Zusammensetzung

Wirkstoff
Plerixafor.
Hilfsstoffe
Natriumchlorid, konzentrierte Salzsäure (pH-Einstellung), Natriumhydroxid, sofern benötigt (pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
Jeder ml enthält circa 5 mg (0,2 mmol) Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mozobil ist in Kombination mit G-CSF indiziert, um die Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen in das periphere Blut zur Entnahme und anschliessenden autologen Transplantation bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom zu verbessern, die nicht ausreichend Stammzellen mobilisieren (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Dosierung/Anwendung

Die Mozobil-Therapie sollte von einem Facharzt für Onkologie und/oder Hämatologie eingeleitet und überwacht werden. Das Mobilisierungs- und Zytaphereseverfahren sollte in Zusammenarbeit mit einem Zentrum mit ausreichender Erfahrung in diesem Bereich durchgeführt werden, in dem die Überwachung von hämatopoetischen Stammzellen ordnungsgemäss erfolgen kann.
Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosis Plerixafor ist:
·20 mg als Festdosis oder 0,24 mg/kg Körpergewicht für Patienten mit einem Gewicht von ≤83 kg (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»)
·0,24 mg/kg Körpergewicht für Patienten mit einem Gewicht von >83 kg
Es sollte durch subkutane Injektion 6 bis 11 Stunden vor Einleitung der Zytapherese im Anschluss an eine viertägige Behandlung mit Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) gegeben werden. In klinischen Studien wurde Mozobil im Allgemeinen an 2 bis 4 (und bis zu 7) aufeinanderfolgenden Tagen angewendet.
Das zur Berechnung der Plerixafor-Dosis herangezogene Gewicht sollte innerhalb von 1 Woche vor der ersten Plerixafor-Dosis bestimmt werden.
In klinischen Studien wurde die Plerixafor-Dosis nach dem Körpergewicht bei Patienten mit bis zu 175% des ldealgewichts berechnet. Die Plerixafor-Dosierung und Behandlung von Patienten, deren Körpergewicht mehr als 175% des ldealgewichts beträgt, wurden nicht untersucht. Das ldealgewicht kann wie folgt bestimmt werden:
Männer (kg): 50 + 2,3 x ((Körpergrösse (cm) x 0,394) – 60);
Frauen (kg): 45,5 + 2,3 x ((Körpergrösse (cm) x 0,394) – 60).
Die nach dem Körpergewicht berechnete Plerixafor-Dosis darf jedoch 40 mg pro Tag nicht übersteigen.
Empfohlene begleitende Arzneimittel
In den Zulassungsstudien für Mozobil erhielten alle Patienten jeden Tag morgendliche Dosen von 10 µg/kg G-CSF an 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der ersten Plerixafor-Dosis und an jedem Morgen vor einer Zytapherese.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 - 50 ml/min sollte die Plerixafor-Dosis um ein Drittel auf 0,16 mg/kg/Tag reduziert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die klinischen Daten mit dieser Dosisanpassung sind beschränkt. Die bis jetzt verfügbaren klinischen Daten reichen nicht aus, um eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min oder bei Hämodialyse-Patienten zu empfehlen.
Die nach dem Körpergewicht berechnete Plerixafor-Dosis darf jedoch nicht mehr als 27 mg/Tag betragen, wenn die Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min liegt.
Ältere Patienten
Dosisanpassungen sind bei älteren Patienten (>65 Jahre) mit normaler Nierenfunktion nicht notwendig. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min wird jedoch empfohlen (siehe Rubrik «Niereninsuffizienz» weiter oben). Grundsätzlich ist bei der Dosisbestimmung für ältere Patienten Vorsicht geboten, da eine Verminderung der Nierenfunktion bei älteren Patienten häufiger auftritt.
Kinder und Jugendliche
Die Erfahrung bei pädiatrischen Patienten ist begrenzt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mozobil bei pädiatrischen Patienten wurden nicht in kontrollierten klinischen Phase-III-Studien nachgewiesen. Die derzeit verfügbaren Daten sind in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiko einer Tumorzellenmobilisierung bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom.
Der Effekt einer potenziellen Reinfusion von Tumorzellen wurde nicht ausreichend untersucht.
