Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EA05
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Ponatinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase BCR-ABL mit strukturellen Besonderheiten, insbesondere einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die eine hochaffine Bindung an natives BCR-ABL und Mutationsformen der ABL-Kinase ermöglichen (inhibierende Konzentrationen IC50 von 0,4 bzw. 2,0 nM). Ponatinib hemmt die Aktivität anderer klinisch relevanter Kinasen mit IC50-Werten kleiner 20 nM; dazu gehören die Mitglieder der VEGFR-, PDGFR-, FGFR- und EPH-Rezeptorfamilien und die Familien der SRC-Kinasen sowie die Kinasen KIT, RET, TIE2 und FLT3.
In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. Eine Ponatinibkonzentration von 40 nM reicht aus, um > 50 % der Lebensfähigkeit derjenigen Zellen zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschliesslich T315I) exprimierten. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation von BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte, und 20 nM Ponatinib erlaubten eine Unterdrückung aller Mutanten mit Ausnahme von T315I und E255V. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. In klinischen Studien betrugen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State bei Dosen von ≥15 mg mehr als 11 ng/ml (20 nM) und bei Dosen von ≥30 mg im Allgemeinen mehr als 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94 %) einen ≥50%igen Rückgang der CRKL-Phosphorylierungsaktivität, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den peripheren mononukleären Blutzellen. Das Dosis/Sicherheits-Verhältnis deutete auf signifikante Erhöhungen von Nebenwirkungen bei höheren Dosierungen hin, bei einem Dosisintervall von 15 bis 45 mg täglich (Arterienverschlussereignisse, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Hautausschlag, erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, erhöhter Lipasewert, Myelosuppression, Arthralgie).
Klinische Wirksamkeit
PACE-Studie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei CML- und Ph+ ALL-Patienten, die resistent gegenüber vorhergehenden Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) waren oder diese nicht vertrugen, wurde in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie untersucht. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich mit der Möglichkeit von Dosisreduktionen und einem Aussetzen der Behandlung sowie anschliessender Wiederaufnahme der Behandlung und erneuten Dosissteigerungen. Um dem in klinischen Prüfungen anhaltenden Auftreten von Gefässverschlussereignissen zu begegnen, wurde nach einer Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren zudem für die Patienten, die noch eine Tagesdosis von 45 mg einnahmen, eine Dosisreduktion empfohlen.
Die Patienten wurden in Abhängigkeit von ihrer Krankheitsphase (CP-CML, AP-CML oder BP-CML/Ph+ ALL), Resistenz oder Unverträglichkeit (R/I) gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und dem Vorliegen einer T315I-Mutation einer von sechs Kohorten zugeteilt.
Die Mehrzahl der Patienten wurde mit Imatinib, dann mit Nilotinib oder Dasatinib oder Bosutinib behandelt; einige Patienten hatten alle 4 TKI erhalten.
Resistenz bei CP-CML-Patienten war definiert als Unfähigkeit, unter der Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib entweder ein komplettes hämatologisches Ansprechen (innerhalb von 3 Monaten), ein geringes zytogenetisches Ansprechen (innerhalb von 6 Monaten) oder ein gutes zytogenetisches Ansprechen (innerhalb von 12 Monaten) zu erreichen. CP-CML-Patienten, bei denen es zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib zum Verlust des Ansprechens oder der Entwicklung einer Mutation der Kinase-Domäne unter Ausbleiben eines kompletten zytogenetischen Ansprechens oder der Progression zu einer AP-CML oder BP-CML kam, wurden ebenfalls als resistent eingestuft. Resistenz bei Patienten mit AP-CML und BP-CML/Ph+ ALL unter Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib war definiert entweder als die Unfähigkeit, ein gutes hämatologisches Ansprechen (AP-CML innerhalb von 3 Monaten, BP-CML/Ph+ ALL innerhalb eines Monats) zu erreichen, der Verlust eines guten hämatologischen Ansprechens (zu irgendeinem Zeitpunkt) oder die Entwicklung einer Mutation der Kinase-Domäne unter Ausbleiben eines guten hämatologischen Ansprechens.
