h während 3 (maximal 5) Tagen fortgesetzt.
Die Wirkung von Ondansetron Fresenius i.v. kann mit Dexamethasonnatriumphosphat (20 mg i.v. 30-45 min vor der Chemotherapie) verstärkt werden.
Bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen
Vorbeugung: Einmalige Dosis von 4 mg parenteral als langsame intravenöse Injektion während der Einleitung der Anästhesie.
Behandlung: Einmalige Dosis von 4 mg parenteral als langsame intravenöse Injektion.
Die Injektionsdauer darf nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2 bis 5 Minuten betragen.
Über die Anwendung von oralem Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im postoperativen Rahmen wurden keine Studien durchgeführt. Zu diesem Zweck wird die Verabreichung als intravenöse Injektion empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren
Die bisherigen Untersuchungen bei Kindern und Jugendlichen zeigen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei folgendem Schema:
Bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren beträgt die Dosierung drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron. Die erste Dosis wird 30 Minuten vor einer moderat bis hochemetogenen Chemotherapie verabreicht, gefolgt von zwei weiteren parenteralen Dosen (0,15 mg/kg) 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis (Infusion über mindestens 15 Minuten).
Orale Weiterbehandlung Tag 2 + 3 (–5)
Kinder 0,6–1,2 m²: 4 mg per os 8-stündlich.
Kinder >1,2 m²: 8 mg per os 8-stündlich.
Über die Anwendung von oralem Ondansetron zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Kindern unter 2 Jahren, welche durch zytotoxische Chemotherapeutika hervorgerufen werden, wurden keine Studien durchgeführt. Zu diesem Zweck wird die Verabreichung als intravenöse Injektion empfohlen.
Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren
Vorbeugung: Während oder nach Einleitung der Anästhesie 0,1 mg/kg Körpergewicht (max. 4 mg) als langsame intravenöse Injektion.
Behandlung: 0,1 mg/kg Körpergewicht (max. 4 mg) als langsame intravenöse Injektion.
Weil bei Säuglingen (<4 Monate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern reduziert ist und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behandlung bei PONV) in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde, darf die Anwendung von Ondansetron Fresenius i.v. in dieser Altersgruppe nicht wiederholt werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
Die Injektionsdauer darf nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2 bis 5 Minuten betragen.
Über die Anwendung von oralem Ondansetron zur Prophylaxe oder Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im postoperativen Rahmen wurden keine Studien durchgeführt. Zu diesem Zweck wird die Verabreichung als intravenöse Injektion empfohlen.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Durch Chemotherapie und durch Strahlentherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen
Bei Patienten ab 65 Jahren müssen alle i.v.-Dosen mit 50 bis 100 ml physiologischer Kochsalzlösung oder mit anderen kompatiblen Lösungen (s. «Sonstige Hinweise») verdünnt und über 15 Minuten infundiert werden; bei wiederholten Infusionen ist ein Abstand von mindestens 4 Stunden einzuhalten.
Im Anschluss an die i.v.-Initialdosis von 8 mg oder 16 mg Ondansetron, die über 15 Minuten infundiert wird, können bei Patienten zwischen 65 und 74 Jahren 2 Dosen von 8 mg in einem Abstand von mindestens 4 Stunden über eine Dauer von 15 Minuten infundiert werden.
Bei Patienten ab 75 Jahren darf die intravenöse Initialdosis 8 mg, infundiert über 15 Minuten, nicht überschreiten. Im Anschluss an die Initialdosis von 8 mg können 2 Dosen von 8 mg in einem Abstand von mindestens 4 Stunden über 15 Minuten infundiert werden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen, Ältere Patienten»).
Nach den parenteralen Initialdosen kann die Behandlung mit einer oralen Gabe von maximal 8 mg alle 12 h während 3 bis maximal 5 Tagen fortgesetzt werden.
Über schwerwiegende toxische Effekte wurde bisher nicht berichtet, die klinischen Erfahrungen sind jedoch beschränkt. Aufgrund der altersbedingten Abnahme der Leberfunktion können Metabolismus und Clearance von Ondansetron reduziert sein und, insbesondere nach wiederholter Verabreichung, zu einer erhöhten Ondansetron-Exposition führen. Aus diesem Grund sollte bei älteren Patienten (ab ≥75 Jahren) eine intravenöse Einzeldosis von 8 mg nicht überschritten werden.
Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten
Die Erfahrung mit Ondansetron gegen postoperative Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten ist gering.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion war die Plasmaclearance einer 8 mg i.v. Dosis von Ondansetron deutlich reduziert und die Serumhalbwertszeit verlängert. Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberinsuffizienz sollte eine Tagesdosis von 8 mg nicht überschritten werden.
Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel
Die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron ändert sich nicht bei Patienten mit langsamem Spartein-Debrisoquin-Stoffwechsel. Eine Reduktion der üblichen Dosis ist deshalb bei diesen Patienten nicht erforderlich.
KontraindikationenAufgrund von Berichten über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomorphin kontraindiziert.
Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Ondansetron Fresenius i.v. sollte dieses nicht angewendet werden.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEs liegen Meldungen vor über Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, welche eine Überempfindlichkeit auf andere selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten gezeigt haben.
Überempfindlichkeitsreaktionen können auch erst nach wiederholter Gabe von Ondansetron Fresenius i.v. auftreten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Da Ondansetron die Dickdarm-Transitzeit verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen einer subakuten intestinalen Obstruktion nach der Anwendung von Ondansetron Fresenius i.v. überwacht werden (bekannt sind Einzelfälle von Ileus, besonders im Zusammenhang mit intestinaler Grundkrankheit oder Behandlung mit bestimmten Zytostatika, z.B. Vinca-Alkaloiden).
Dosen bis 4 mg können bei Erwachsenen als langsame intravenöse Injektion verabreicht werden. Die Injektionsdauer darf dabei nicht kürzer als 30 Sekunden sein. Vorzugsweise sollte sie 2–5 Minuten betragen.
Ondansetron induziert eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Darüber hinaus wurde seit der Marktzulassung über Fälle von Torsade de Pointes bei Patienten unter Ondansetron berichtet. Ondansetron sollte bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden. Die Anwendung von Ondansetron sollte bei Patienten, bei denen eine QTc-Verlängerung vorliegt oder auftreten könnte, vorsichtig erfolgen. Eine EKG Überwachung wird empfohlen. Hierzu zählen Patienten mit Elektrolytstörungen, Stauungsinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, welche eine QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen herbeiführen.
Bei mit Ondansetron behandelten Patienten mit oder ohne vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren bzw. Vorerkrankungen, inkl. jüngeren Patienten, wurde über Myokardischämie bis zum Myokardinfarkt berichtet. In einigen Fällen, vorwiegend bei intravenöser Anwendung, traten die Symptome unmittelbar nach der Anwendung auf, klangen teilweise bei sofortiger Behandlung ab. Ein Koronararterienspasmus scheint die häufigste Ursache zu sein. Daher sollte während und nach der Anwendung von Ondansetron Vorsicht geboten sein und der Patient im Falle von kardialen Beschwerden sofort kardiologisch weiter untersucht und ggf. behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Eine bestehende Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Gabe von Ondansetron korrigiert werden.
Nach gleichzeitiger Behandlung mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln wurde das Auftreten des Serotoninsyndroms beschrieben (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Therapie mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln klinisch notwendig ist, wird eine angemessene Überwachung des Patienten empfohlen.
Weil bei Säuglingen (<4 Monate) die Clearance im Vergleich zu den älteren Kindern reduziert ist und weil die wiederholte Dosierung (z.B. zur Behandlung bei PONV) in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurde, darf die Anwendung von Ondansetron Fresenius i.v. in dieser Altersgruppe nicht wiederholt werden (vgl. «Pharmakokinetik»).
Ondansetron Fresenius i.v. enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Ampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenFür eine von Ondansetron verursachte Induktion oder Hemmung des Stoffwechsels von Arzneimitteln, die häufig gemeinsam mit Ondansetron verabreicht werden, liegen keine Belege vor. In speziellen Studien wurden bei der gemeinsamen Verabreichung von Ondansetron und Alkohol, Temazepam, Furosemid, Tramadol oder Propofol keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
Ondansetron unterliegt dem Stoffwechsel durch mehrere hepatische Cytochrom P450-Enzyme: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Da der Ondansetron-Stoffwechsel folglich über mehrere Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder reduzierte Aktivität eines dieser Enzyme (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) unter normalen Umständen von anderen Enzymen ausgeglichen wird und nur zu einer geringen oder keiner signifikanten Änderung der Gesamtclearance von Ondansetron oder des Dosisbedarfs führt.