Wenn Mozobil in Verbindung mit G-CSF zur Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom angewendet wird, können Tumorzellen aus dem Knochenmark freigesetzt und anschliessend mit dem Zytaphereseprodukt entnommen werden. Die klinische Relevanz des theoretischen Risikos einer Mobilisierung von Tumorzellen ist nicht vollständig geklärt. In klinischen Studien zu Plerixafor an Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom wurde keine Mobilisierung von Tumorzellen beobachtet.
In einer Langzeitstudie mit 55% der Patienten mit multiplem Myelom, die an der randomisierten Studie 3102 teilgenommen hatten, wiesen die Patienten, die bei ihrer autologen Transplantation Plerixafor erhalten hatten, eine kürzere Remissionszeit als die Patienten der Kontrollgruppe auf. Die Überlebenszeit war jedoch in beiden Gruppen vergleichbar. Siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen».
Tumorzellenmobilisierung bei Leukämiepatienten
In einem Compassionate-Use-Programm wurden Mozobil und G-CSF bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder Plasmazellenleukämie angewendet. In einigen Fällen erhöhte sich bei diesen Patienten die Anzahl der zirkulierenden Leukämiezellen. Plerixafor kann eine Mobilisierung von leukämischen Zellen und eine Kontamination des Zytaphereseprodukts verursachen. Deswegen wird es für die Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen bei Patienten mit Leukämie nicht empfohlen.
Hämatologische Wirkungen
Hyperleukozytose
Die Gabe von Mozobil in Verbindung mit G-CSF erhöht die Zahl der zirkulierenden Leukozyten sowie der hämatopoetischen Stammzellenpopulationen. Während der Mozobil-Therapie sollten die Leukozytenzahlen überwacht werden. Die Entscheidung für eine Anwendung von Mozobil bei Patienten mit Neutrophilenzahlen von mehr als 50'000 Zellen/µl sollte überprüft werden.
Thrombozytopenie
Thrombozytopenie ist eine bekannte Komplikation der Zytapherese und wurde bei Patienten beobachtet, die Mozobil erhielten. Bei allen Patienten, die Mozobil erhalten und einer Zytapherese unterzogen werden, sollten die Thrombozytenzahlen überwacht werden.
Laborwerte
Während der gesamten Anwendung von Mozobil und der Zytapherese sollten die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen überwacht werden.
Allergische Reaktionen
Die subkutane Injektion von Mozobil wurde gelegentlich mit potenziellen systemischen Reaktionen wie Urtikaria, periorbitale Schwellung, Dyspnoe oder Hypoxie (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») in Verbindung gebracht. Die Symptome verschwanden spontan oder sprachen auf Behandlungen (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Volumenersatz oder Sauerstoff) an. Seit dem weltweiten Inverkehrbringen wurden anaphylaktische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Schock, berichtet. Wegen des Risikos dieser Reaktionen sollten entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Vasovagale Reaktionen
Subkutane Injektionen können vasovagale Reaktionen, orthostatische Hypotonie und/oder Synkopen zur Folge haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wegen des Risikos dieser Reaktionen sollten entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Potenzielle Auswirkung auf die Milz
In präklinischen Studien wurden höhere absolute und relative Milzgewichte im Zusammenhang mit einer extramedullären Hämatopoese nach der längeren (2 bis 4 Wochen) täglichen subkutanen Gabe von Plerixafor bei Ratten in Dosen beobachtet, die 4 Mal höher als die empfohlene Dosis für den Menschen waren.
Die Wirkung von Plerixafor auf die Milzgrösse wurde in klinischen Studien nicht gesondert untersucht. Nach Verabreichung von Mobozil bei gemeinsamer Anwendung von G-CSF wurden Fälle einer Vergrösserung und/oder Ruptur der Milz berichtet. Bei mit Mozobil und G-CSF behandelten Patienten, die über Schmerzen im linken Oberbauch und/oder in der linken Schulter klagen, sollte die Milz entsprechend untersucht werden.
Schwangerschaft
Mozobil besitzt ein teratogenes Potential und darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für das Ungeborene überwiegt (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Natrium
Mozobil enthält pro Dosis weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d.h. die Natriumzufuhr ist vernachlässigbar.