Unverträglichkeit war definiert als das Absetzen von Dasatinib oder Nilotinib aufgrund von Toxizitäten trotz optimaler Behandlung unter Ausbleiben eines kompletten zytogenetischen Ansprechens bei CP-CML-Patienten bzw. eines guten hämatologischen Ansprechens bei AP-CML-Patienten, BP-CML-Patienten oder Ph+ ALL-Patienten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei CP-CML-Patienten war ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), was die Summe aus komplettem und partiellem zytogenetischem Ansprechen (CCyR und PCyR) umfasste. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bei CP-CML-Patienten waren ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) und ein gutes molekulares Ansprechen (MMR).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL-Patienten war ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR), definiert entweder als komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) oder fehlende Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukemia). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bei denselben Erkrankungen waren MCyR und MMR.
Bei allen Patienten beinhalteten die weiteren sekundären Wirksamkeitsendpunkte: gesichertes MCyR, Zeit bis zum Ansprechen, Dauer des Ansprechens, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.
In die Studie wurden 449 Patienten aufgenommen, von denen 444 auswertbar waren: 267 CP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=203, T315I-Kohorte: n=64), 83 AP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=65, T315I-Kohorte: n=18), 62 BP-CML (R/I-Kohorte: n=38, T315I-Kohorte: n=24) sowie 32 Ph+ ALL-Patienten (R/I-Kohorte: n=10, T315I-Kohorte: n =22). Von den 427 Patienten mit einer früheren Behandlung mit einem TKI waren 374 Patienten (88 %) gegen die frühere Behandlung mit TKI resistent und 7 %, 35 % bzw. 58 % dieser 427 Patienten hatten 1, 2 bzw. mindestens 3 frühere Behandlungen mit TKI erhalten. Ein früheres MCyR oder besser (MCyR, MMR oder CMR) auf Dasatinib oder Nilotinib wurde nur bei 26 % der Patienten mit CP-CML erreicht. Ein früheres MaHR oder besser (MaHR, MCyR, MMR oder CMR) wurde nur bei 21 % der Patienten mit AP-CML und bei 24 % der Patienten mit BP-CML/Ph+ ALL erreicht.
Insgesamt wiesen 55 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme eine oder mehrere Mutationen der BCR-ABL-Kinase-Domäne auf, wobei die häufigsten T315I (29 %), F317L (8 %), E255L (4 %) und F359V (4 %) waren. Bei 67 % der CP-CML-Patienten in der R/I-Kohorte wurden zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie keine Mutationen festgestellt.
Zum Zeitpunkt der Endauswertung waren alle die Behandlung fortführenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden (mediane Nachbeobachtungszeit: 37,3 Monate).
Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig 32,2 Monate bei CP-CML-Patienten, 19,4 Monate bei AP-CML-Patienten, 2,9 Monate bei BP-CML-Patienten und 2,7 Monate bei Ph+ ALL-Patienten.
Die mediane Dosisintensität betrug 28 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 63 % der erwarteten 45 mg-Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war grösser (32 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).
Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 48 Monaten und ca. 2 Jahre nach der Empfehlung zur Dosisreduktion setzten 110 CP-CML-Patienten die Behandlung fort. Die meisten dieser die Behandlung fortführenden Patienten (82/110 Patienten, 75 %) erhielten 15 mg als letzte Studiendosis, während 24/110 Patienten (22 %) 30 mg erhielten und 4/110 (4 %) erhielten 45 mg.
Zum Zeitpunkt der Einleitung des Studienendes (Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten und über 3 Jahre nach der Empfehlung zur Dosisreduktion) setzten 99 CP-CML-Patienten die Behandlung fort und 77 (78 %) dieser Patienten erhielten 15 mg als letzte Dosis in der Studie.
Einundsiebzig Prozent (320/449) der Patienten hatten eine Dosisunterbrechung von mehr als drei Tagen und 68 % (304/449) hatten eine Dosisreduktion.
CML in der chronischen Phase:
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), ein komplettes zytogenetisches Ansprechen und ein gutes molekulares Ansprechen von 55 %, 46 % bzw. 40 % in der Gesamtpopulation (N=267), 51 %, 40 % bzw. 35 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=203) und 70 %, 66 % bzw. 58 % bei Patienten mit der Mutation T315I (N=64).
Von den CP-CML-Patienten, die zuvor mit einem, zwei, drei oder vier TKI behandelt worden waren, erreichten 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) bzw. 58 % (7/12) unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR.