Vorsicht ist geboten, wenn Ondansetron gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht wird, die das QT-Intervall verlängern und/oder Elektrolytstörungen verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Apomorphin
Da bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust berichtet wurde, ist eine gleichzeitige Gabe mit Apomorphin kontraindiziert.
Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin
Bei Patienten, die unter einer Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (d.h. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) standen, war die orale Clearance von Ondansetron erhöht und die Blutspiegel der Substanz erniedrigt.
Serotoninerge Arzneimittel (z.B. SSRI und SNRI)
Das Serotoninsyndrom (einschliesslich kognitiver Störungen und Veränderungen des Verhaltens, autonome Instabilität und neuromuskuläre Anomalien) wurde infolge der gleichzeitigen Behandlung mit Ondansetron und anderen serotoninergen Arzneimitteln, u.a. auch mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), beschrieben (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Tramadol
Die Daten aus Kleinstudien weisen darauf hin, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol auf Grund einer pharmakodynamischen Interaktion am 5-HT3-Rezeptor verringern könnte.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
In humanepidemiologischen Studien wurde bei neugeborenen Kindern von Frauen, denen während des ersten Trimenons der Schwangerschaft Ondansetron verabreicht worden war, eine Zunahme von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten beobachtet. Im Hinblick auf Herzfehlbildungen haben die epidemiologischen Studien widersprüchliche Ergebnisse gezeigt (siehe nachstehend «Humandaten»).
Reproduktionsstudien mit Ratten und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkung in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Die Anwendung von Ondansetron während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
Humandaten
In drei epidemiologischen Studien in den USA wurde das Risiko für spezifische angeborene Fehlbildungen einschliesslich Lippen-Kiefer-Gaumenspalten und Herzfehlbildungen bei Kindern von Müttern untersucht, die im ersten Trimenon der Schwangerschaft mit Ondansetron behandelt worden waren.
Eine Kohortenstudie mit 88'467 Schwangeren, die mit Ondansetron behandelt worden waren, ergab ein erhöhtes Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten (3 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen, adjustiertes relatives Risiko (RR) 1,24 (95-%-KI 1,03-1,48)) ohne offensichtlichen Anstieg des Risikos für Herzfehlbildungen. In einer separat publizierten Subgruppenanalyse mit 23'877 Schwangeren war die Anwendung von intravenösem Ondansetron weder mit einem erhöhten Risiko für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten noch für Herzfehlbildungen verbunden.
In einer Fall-Kontroll-Studie unter Verwendung von populationsbasierten Registern zu Geburtsfehlern mit 23'200 Fällen aus zwei Datensätzen wurde in einem Datensatz ein erhöhtes Risiko für eine Gaumenspalte und in dem anderen Datensatz kein erhöhtes Risiko gefunden. Ein erhöhtes Risiko für Herzfehlbildungen wurde in dieser Studie nicht festgestellt.
In der zweiten Kohortenstudie mit 3733 Schwangeren war die Anwendung von Ondansetron mit einem erhöhten Risiko für einen Ventrikelseptumdefekt verbunden (adjustiertes RR 1,7 (95-%-KI 1,0-2,9)). Es wurde jedoch keine statistisch signifikante Erhöhung des Risikos für Herzfehlbildungen festgestellt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ondansetron in die Muttermilch übergeht. Es gibt keine Daten über die Auswirkungen von Ondansetron auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen von Ondansetron auf die Milchproduktion. Im Tierversuch wurde aber Ondansetron in der Muttermilch nachgewiesen. Stillende Mütter sollten deshalb nicht mit Ondansetron Fresenius i.v. behandelt werden oder sollten abstillen.
Empfängnisverhütung
Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Ondansetron Fresenius i.v. getestet werden, ob eine Schwangerschaft vorliegt.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass Ondansetron Fresenius i.v. möglicherweise dem sich entwickelnden Fötus schadet. Sexuell aktiven Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Ondansetron Fresenius i.v. und bis zwei Tage nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von unter 1% führen) zu verwenden.
Fertilität
Ondansetron Fresenius i.v. hat keine Auswirkungen auf die Fertilität.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenIn psychomotorischen Tests zeigte Ondansetron keine Beeinträchtigung der motorischen Fähigkeiten und verursachte keine Sedierung.
Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
Die Daten zu den sehr häufigen, häufigen und gelegentlichen Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien; Hintergrundhäufigkeiten aus den Placebo-Gruppen wurden dabei berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden im Allgemeinen aufgrund spontan gemeldeter Ereignisse während der Postmarketing-Phase bestimmt.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Allergische Typ-1-Reaktionen inkl. Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus, Dyspnoe, Anaphylaxie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Bewegungsstörungen (einschliesslich extrapyramidaler Reaktionen wie okulogyre Krisen/Dystonie und Dyskinesien ohne Hinweise auf permanente klinische Dauerfolgen, Krampfanfälle).
Selten: Schwindelgefühl hauptsächlich bei schneller intravenöser Verabreichung.
Augenerkrankungen
Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen) vorwiegend bei intravenöser Verabreichung.
Sehr selten: Vorübergehende Amaurose vorwiegend bei intravenöser Verabreichung.
Die Mehrheit der berichteten Fälle von Amaurose löste sich innerhalb von 20 Minuten. Die meisten Patienten hatten zuvor Chemotherapeutika, worunter Cisplatin, erhalten. Einige der Fälle wurden auf eine kortikale Genese zurückgeführt.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Arrhythmien, Angina pectoris mit oder ohne Depression der ST-Strecke, Bradykardie.
Selten: QT-Verlängerung (inklusive Torsade de pointes).
Gefässerkrankungen
Häufig: Wärme- oder Hitzegefühl.
Gelegentlich: Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Singultus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Gelegentlich: Verstopfung infolge Erhöhung der Dickdarm-Transitzeit.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhung der Leberfunktionswerte (meist bei Patienten unter einer Chemotherapie mit Cisplatin).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse (TEN).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen nach i.v. Applikation im Bereich der Injektionsstelle (wie Rötung, Juckreiz, Urtikaria), seltener mit Ausdehnung entlang von Venen oder sogar als generalisierte Reaktion. Es wurden auch Phlebitiden und Thrombophlebitiden beobachtet.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden aus der Erfahrung mit Ondansetron nach der Markteinführung über Spontanmeldungen und Literaturfälle abgeleitet. Da diese unerwünschten Wirkungen freiwillig aus einer Population von unbekannter Grösse berichtet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen, die daher als «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden) eingestuft wird.
Herzerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Myokardischämie bis zum akuten Myokardinfarkt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungSymptome
Die Erfahrung bezüglich Überdosierung von Ondansetron ist beschränkt. In den meisten Fällen waren die Symptome denen bei Patienten, die mit den üblichen Dosen behandelt wurden, ähnlich (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Ondansetron führt zu einer dosisabhängigen QT-Intervallverlängerung. Im Falle einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen.
Bei Kindern wurden nach einer oralen Überdosierung Symptome berichtet, die mit einem Serotoninsyndrom vereinbar waren.
Behandlung
Es gibt kein spezifisches Antidot für Ondansetron. Im Falle einer vermuteten Überdosierung ist eine geeignete symptomatische und unterstützende Therapie angezeigt.
Die Verwendung von Ipecacuanha zur Behandlung einer Ondansetron-Überdosierung wird nicht empfohlen, da davon ausgegangen werden muss, dass die Patienten aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron auf Ipecacuanha nicht genügend ansprechen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
A04AA01
Wirkungsmechanismus
Ondansetron ist ein stark wirksamer, selektiver 5-HT3-Rezeptorantagonist. Der genaue Wirkungsmechanismus dieser Substanz zur Unterdrückung von Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt.
Möglicherweise verursachen sowohl Chemo- wie auch Radiotherapie die Freisetzung von Serotonin (5-HT) im Gastrointestinaltrakt, speziell im Dünndarm. Durch Bindung an 5-HT3-Rezeptoren des afferenten Vagus kommt es zu reflexartigem Erbrechen und zu Übelkeit. Derselbe Mechanismus könnte auch in der Area postrema (unter dem IV. Ventrikel) 5-HT freisetzen und denselben Reflex zentral auslösen. Durch selektive, kompetitive Bindung an den 5-HT3-Rezeptor vermag Ondansetron sowohl den zentralen als auch den peripheren Reflex zu unterbrechen und so die emetogene Wirkung der Chemo- und Radiotherapie zu hemmen. Der genaue Wirkungsmechanismus bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt.