Interaktionen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
In klinischen Studien an Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom hatte die Ergänzung von Rituximab zu einem Mobilisierungsregime aus Plerixafor und G-CSF keine Auswirkung auf die Sicherheit für die Patienten oder die CD34+-Zellen-Ausbeute.
In-vitro-Studien
In-vitro-Tests haben gezeigt, dass Plerixafor nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt wird; Cytochrom-P450-Enzyme wiederum werden weder inhibiert noch induziert. Aus einer In-vitro-Studie geht hervor, dass Plerixafor kein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein ist. Es wurde nicht untersucht, ob Plerixafor als Substrat oder Inhibitor anderer Transporter (wie OAT1, OAT2, OAT3) wirkt, die die renale Elimination von Plerixafor beeinflussen könnten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Reproduktion
Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger sind, sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Mozobil eine Schwangerschaft zu vermeiden ist. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die mit Mozobil behandelt werden, sollten während der Behandlung und für eine Woche nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Plerixafor bei Schwangeren vor.
Der pharmakodynamische Wirkungsmechanismus von Plerixafor deutet darauf hin, dass bei einer Anwendung während der Schwangerschaft kongenitale Missbildungen hervorgerufen werden könnten. In tierexperimentellen Studien hat sich eine Teratogentät gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Mozobil darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Mozobil aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Anwendung dieses Arzneimittels schwanger wird, muss die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fetus informiert werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Plerixafor in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll das Stillen während der Behandlung mit Mozobil unterbrochen werden.
Fertilität
Der potenzielle Effekt von Plerixafor auf die männliche und weibliche Fertilität ist nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mozobil kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen. Bei einigen Patienten traten Schwindel, Müdigkeit oder vasovagale Reaktionen auf; deswegen ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Sicherheitsdaten für Mozobil in Verbindung mit G-CSF bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom wurden aus 2 plazebokontrollierten Phase-III-Studien und 10 unkontrollierten Phase-II-Studien an 543 Patienten zusammengetragen. Die Patienten wurden primär mit täglichen Dosen von 0,24 mg/kg Plerixafor in Form subkutaner Injektionen behandelt. Die Exposition gegenüber Plerixafor lag bei diesen Studien zwischen 1 und 7 aufeinanderfolgenden Tagen (Median = 2 Tage).
In den zwei Phase-III-Studien an Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom (AMD3100-3101 bzw. AMD3100-3102) wurden insgesamt 301 Patienten in der Mozobil- und G-CSF-Gruppe und 292 Patienten in der G-CSF- und Plazebo-Gruppe behandelt. Die Patienten erhielten dabei jeden Tag morgendliche Dosen von G-CSF 10 µg/kg an 4 Tagen vor der ersten Plerixafor- oder Plazebo-Dosis und an jedem Morgen vor der Zytapherese. Nebenwirkungen, die häufiger bei Mozobil und G-CSF als bei Plazebo und G-CSF auftraten und die für >1% der Patienten berichtet wurden, die Mozobil während der hämatopoetischen Stammzellenmobilisierung und Zytapherese und vor der Chemotherapie/ablativen Behandlung als Vorbereitung auf die Transplantation erhielten, sind in Tabelle 1 dargestellt. Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind nach der folgenden Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Für die Chemotherapie/myeloablative Behandlung als Vorbereitung auf die Transplantation bis 12 Monate nach der Transplantation wurden keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die während der Mobilisierung und Zytapherese in Phase-III-Studien häufiger in der Mozobil- als in der Plazebo-Gruppe auftraten und auf Mozobil zurückgeführt wurden.

