Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und dem zirkulierenden Hauptmetaboliten GS-331007 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden sowie bei Patienten mit chronischer Hepatitis C untersucht. Sofosbuvir wurde nach oraler Verabreichung rasch absorbiert und die maximalen Plasmakonzentrationen wurden unabhängig von der Dosis ~0,5-2 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die maximalen Plasmakonzentrationen von GS-331007 wurden 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 bis 6 (n = 986) betrug die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 im Steadystate 1010 ng•h/ml bzw. 7200 ng•h/ml. Verglichen mit gesunden Probanden (n = 284) war die AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 bei HCVinfizierten Patienten um 57% erhöht bzw. um 39% vermindert.
Einfluss von Nahrung
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung einer Einzeldosis Sofosbuvir mit einer standardisierten fettreichen Mahlzeit zu einer reduzierten Absorptionsrate von Sofosbuvir. Das Ausmass der Absorption (AUC) von Sofosbuvir war etwa auf das 1,8fache erhöht, mit geringem Effekt auf Cmax. Die Exposition gegenüber GS-331007 wurde durch eine fettreiche Mahlzeit nicht verändert.
Distribution
Sofosbuvir ist kein Substrat hepatischer Transporter einschliesslich der Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1 oder 1B3. Obwohl es der aktiven tubulären Sekretion unterliegt, ist GS-331007 kein Substrat renaler Transporter einschliesslich der Organo-Anion-Transporter (OAT) 1 oder 3 oder des organischen Kationentransporters (OCT) 2.
Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 85% an Proteine gebunden (Exvivo-Daten). Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnis der 14C-Radioaktivität ungefähr 0,7.
Metabolismus
Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotidbindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt.
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machten Sofosbuvir und GS-331007 ungefähr 4% bzw. > 90% der systemischen Gesamtexposition gegenüber dem Arzneimittel (Summe der nach Molekülmasse adjustierten AUC von Sofosbuvir und dessen Metabolite) aus.
Elimination
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt, wobei ein grosser Teil aktiv sezerniert wird. Die mediane terminale Halbwertzeit von Sofosbuvir betrug 0,4 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 27 Stunden betrug.
Linearität/Nichtlinearität
Die Dosislinearität von Sofosbuvir und dessen Hauptmetabolit GS-331007 wurde bei nüchternen gesunden Probanden untersucht. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Für Sofosbuvir und GS-331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und < 80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und < 50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0-inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0-inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0-inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0-inf von GS-331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS-331007-Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10- bzw. 20fache erhöht ist, wenn Sovaldi 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird.
Der zirkulierende Hauptmetabolit GS-331007 kann mittels Hämodialyse wirksam (Extraktionsverhältnis von 53%) entfernt werden. Bei einer 4stündigen Hämodialyse wurden ungefähr 18% der verabreichten Dosis entfernt.
Bei HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die mit Sofosbuvir 200 mg mit Ribavirin (n = 10) oder Sofosbuvir 400 mg mit Ribavirin (n = 10) über 24 Wochen oder Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) über 12 Wochen behandelt wurden, war die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 mit der bei HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung konsistent. Der Steady-State AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 war etwa zweifach bzw. sechsfach höher als bei HCV-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die 8, 12 oder 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir (n = 94) oder 12 Wochen mit Sofosbuvir/Velpatasvir (n = 59) behandelt wurden. Die Steady-State AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 war um 87% bzw. 1955% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Ledipasvir/Sofosbuvir und Sofosbuvir/Velpatasvir Phase-2/3-Studien.
Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (19 bis 75 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 hatte. Klinische Studien mit Sofosbuvir umfassten 99 Patienten mit einem Alter von mindestens 65 Jahren. Die Ansprechraten bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, fielen in allen Behandlungsgruppen ähnlich aus wie bei den jüngeren Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge
Es wurde nachgewiesen, dass die Wirksamkeit im Sinne eines raschen virologischen Ansprechens mit der Sofosbuvir- sowie GS-331007-Exposition korreliert. Bei keiner der beiden Substanzen liegen jedoch Belege dafür vor, dass sie als allgemeiner Surrogatmarker für die Wirksamkeit (SVR12) bei der therapeutischen Dosis von 400 mg fungiert.