QT-Verlängerung
Die Wirkung von Ondansetron auf das QTc-Intervall wurde im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und positiv (Moxifloxacin) kontrollierten Crossover-Studie mit 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen beurteilt. Ondansetron wurde in Dosen von 8 mg und 32 mg über einen Zeitraum von 15 Minuten intravenös infundiert. In der höchsten untersuchten Dosis von 32 mg lag der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur bei 19,6 (21,5) ms. In der niedrigeren untersuchten Dosis von 8 mg belief sich der maximale mittlere (obere Grenze des 90%-KI) Unterschied des QTcF gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur auf 5,8 (7,8) ms. In dieser Studie wurde kein QTcF-Wert von mehr als 480 ms und keine QTcF-Verlängerung von mehr als 60 ms gemessen.
Pharmakodynamik
Der Plasma-Prolaktin-Spiegel wird durch Ondansetron nicht beeinflusst.
Klinische Wirksamkeit
Siehe «Pharmakokinetik».
PharmakokinetikAbsorption
Nach intravenöser Gabe von 0,15 mg/kg über 15 min wird die höchste Plasmakonzentration innert ca. 20 min erreicht.
Die maximale Wirkstoffkonzentration ist sehr unterschiedlich; es besteht kein direkter Zusammenhang zwischen Wirkstoffkonzentration im Plasma und antiemetischer Wirkung der Substanz.
Nach Infusion von 4 mg Ondansetron über 5 min beträgt Cmax 65 ng/ml.
Distribution
Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 70–76%.
Metabolismus
Ondansetron unterliegt beim Menschen einer umfassenden Verstoffwechselung, wobei ungefähr 5% einer radioaktiv markierten Dosis in Form der Ausgangsverbindung im Harn nachgewiesen werden können. Der primäre Stoffwechselweg besteht aus einer Hydroxylierung am Indolring gefolgt von einer Konjugation mit Glucuronid oder Sulfat. Zwar besitzen einige nicht-konjugierte Stoffwechselprodukte eine pharmakologische Aktivität, doch sind diese Verbindungen im Plasma nur in Konzentrationen nachzuweisen, die wahrscheinlich keinen wesentlichen Beitrag zur biologischen Aktivität von Ondansetron leisten.
Im Rahmen von In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass Ondansetron beim Menschen ein Substrat der hepatischen Cytochrom P450-Enzyme darstellt, u.a. CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Für den Gesamtumsatz von Ondansetron ist CYP3A4 am bedeutsamsten. Da der Ondansetron-Metabolismus über mehrere Stoffwechselenzyme ablaufen kann, ist zu erwarten, dass eine Hemmung oder das Fehlen eines Enzyms (z.B. genetischer CYP2D6-Mangel) von anderen Enzymen ausgeglichen wird und die Gesamtrate der Ondansetron-Elimination dadurch kaum beeinflusst wird.
Die Elimination von Ondansetron kann durch Cytochrom P450-induzierende Substanzen beeinträchtigt werden. In einer Pharmakokinetikstudie mit 16 Epileptikern, die unter einer chronischen Behandlung mit Carbamazepin oder Phenytoin standen, wurden niedrigere AUC-, Cmax- und T½-Werte für Ondansetron beobachtet. Dies führte zu einer signifikanten Steigerung der Clearance. Auf der Grundlage der vorliegenden Daten wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung von 10 mg über 10 min wird Ondansetron fast vollständig (73–93%) metabolisiert und sowohl mit dem Urin (51–63%) als auch mit den Fäzes (21–31%) ausgeschieden. Die renale Ausscheidung erfolgt rasch: 44–53% der Dosis wurden innerhalb von 24 h mit dem Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten der renalen Elimination sind Konjugate mit Glucuronsäure (45%) und Schwefelsäure (20%). Weniger als 5% des Wirkstoffes wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt für die orale und parenterale Darreichungsform ca. 3 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahre)
In einer klinischen Studie erhielten 51 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten vor einer Operation entweder 0,1 oder 0,2 mg/kg Ondansetron i.v. Bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten war die körpergewichtsnormierte Clearance um ca. 30% reduziert gegenüber der Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten, jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten betrug im Mittel 6,7 h gegenüber 2,9 h bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten bzw. 3 bis 12 Jahren. Eine Dosisanpassung bei den Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten ist nicht erforderlich, da nur eine einzelne i.v. Dosis Ondansetron zur postoperativen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen empfohlen wird. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern lassen sich zum Teil durch das höhere Verteilungsvolumen in der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten erklären.