* Zu den unerwünschten Wirkungen zählten eines oder mehrere der folgenden Symptome: Urtikaria (n = 2), periorbitale Schwellung (n = 2), Dyspnoe (n = 1) oder Hypoxie (n = 1). Diese unerwünschten Wirkungen waren allgemein leicht oder mittelschwer und traten innerhalb von etwa 30 Min. nach der Gabe von Mozobil auf.
** Diese unerwünschten Wirkungen wurden nach dem Inverkehrbringen auf dem Weltmarkt berichtet. Da diese Wirkungen von einer Population unbestimmter Grösse auf freiwilliger Basis berichtet wurden, war es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen Kausalzusammenhang zu der Exposition gegenüber Mozobil herzustellen.
Die gleichen Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom, die Mozobil in den kontrollierten Phase-III-Studien und den unkontrollierten Studien, insbesondere einer Phase-II-Studie über Mozobil als Monotherapie für die hämatopoetische Stammzellenmobilisierung erhielten, berichtet. Es wurden bei diesen Patienten keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Nebenwirkungen beobachtet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Myokardinfarkt
In klinischen Studien kam es bei 7 von 679 Patienten nach der hämatopoetischen Stammzellenmobilisierung mit Plerixafor und G-CSF zu Myokardinfarkten. Alle Ereignisse traten frühestens 14 Tage nach der letzten Gabe von Mozobil auf. Ausserdem erlitten zwei Patientinnen im Compassionate-Use-Programm nach der hämatopoetischen Stammzellenmobilisierung mit Plerixafor und G-CSF Myokardinfarkte. Eines dieser Ereignisse trat 4 Tage nach der letzten Anwendung von Mozobil auf. Das Fehlen eines zeitlichen Zusammenhangs bei 8 von 9 Patienten mit Myokardinfarkt zusammen mit den kardiovaskulären Risikofaktoren dieser Patienten deutet nicht darauf hin, dass Mozobil ein unabhängiges Risiko von Myokardinfarkten bei Patienten, die auch G-CSF erhalten, mit sich bringt.
Hyperleukozytose
In den Phase-III-Studien wurden Leukozytenzahlen von 100 x 109/l oder mehr, am Tag vor bzw. an jedem Tag der Zytapherese, bei 7% der Patienten, die Mozobil erhielten, und bei 1% der Patienten, die das Plazebo bekamen, beobachtet. Komplikationen oder klinische Symptome von Leukostase wurden nicht beobachtet.
Vasovagale Reaktionen
In klinischen Studien zu Mozobil an Patienten und an gesunden Probanden kam es bei weniger als 1% der Teilnehmer zu vasovagalen Reaktionen (orthostatische Hypotonie und/oder Synkope) nach der subkutanen Anwendung von Plerixafor-Dosen ≤0,24 mg/kg. Diese Ereignisse traten in den meisten Fällen innerhalb von einer Stunde nach der Gabe von Mozobil auf.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
In klinischen Studien zu Mozobil bei Patienten wurden seltene Fälle von schweren Ereignissen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen berichtet.
Parästhesien
Parästhesien sind allgemein bei Patienten zu beobachten, bei denen eine autologe Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erfolgt.
In den kontrollierten Phase-III-Studien betrug die Häufigkeit von Parästhesien 20,6% in der Plerixafor-Gruppe bzw. 21,2% in der Plazebo-Gruppe.
Ältere Patienten
In den beiden plazebokontrollierten klinischen Studien waren 24% der Patienten ≥65 Jahre alt. Bei dieser Population wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten keine bemerkenswerten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen festgestellt.
Pädiatrische Patienten
In einer kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie (DFI12860) wurden dreissig Patienten mit Mozobil 0,24 mg/kg behandelt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Sicherheitsprofil in dieser pädiatrischen Studie entsprach dem von Erwachsenen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Nach begrenzten Daten über Dosen oberhalb der empfohlenen Dosis bis zu 0,48 mg/kg kann sich die Häufigkeit von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, vasovagalen Reaktionen, orthostatischer Hypotonie und/oder Synkopen erhöhen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L03AX16
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Immunstimulanzien.
Wirkungsmechanismus
Plerixafor ist ein Bicyclamderivat und ein selektiver reversibler Antagonist des CXCR4-Chemokinrezeptors. Es blockiert die Bindung seines analogen Liganden, des Stromal Cell-derived Factor-1α (SDF-1α), auch bekannt als CXCL12. Man geht davon aus, dass eine Plerixafor-induzierte Leukozytose und Erhöhungen der Spiegel von zirkulierenden hämatopoetischen Progenitorzellen aus einer Trennung der CXCR4- Bindung an seinen analogen Liganden hervorgehen, was zum Auftreten von reifen und von pluripotenten Zellen im systemischen Kreislauf führt. CD34+-Zellen, die durch Plerixafor mobilisiert werden, sind funktional, ermöglichen die hämatopoetische Rekonstitution und weisen eine langfristige Selbsterneuerungsfähigkeit auf.
Pharmakodynamik
In pharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden mit Plerixafor alleine wurde die höchste Mobilisierung von CD34+-Zellen 6 bis 9 Stunden nach der Anwendung beobachtet. In den pharmakodynamischen Studien an gesunden Probanden mit Plerixafor zusammen mit G-CSF unter Zugrundelegung desselben Dosisregimes wie bei Studien an Patienten wurde eine nachhaltige Erhöhung der CD34+-Zellen im peripheren Blut zwischen 4 und 18 Stunden nach der Anwendung von Plerixafor beobachtet, wobei der höchste Wert zwischen 10 und 14 Stunden eintrat.
Klinische Wirksamkeit
In den zwei randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien erhielten Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom oder multiplem Myelom an jedem Abend vor der Zytapherese Mozobil 0,24 mg/kg bzw. Plazebo. Die Patienten bekamen jeden Tag morgendliche Dosen von G-CSF 10 μg/kg an 4 Tagen vor der ersten Plerixafor- oder Plazebo-Dosis und an jedem Morgen vor der Zytapherese. Optimale (5 oder 6 x 106 Zellen/kg) und minimale (2 x 106 Zellen/kg) Anzahlen von CD34+-Zellen/kg innerhalb einer bestimmten Anzahl von Tagen sowie die primären Kombinationsendpunkte, zu denen die erfolgreiche Transplantation gehörte, sind in Tabellen 2 und 4 dargestellt; der Anteil der Patienten, die je Zytapheresetag die optimale Anzahl von CD34+-Zellen/kg erreichten, findet sich in den Tabellen 3 und 5.
Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse von Studie AMD3100-3101 – CD34+-Zellenmobilisierung bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom

a p-Wert berechnet anhand des χ²-(Chi-Quadrat-)Tests nach Pearson
b Statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥5 x 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 89; 59,3%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 29; 19,6%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥2 x 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 130; 86,7%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 70; 47,3%), p <0,001.
Tabelle 3. Studie AMD3100-3101 – Anteil von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, die ≥5 x 106 CD34+-Zellen/kg je Zytapheresetag erreichten

a Prozentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode
b n beinhaltet alle Patienten mit mindestens einer Zytapherese
Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse von Studie AMD3100-3102 – CD34+-Zellenmobilisierung bei Patienten mit multiplem Myelom

a p-Wert berechnet anhand der Cochran-Mantel-Haenszel-Statistik mit Blockbildung nach Thrombozytenanzahl im Ausgangszustand
b Statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥6 x 106 Zellen/kg in ≤2 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 106; 71,6%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 53; 34,4%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥6 x 106 Zellen/kg in ≤4 Tagen mit Mozobil und G-CSF (n = 112; 75,7%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 79; 51,3%), p <0,001; statistisch signifikant mehr Patienten erreichten ≥2 x 106 Zellen/kg in ≤4 Zytapheresetagen mit Mozobil und G-CSF (n = 141; 95,3%) als mit Plazebo und G-CSF (n = 136; 88,3%), p = 0,031.
Tabelle 5. Studie AMD3100-3102 – Anteil von Patienten mit multiplem Myelom, die ≥6 x 106 CD34+-Zellen/kg je Zytapheresetag erreichten

a Prozentwerte ermittelt nach der Kaplan-Meier-Methode
b n beinhaltet alle Patienten mit mindestens einer Zytapherese
In einer Langzeitstudie mit 55% der Patienten mit multiplem Myelom, die an der randomisierten Studie 3102 teilgenommen hatten, wiesen die Patienten, die bei ihrer autologen Transplantation Plerixafor erhalten hatten, eine kürzere Remissionszeit als die Patienten der Kontrollgruppe auf. Die Überlebenszeit war jedoch in beiden Gruppen vergleichbar.
Rescue-Patienten
In der Studie AMD3100-3101 wurden 62 Patienten (10 in der Mozobil+G-CSF-Gruppe und 52 in der Plazebo+G-CSF-Gruppe), die keine ausreichenden Anzahlen von CD34+-Zellen mobilisieren und deswegen nicht transplantiert werden konnten, in ein offenes Rescue-Verfahren mit Mozobil und G-CSF aufgenommen. Von diesen Patienten mobilisierten 55% (34 von 62) ≥2 x 106 CD34+-Zellen/kg und wurden erfolgreich transplantiert. In der Studie AMD3100-3102 zu Patienten mit multiplem Myelom nahmen 7 Patienten (alle aus der Gruppe Plazebo + G-CSF) am Rescue-Verfahren teil. 100% der Patienten (7 von 7) mobilisierten ≥2 x 106 CD34+-Zellen/kg und wurden erfolgreich transplantiert.
Die Dosis der transplantierten hämatopoetischen Stammzellen bestimmte der Prüfer. Nicht alle gewonnenen hämatopoetischen Stammzellen wurden notwendigerweise transplantiert. In den Phase-III-Studien waren die mittlere Zeit bis zum Anwachsen (engraftment) der Neutrophilen (10 - 11 Tage), die mittlere Zeit zum Anwachsen (engraftment) der Thrombozyten (18 - 20 Tage) und die Stabilität der Transplantation bis zu 12 Monate im Anschluss an die Transplantation in den Mozobil- und Plazebo-Gruppen gleich.
Die Daten zur Mobilisierung und Transplantation aus Phase-II-Studien (Plerixafor 0,24 mg/kg dosiert am Abend oder Morgen vor der Zytapherese) bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin oder multiplem Myelom entsprachen den Daten aus den Phase-III-Studien.
In den plazebokontrollierten Studien wurde die Zunahme der CD34+-Zellen im peripheren Blut (Zellen/µl) über den 24-Stunden-Zeitraum vom Tag vor der ersten Zytapherese bis zur ersten Zytapherese (Tabelle 6) untersucht. In diesen 24 Stunden wurde die erste Dosis Plerixafor 0,24 mg/kg oder Plazebo 10 - 11 Stunden vor der Apherese gegeben.
Tabelle 6. Zunahme der CD34+-Zellenzahl im peripheren Blut nach der Gabe von Mozobil