Von den CP-CML-Patienten, bei denen bei Aufnahme keine Mutation entdeckt worden war, erreichten 49 % (63/136) ein MCyR.
Bei jeder BCR-ABL-Mutation, die bei mehr als einem CP-CML-Patienten zum Zeitpunkt der Studienaufnahme festgestellt wurde, konnte unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR erreicht werden.
Bei Patienten, die ein MCyR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen 2,8 Monate. Bei Patienten, die ein MMR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen 5,5 Monate. Zum Zeitpunkt des Studienberichts war die mediane Dauer eines MCyR bzw. eines MMR jeweils noch nicht erreicht.
Nach Kaplan-Meier-Schätzungen werden 82 % (95 % CI: [74 % - 88 %]) der CP-CML-Patienten (mediane Dauer der Behandlung: 32,2 Monate), die ein MCyR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 48 Monaten zeigen, und 61 % (95 % CI: [51 % - 70 %]) der CP-CML-Patienten, die ein MMR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 36 Monaten zeigen. Die Wahrscheinlichkeit aller Patienten mit CP-CML ein MCyR und MMR zu erhalten, änderte sich nicht weiter, als die Analyse auf 5 Jahre ausgedehnt wurde.
Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten kam es bei 3,4 % (9/267) der CP-CML-Patienten zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AP-CML oder BP-CML.
Bei CP-CML-Patienten insgesamt (N=267) sowie bei CP-CML R/I Kohorte A Patienten (N=203) und T315I Kohorte B Patienten (N=64) wurde die mediane Gesamtüberlebenszeit (OS) noch nicht erreicht. Für die CP-CML-Gruppe insgesamt lag die geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit nach 2, 3, 4, bzw. 5 Jahren bei 86,0 %, 81,2 %, 76,9 %, bzw. 73,3 %.
Auch eine Post-hoc-Analyse zur Beurteilung des Verhältnisses zwischen einem schnelleren Eintreten des zytogenetischen (MCyR) und molekularen (MMR) Ansprechens und einem längeren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben wurde durchgeführt:
CP-CML-Patienten, die im ersten Behandlungsjahr ein MCyR- oder MMR-Ansprechen erreichten, hatten im Vergleich zu den Patienten, die nicht dieses Ansprechen erreichten, ein verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Ein MCyR nach 3 Monaten korrelierte stark mit dem progressionsfreien Überleben sowie dem Gesamtüberleben. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben sind mit einem MCyR nach 12 Monaten korreliert.
CML in der akzelerierten Phase:
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 57 %, 51 % bzw. 39 % in der Gesamtpopulation (N=83), 57 %, 49 % bzw. 34 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=65) und 56 %, 56 % bzw. 56 % bei Patienten mit Mutation T315I (N=18).
CML in der Blastenkrise:
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 31 %, 21 % bzw. 23 % in der Gesamtpopulation (N=62), 32 %, 24 % bzw. 18 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=38) und 29 %, 17 % bzw. 29 % bei Patienten mit Mutation T315I (N=24).
Philadelphia-Chromosom-positive ALL:
Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ALL-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit zeigten in der Gesamtpopulation (N=32) ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR) von 41 %, ein komplettes hämatologisches Ansprechen von 34 % und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 47 %.
Die mediane Zeit bis zum Erreichen des MaHR betrug bei Patienten mit AP-CML 0,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 5,8 Monate), bei Patienten mit BP-CML 1,0 Monate (Bereich: 0,4 bis 3,7 Monate) und bei Patienten mit Ph+ ALL 0,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 5,5 Monate).