Bei Kindern zwischen 3 und 12 Jahren, die sich operativen Eingriffen mit allgemeiner Anästhesie unterziehen mussten, waren sowohl Clearance wie Verteilungsvolumen nach einer einmaligen i.v Dosis von 2 mg (3–7-jährige) bzw. 4 mg (8–12-jährige) Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten deutlich verringert. Beide Parameter stiegen in Abhängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Durch die körpergewichtsadaptierte Dosierung (0,1 mg/kg bis zu einem Maximum von 4 mg) können diese Veränderungen kompensiert und die systemische Exposition in pädiatrischen Patienten normalisiert werden.
Eine pharmakokinetische Analyse wurde bei einer Population von 74 Patienten im Alter von 6 bis 48 Monaten durchgeführt, die jeweils drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen infolge von Chemotherapie erhielten, und bei einer Population von 41 chirurgischen Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten nach Verabreichung einer i. v. Einzeldosis von 0,1 mg/kg bzw. 0,2 mg/kg Ondansetron. Die Auswertung der pharmakokinetischen Parameter für die Population der Patienten im Alter von 1 bis 48 Monaten bei Verabreichung von drei i.v. Dosen von 0,15 mg/kg Ondansetron im Abstand von je 4 Stunden ergab eine systemische Exposition (AUC) vergleichbar derjenigen, die bei chirurgischen Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten festgestellt wurde, sowie in früheren Studien mit pädiatrischen Krebspatienten (im Alter von 4 bis 18 Jahren) und chirurgischen Patienten (im Alter von 3 bis 12 Jahren) unter ähnlichen Dosierungen beobachtet worden waren.
Ältere Patienten
In frühen Studien der Phase I bei gesunden, älteren Freiwilligen wurden eine geringe altersbedingte Abnahme der Clearance und ein Anstieg der Halbwertszeit von Ondansetron festgestellt. Die breite Variabilität zwischen den Studienteilnehmern führte jedoch zu einer beträchtlichen Überschneidung der pharmakokinetischen Parameter der jungen (<65 Jahre) und der älteren Studienteilnehmer (≥65 Jahre). Hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit wurde insgesamt kein Unterschied zwischen den jungen und älteren Krebspatienten verzeichnet, die in klinischen Studien Ondansetron zur Behandlung einer CINV erhielten.
Auf der Grundlage von aktuelleren Messungen der Plasmakonzentrationen von Ondansetron und von Modellen zur Expositions-Wirkungsbeziehung wird bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren im Vergleich zu jungen Erwachsenen eine grössere Auswirkung auf das QTc-Intervall prognostiziert. Für Patienten, die über 65 Jahre sind oder über 75 Jahre alt sind, gelten spezielle parenterale Dosierungsempfehlungen (siehe Dosierung und Art der Anwendung – Abschnitt Chemotherapie- und Strahlentherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen – Ältere Patienten).
Leberinsuffizienz
Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit (15–32 h), welche vom Schweregrad der Läsionen abhängt, die systemische Clearance ist deutlich reduziert, die orale Bioverfügbarkeit beträgt gegen 100%, da der Metabolismus reduziert ist.
Schwangerschaft
Zur Kinetik bei schwangeren Patientinnen liegen keine Daten vor.
Präklinische DatenAkute und chronische Toxizität
In akuten Toxizitätsstudien bei Ratten und bei Mäusen zeigten sich bei sehr hohen Dosierungen zentralnervöse Störungen in Form von Verhaltensänderungen.
Nach mehrmaliger, peroraler Verabreichung traten Verhaltensänderungen bei Ratten und Hunden nur in den Bereichen hoher Dosierungen auf. Bei Ratten wurden vorübergehende Erhöhungen von ALT beobachtet; es wurden jedoch keinerlei Anzeichen einer Hepatotoxizität festgestellt.