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mozobil wurde in einer kontrollierten, multizentrischen, offenen Studie bei Patienten mit soliden Tumoren (einschliesslich Neuroblastom, Sarkom, Ewing-Sarkom) oder Lymphomen untersucht, die für eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation geeignet waren (DFI12860).
Patienten mit Leukämie, einer umfangreichen Knochenmarkbeteiligung oder einer bereits erfolgten Stammzelltransplantation wurden von der Studie ausgeschlossen.
Fünfundvierzig pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren) wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder 0,24 mg/kg Mozobil plus Standardmobilisierung (G-CSF mit oder ohne Chemotherapie) oder nur eine Standardmobilisierung (Kontrollarm). Das mediane Alter lag im Mozobil-Arm bei 5,3 Jahren (Minimum: 1, Maximum: 18) und im Kontrollarm bei 4,7 Jahren (Minimum: 1, Maximum: 17). Nur ein Patient unter 2 Jahren wurde in den Plerixafor-Behandlungsarm randomisiert. Am Tag vor der ersten Zytapherese (d.h. vor der ersten Verabreichung von Plerixafor im Behandlungsarm) gab es zwischen den beiden Behandlungsarmen ein Ungleichgewicht hinsichtlich der Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blut mit einem Median von 15 Zellen/μl im Mozobil-Arm gegenüber 35 Zellen/μl im Kontrollarm. Die primäre Analyse ergab, dass sich bei 80% der Patienten im Mozobil-Arm die Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blut zwischen dem Morgen des Tages vor der ersten Zytapherese bis zum Morgen der ersten Zytapherese mindestens verdoppelte, während dies nur bei 28,6% der Patienten im Kontrollarm (p = 0,0019) zu beobachten war. Die Anzahl der CD34+-Zellen im peripheren Blut stieg vom Morgen des Tages vor der ersten Zytapherese bis zum Morgen der ersten Zytapherese im Mozobil-Arm im Median um das 3,2-fache an, während sie sich im Kontrollarm im Median um das 1,4-fache erhöhte.
Dagegen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bezüglich der Gesamtzahl der im Verlauf der Studie geernteten CD34+-Stammzellen sowie bezüglich des Anteils der anschliessend transplantierten Patienten.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor wurden bei Patienten mit Lymphom oder multiplem Myelom in der Dosis von 0,24 mg/kg nach einer Vorbehandlung mit G-CSF (10 µg/kg/Tag an vier aufeinanderfolgenden Tagen) untersucht.
Zum Vergleich der Pharmakokinetik und der Pharmakodynamik von Plerixafor nach Verabreichung der Dosen von 0,24 mg/kg und der Festdosen (20 mg) wurde mit Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom (N = 61) und einem Gewicht von höchstens 70 kg eine Studie durchgeführt, in deren Rahmen die Patienten mit 0,24 mg/kg oder 20 mg Plerixafor behandelt wurden. Die Exposition lag bei Behandlung mit der Festdosis von 20 mg um das 1,43-fache (AUC0-10h) über der Exposition bei einer Dosis von 0,24 mg/kg (siehe nachstehende Tabelle). Unter der Festdosis von 20 mg wurde kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich der Ansprechquote beobachtet, allerdings war diese im Hinblick auf den Zielwert von ≥5×106 Zellen CD34+/kg im Vergleich mit der gewichtsabhängigen Dosis in mg/kg numerisch höher (Unterschied zwischen den Quoten von 5,2% [60,0% vs. 54,8%] gemäss den Daten des lokalen Labors und von 11,7% [63,3% vs. 51,6%] gemäss den Daten des zentralen Labors). Der mediane Zeitraum für das Erreichen von ≥5 × 106 Zellen CD34+/kg belief sich für beide Behandlungsgruppen auf 3 Tage, wobei das Sicherheitsprofil der Gruppen ähnlich war. Ein Körpergewicht von 83 kg wurde als Schwellenwert gewählt, ab dem die Patienten von einer Festdosis zu einer gewichtsabhängigen Dosis übergehen (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Vergleich der systemischen Exposition (AUC 0-10h) unter Festdosis und der körpergewichtsabhängigen Dosis:

