Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien
Die unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder mit Peginterferon alfa und Ribavirin am häufigsten berichtet wurden, stimmten mit dem erwarteten Sicherheitsprofil der Behandlung mit Ribavirin und Peginterferon alfa überein, ohne dass es zu einem Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der erwarteten unerwünschten Wirkungen kam.
Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf gepoolten Daten aus fünf klinischen Phase-3-Studien (sowohl kontrollierte als auch unkontrollierte Studien).
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten, betrug 4% der Patienten, die Placebo erhielten, während 1% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, 0% der Patienten, die 16 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, < 1% der Patienten, die 24 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, 11,1% der Patienten, die 24 Wochen lang Peginterferon alfa + Ribavirin erhielten, und 2,4% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin erhielten, die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen dauerhaft absetzten.
Sovaldi wurde hauptsächlich in Kombination mit Ribavirin mit und ohne Peginterferon alfa untersucht. In diesem Zusammenhang wurden keine spezifisch durch Sofosbuvir bedingten unerwünschten Wirkungen identifiziert. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Wirkungen während einer Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin oder mit Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa waren Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit. Bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 4). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000) oder sehr selten (< 1/10'000).
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen, die bei der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa und Ribavirin festgestellt wurden

a SOF = Sofosbuvir.
b RBV = Ribavirin.
c PEG = Peginterferon alfa.
Anstieg des Bilirubins
Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf mehr als 2,5x ULN (upper limit of normal) wurde bei keinem der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen und bei 1%, 3% und 3% der Patienten in der Gruppe mit Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen, Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen bzw. Sovaldi + Ribavirin über 24 Wochen verzeichnet. Die Bilirubin-Höchstwerte stellten sich während der ersten 1 bis 2 Behandlungswochen ein, wonach die Bilirubinspiegel wieder abfielen und bis Woche 4 nach Behandlung wieder zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Dieser Anstieg des Bilirubins war nicht mit einem Anstieg der Transaminasen verbunden.
Anstieg der Kreatinkinase
Die Kreatinkinasewerte wurden in den Studien FISSION und NEUTRINO beurteilt. Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Kreatinkinase auf 10x ULN oder darüber wurden bei < 1%, 1% und 2% der Patienten in der Gruppe mit Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen, Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen bzw. Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen beobachtet.
Anstieg der Lipase
Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Lipase auf mehr als 3x ULN wurden bei < 1% der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Peginterferon alfa + Ribavirin über 12 Wochen und bei jeweils 2% der Patienten in der Gruppe mit Sovaldi + Ribavirin über 12 Wochen, Sovaldi + Ribavirin über 24 Wochen bzw. Peginterferon alfa + Ribavirin über 24 Wochen beobachtet.
Patienten mit HCV/HIV-Koinfektion
Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei Patienten, die mit HCV und HIV koinfiziert sind, war mit demjenigen vergleichbar, das bei allein mit HCV infizierten Patienten beobachtet wurde, die im Rahmen von klinischen Phase-3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit: Klinische Studien bei speziellen Patientengruppen»).
Patienten, die auf eine Lebertransplantation warten
Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir und Ribavirin bei mit HCVinfizierten Patienten vor der Lebertransplantation war vergleichbar mit demjenigen von Patienten, die im Rahmen von klinischen Phase-3-Studien Sofosbuvir und Ribavirin erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit: Klinische Studien bei speziellen Patientengruppen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit Ledipasvir für 12 Wochen bei 18 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet. Die Sicherheit von Sofosbuvir in einer Fixdosiskombination mit entweder Ledipasvir oder Velpatasvir wurde bei 154 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht (Studie 4062 und Studie 4063). In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten (< 1/10'000): Stevens-Johnson-Syndrom.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Herzrhythmusstörungen
Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Sofosbuvir enthaltende Behandlungsregime in Kombination mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Es wurden Fälle von erhöhter HBV-Replikation während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virustatika berichtet. Eine HBV-Reaktivierung kann zu einem Anstieg der Aminotransferase- und/oder Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen oder zum Tod führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.