Wie nach oraler Gabe wurden nach intravenöser Verabreichung vorübergehende Verhaltensänderungen beobachtet. Erst bei hohen, weitaus über den beim Menschen liegenden Dosierungen (Ratte: 12 mg Ondansetron/kg KG und Hund 6,75 mg Ondansetron/kg KG) trat ein Tremor auf.
Bei Ratten zeigte sich ebenfalls ein vorübergehender geringer Anstieg von ALT. Bei Hunden wurden dosisabhängige Reizungen an der Injektionsstelle beobachtet, welche jedoch nur bei einer hohen Konzentration von 6,75 mg Ondansetron/ml auftraten.
Reproduktionstoxizität
Orale und intravenöse Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Ondansetron. Die Plazentagängigkeit wurde für Ratten und Kaninchen nachgewiesen.
In embryonal-fötalen Entwicklungsstudien mit Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während der Organogenese eine orale Dosis von Ondansetron von bis zu 15 mg/kg/Tag bzw. 30 mg/kg/Tag. Mit Ausnahme einer leichten Abnahme der Körpergewichtszunahme bei den Muttertieren, gab es bei Kaninchen keine signifikanten Auswirkungen von Ondansetron auf die Muttertiere oder die Entwicklung der Nachkommen: Bei Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bei Ratten und 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen betrug die maternale Dosis etwa das 6- bzw. 24-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für den Menschen von 24 mg/Tag bezogen auf die Körperoberfläche. In einer Toxizitätsstudie zum prä- und postnatalen Entwicklungsverlauf erhielten trächtige Ratten ab Tag 17 bis Tag 21 der Trächtigkeit orales Ondansetron mit Dosierungen von bis zu 15 mg/kg/Tag. Mit Ausnahme einer leichten Verringerung der Körpergewichtszunahme des Muttertiers wurden keine Auswirkungen auf die trächtigen Ratten und die prä- und postnatale Entwicklung ihrer Nachkommen, einschliesslich der reproduktiven Leistung der verpaarten F1-Generation, festgestellt. Mit Dosierungen von 15 mg/kg/Tag bei Ratten betrug die maternale Dosis etwa das 6-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis von 24 mg/Tag für den Menschen auf der Grundlage der KOF.
Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und die postnatale Entwicklung bei Ratten wurden nicht festgestellt. Ondansetron und seine Metaboliten wurden bei Ratten in der Milch in einem Milch/Plasma-Verhältnis von 5,2 angereichert.
Mutagenität/Kanzerogenität
Studien zur Mutagenität und Kanzerogenität ergaben keine für die klinische Anwendung relevanten Befunde.
Sicherheitspharmakologie
Eine In-vitro-Studie an geklonten Ionenkanälen menschlicher Herzzellen hat gezeigt, dass Ondansetron das Potential zur Beeinflussung der kardialen Erregungsrückbildung durch die Blockade der hERG-Kaliumkanäle besitzt.
In einer komplexen QT-Studie (sog. «Thorough-QT-Studie») an freiwilligen Versuchspersonen wurde eine dosisabhängige QT-Verlängerung beobachtet (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen – QT-Verlängerung»).
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unten aufgeführten Lösungen, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu überprüfen. Es dürfen nur klare, partikelfreie Lösungen verwendet werden.
Kompatibilität mit Infusionslösungen
Ondansetron Fresenius i.v. kann mit den folgenden Infusionslösungen auf Ondansetronkonzentrationen, wie in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» aufgeführt, verdünnt werden:
·Natriumchloridlösung 0,9%.
·Glukoselösung 5%.
·Mannitollösung 10%.
·Ringerlaktatlösung.
Hinweis: Die Injektionslösung darf nicht im Autoklav sterilisiert werden!
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Ondansetron Fresenius i.v. Infusionskonzentrat/Injektionslösung ist nur für den einmaligen Gebrauch vorgesehen.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25°C) lagern. Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Injektion
Nach Öffnen der Ampulle, sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.
Infusion
Die chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 48 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8°C betragen, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.
Nicht verwendete Restlösung ist zu verwerfen.
Verdünnte Lösungen sind vor Licht geschützt aufzubewahren.
Zulassungsnummer63071 (Swissmedic).
PackungenOndansetron Fresenius i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung 4 mg/2 ml: 5 Ampullen [B].
Ondansetron Fresenius i.v. Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 8 mg/4 ml:
5 Ampullen [B].
ZulassungsinhaberinFresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.
Stand der InformationMai 2023.
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