Absorption
Plerixafor wird nach subkutaner Injektion rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen nach etwa 30 – 60 Minuten (tmax) erreicht werden. Nach der subkutanen Anwendung einer Dosis von 0,24 mg/kg Plerixafor bei Patienten nach einer 4-tägigen Vorbehandlung mit G-CSF beliefen sich die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-24) von Plerixafor auf 887 ± 217 ng/ml bzw. 4'337 ± 922 ng∙h/ml.
Distribution
Plerixafor ist mit bis zu 58% mässig an Humanplasmaproteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Plerixafor beim Menschen liegt bei 0,3 l/kg. Das zeigt, dass sich Plerixafor weitgehend, wenn auch nicht ausschliesslich auf den extravaskulären Bereich beschränkt.
Metabolismus
Plerixafor wird in vitro weder von menschlichen Lebermikrosomen noch von menschlichen Hepatozyten metabolisiert. Zudem weist es in vitro keine inhibitorische Aktivität gegenüber den beim Arzneimittel-Stoffwechsel hauptsächlich beteiligten CYP450-Enzymen (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5) auf. Bei In-vitro-Studien mit menschlichen Hepatozyten induzierte Plerixafor keine CYP1A2-, CYP2B6- und CYP3A4-Enzyme. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Plerixafor an Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die vom Zytochrom P450 abhängig sind, wenig beteiligt ist.
Elimination
Plerixafor wird hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Nach einer Dosis von 0,24 mg/kg bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden etwa 70% der Dosis in den ersten 24 Stunden nach der Anwendung unverändert im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit (t1/2) im Plasma beträgt 3 - 5 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine Auswirkung des Geschlechts auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor.
Nierenfunktionsstörungen
Niereninsuffizienz
Nach einer Einzeldosis von 0,24 mg/kg Plerixafor verringerte sich die Clearance bei Teilnehmern mit unterschiedlichen Graden von Niereninsuffizienz und korrelierte positiv mit der Kreatinin-Clearance (KrCl). Die Mittelwerte für AUC0-24 von Plerixafor bei Teilnehmern mit leichter (KrCl 51-80 ml/min), mittlerer (KrCl 31-50 ml/min) und schwerer (KrCl ≤30 ml/min) Niereninsuffizienz beliefen sich auf 5'410, 6'780 bzw. 6'990 ng∙h/ml und waren damit höher als die systemische Exposition, die bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion (5'070 ng∙h/ml) beobachtet wurde. Niereninsuffizienz wirkte sich nicht auf Cmax aus.
Ältere Patienten
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte keine Auswirkung des Alters auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Plerixafor wurden bei 48 Patienten (im Alter von 1 bis unter 18 Jahren) mit soliden Tumoren nach subkutan verabreichten Dosen von 0,16, 0,24 und 0,32 mg/kg mit Standardmobilisierung (G-CSF mit oder ohne Chemotherapie) untersucht. Basierend auf dem Modell zur Populations-Pharmakokinetik führte die μg/kg-basierte Dosierung ähnlich wie bei Erwachsenen mit zunehmendem Körpergewicht der pädiatrischen Patienten zum Anstieg in der Exposition gegenüber Plerixafor. Beim gleichen gewichtsbasierten Dosierungsschema von 240 μg/kg ist die mittlere Exposition gegenüber Plerixafor (AUC0-24h) bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren (1'410 ng∙h/ml), von 6 bis <12 Jahren (2'318 ng∙h/ml) und von 12 bis <18 Jahren (2'981 ng∙h/ml) geringer als bei Erwachsenen (4'337 ng∙h/ml). Basierend auf dem Modell zur Populations-Pharmakokinetik liegen die mittleren Expositionen gegenüber Plerixafor (AUC0-24h) bei einer Dosis von 320 μg/kg bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <6 Jahren (1'905 ng∙h/ml), von 6 bis <12 Jahren (3'063 ng∙h/ml) und von 12 bis <18 Jahren (4'015 ng∙h/ml) näher an der Exposition bei Erwachsenen, die 240 μg/kg erhalten.
Die Mobilisierung der CD34+-Zellen in das periphere Blut wurde allerdings in Abschnitt 2 der Studie beobachtet.