Offene, randomisierte Phase-2-Studie OPTIC
Die Wirksamkeit von Iclusig wurde in OPTIC, einer Dosisoptimierungsstudie, untersucht. In die Studie aufgenommen wurden Patienten mit CP-CML, bei denen die Erkrankung als behandlungsresistent gegenüber mindestens zwei vorherigen Kinasehemmern eingestuft worden war oder die Träger der T315I-Mutation waren. Die Resistenz bei CP-CML-Patienten im Rahmen einer vorherigen Behandlung mit einem Kinasehemmer war definiert als das Ausbleiben eines vollständigen hämatologischen Ansprechens (innerhalb von 3 Monaten), eines geringen zytogenetischen Ansprechens (innerhalb von 6 Monaten) oder eines ausgeprägten zytogenetischen Ansprechens (innerhalb von 12 Monaten) oder als Entwicklung einer neuen Mutation der BCR-ABL1-Tyrosinkinase-Domäne oder eine neuen klonalen Evolution. Die Patienten mussten bei der Aufnahme in die Studie ein Verhältnis von > 1 % BCR-ABL1IS aufweisen (gemessen mittels Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion). Die Patienten erhielten eine von drei Anfangsdosen: 45 mg oral einmal täglich, 30 mg oral einmal täglich oder 15 mg oral einmal täglich. Bei den Patienten, die eine Anfangsdosis von 45 mg oder 30 mg erhalten hatten, wurde die Dosis auf 15 mg einmal täglich reduziert, sobald ein Verhältnis von ≤1 % von BCR-ABL1IS erreicht wurde. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das molekulare Ansprechen auf Grundlage eines erreichten Verhältnisses von BCR-ABL1IS ≤1 % nach 12 Monaten. Alle Patienten erreichten den 12-Monats-Endpunkt (primärer Endpunkt) bis zum Stichtag der Datenauswertung. Die mediane Nachbeobachtungszeit für die 45-mg-Kohorte (N = 94) betrug 31,1 Monate (95 % KI: 24,1; 36,0). Im Folgenden werden nur die Ergebnisse zur Wirksamkeit für die empfohlene Anfangsdosis von 45 mg beschrieben. Insgesamt erhielten 282 Patienten Iclusig: 94 erhielten eine Anfangsdosis von 45 mg, 94 erhielten eine Anfangsdosis von 30 mg und 94 erhielten eine Anfangsdosis von 15 mg. Patienten mit klinisch relevanten unbehandelten oder akuten kardiovaskulären Erkrankungen oder schlecht eingestelltem Diabetes (definiert als Hämoglobin-A1c-Werte > 7,5 %) wurden von der Studienpopulation ausgeschlossen.
Der primäre Endpunkt wurde nur bei den Patienten erreicht, die eine Anfangsdosis von 45 mg erhielten.
Insgesamt wiesen 44 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine oder mehrere Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne auf, wobei T315I (27 %) die häufigste war. Die Untergruppenanalyse auf der Grundlage des T315I-Mutationsstatus bei Aufnahme in die Studie ergab BCR-ABLIS-Werte von ≤1 % nach 12 Monaten bei Patienten mit und ohne T315I. Bei 54 % der Patienten, die die Anfangsdosis von 45 mg erhielten, wurde bei Aufnahme in die Studie keine Mutation nachgewiesen.
Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens zwei Jahren kam es bei 10,6 % bzw. 3,2 % der Patienten mit CP-CML zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AP-CML oder BP-CML.
Nach 12 Monaten erreichten 34 % (31/91) bzw. 17 % (16/93) der Patienten ein CCyR bzw. ein MMR. Nach 24 Monaten hatten 24 % (18/75) ein MMR erreicht. Die mediane Dauer eines MMR wurde noch nicht erreicht.
Die mediane Dauer der Behandlung mit Ponatinib betrug 21 Monate.
Von den 45 Patienten, bei denen die Dosis nach Erreichen eines Verhältnisses von ≤1 % BCR-ABLIS reduziert wurde, behielten 28 Patienten (62 %) das Ansprechen auf die reduzierte Dosis über mindestens 90 Tage bei. Von den 28 Patienten hielten 18 Patienten (64 %) das Ansprechen mindestens ein Jahr lang aufrecht. Die mediane Dauer des Ansprechens (MR2) wurde nicht erreicht. Die Wahrscheinlichkeit, ein MR2 nach 12 Monaten und nach 24 Monaten beizubehalten, betrug 79,13 % bzw. 73,17 %.
Die molekularen Ansprechraten (gemessen am Erreichen eines Verhältnisses von ≤1 % BCR-ABL1IS) nach 12 Monaten waren bei Patienten, die zuvor ≤2 TKI erhalten hatten, niedriger als bei Patienten, die zuvor ≥3 TKI erhalten hatten (40 % bzw. 48 %).
Von den Patienten, deren Dosis nach ausbleibendem Ansprechen erhöht wurde, erreichten 8 Patienten (61,5 %) (45-mg-Kohorte) nach der Dosiserhöhung wieder ein MR2.