Präklinische Daten

Die Ergebnisse aus mehreren Studien an Ratten und Mäusen, die mit subkutan gegebenen Einzeldosen durchgeführt wurden, zeigten, dass Plerixafor schwere, aber vorübergehende neuromuskuläre Effekte (unkoordinierte Bewegung), sedativähnliche Effekte (Hypoaktivität), Dyspnoe, ventrale oder laterale Reklination und/oder Muskelkrämpfe herbeiführen kann. Zu den weiteren Effekten von Plerixafor, die in tierexperimentellen Studien mit wiederholter Dosierung durchgängig beobachtet wurden, gehörten insbesondere Hyperleukozytose sowie eine erhöhte Ausscheidung von Calcium und Magnesium im Urin bei Ratten und Hunden, leichte Splenomegalie bei Ratten sowie Durchfall und Tachykardie bei Hunden. Histopathologische Befunde von extramedullärer Hämatopoese wurden in der Leber und Milz von Hunden und/oder Ratten beobachtet. Einer oder mehrere dieser Befunde wurden oft bei systemischen Expositionen in der gleichen Grössenordnung wie oder leicht höher als beim Menschen beobachtet.
Bei juvenilen Ratten, die bis zum 50. Lebenstag Plerixafor erhielten (von 1,5 mg/kg bis 15 mg/kg), wurden ähnliche Wirkungen wie bei erwachsenen Ratten beobachtet.
Der Sicherheitsabstand in der Studie bei juvenilen Ratten mit der maximal tolerierten Dosis (MTD) von 90 mg/m2 (entspricht 15 mg/kg/Tag) beträgt >24 auf Basis der AUC im Vergleich zur Exposition unter der höchsten pädiatrischen klinischen Dosis von 11,8 mg/m2 (entspricht 0,32 mg/kg) bei Kindern von 2 bis 12 Jahren.
Eine In-vitro-Untersuchung zur Rezeptoraktivität ergab, dass Plerixafor bei einer Konzentration (5 µg/ml), die um ein Vielfaches höher als der systemische Höchstwert beim Menschen ist, eine mässige bis starke Bindungsaffinität für eine Reihe verschiedener Rezeptoren zeigt, die in erster Linie auf den präsynaptischen Nervenendigungen im ZNS und/oder PNS (N-Typ Kalziumkanal, Kaliumkanal SKCA, Histamin H3 Rezeptor, muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren M1 und M2, adrenerge Rezeptoren α1B und α2C, Neuropeptid-Rezeptoren Y/Y1 und polyaminbindende NMDA-Glutamatrezeptoren) liegen. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist noch nicht bekannt.
Sicherheitspharmakologische Studien mit i.v. gegebenem Plerixafor bei Ratten zeigten atmungs- und herzsedierende Effekte bei systemischen Expositionen, die leicht über der klinischen Exposition beim Menschen lagen, wohingegen bei s.c. Gabe nur bei höheren systemischen Spiegeln respiratorische und kardiovaskuläre Effekte auftraten.
SDF-1α und CXCR4 spielen wesentliche Rollen in der embryo-fetalen Entwicklung. Plerixafor verursacht nachweislich höhere Resorptionen, verminderte Fetengewichte, eine verzögerte Skelettentwicklung und erhöhte fetale Abnormitäten bei Ratten und Kaninchen. Daten aus Tiermodellen deuten ausserdem auf eine Modulation der fetalen Hämatopoese, Vaskularisierung und Zerebellumentwicklung durch SDF-1α und CXCR4 hin. Die systemische Exposition beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) für teratogene Effekte bei Ratten und Kaninchen lag in der gleichen Grössenordnung wie oder war niedriger als bei therapeutischen Dosen bei Patienten. Dieses teratogene Potenzial ist wahrscheinlich auf seinen pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus zurückzuführen.
In Studien über die Verteilung bei Ratten wurden zwei Wochen nach Einzeldosen oder 7 täglich wiederholten Dosen bei männlichen Tieren und 7 täglich wiederholten Dosen bei weiblichen Tieren Konzentrationen von radioaktiv markiertem Plerixafor in den Fortpflanzungsorganen (Hoden, Eierstöcke, Gebärmutter) festgestellt. Die Ausscheidung aus dem Gewebe erfolgte langsam.
Die potenziellen Effekte von Plerixafor auf die männliche Fertilität sowie die postnatale Entwicklung wurden nicht in präklinischen Studien untersucht.
Karzinogenitätsstudien mit Plerixafor wurden nicht durchgeführt. Plerixafor erwies sich in einer angemessenen Gruppe von Genotoxizitätstests als nicht genotoxisch.
Plerixafor hat das Tumorwachstum in in-vivo-Modellen von Non-Hodgkin-Lymphom, Glioblastom, Medulloblastom und akuter lymphoblastischer Leukämie bei intermittierender Dosis inhibiert. Nach einer fortlaufenden Gabe von Plerixafor über 28 Tage wurde eine Zunahme des Non-Hodgkin-Lymphomwachstums festgestellt. Angesichts der kurzfristigen Dauer der Behandlung mit Plerixafor beim Menschen wird das potenzielle Risiko in Verbindung mit diesem Effekt für gering gehalten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Mozobil nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
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Ungeöffnete Durchstechflaschen
3 Jahre.
Haltbarkeit nach Anbruch
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Besondere Lagerungshinweise
Keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
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Hinweise für die Handhabung
Subkutane Injektion. Jede Durchstechflasche Mozobil ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Die Durchstechflaschen sollten vor Verabreichung der Lösung visuell geprüft und nicht verwendet werden, wenn Partikel enthalten oder Verfärbungen der Lösung festzustellen sind. Da Mozobil als sterile konservierungsstofffreie Formulierung geliefert wird, sollte bei der Entnahme der Dosis mit einer geeigneten Spritze für die subkutane Anwendung ein aseptisches Verfahren zum Einsatz kommen.

Zulassungsnummer

63139 (Swissmedic).

Packungen

2-ml-Durchstechflasche aus klarem Typ-I-Glas mit einem Stopfen aus Chlorbutyl-Kautschuk und einem Aluminiumsiegel mit Flip-off-Schnappdeckel aus Kunststoff. Jede Durchstechflasche enthält 1,2 ml Lösung.
Packungsgrösse zu 1 Durchstechflasche. (A)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

November 2023.