Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M03AX01
Wirkungsmechanismus
Botulinum Neurotoxin Typ A blockiert die cholinerge Signalübertragung an den neuromuskulären Verbindungen, indem es die Freisetzung von Acetylcholin hemmt. Die Nervenendigungen der neuromuskulären Verbindungen reagieren nicht länger auf Nervenimpulse, und die Sekretion des Neurotransmitters an den motorischen Endplatten wird verhindert (chemische Denervation). Die vollständige Wiederherstellung der Endplattenfunktion/Impulsübertragung nach einer Injektion erfolgt normalerweise innerhalb von 3-4 Monaten durch neugebildete Nervenendigungen und deren Wiederverbindung mit den motorischen Endplatten.
Das Botulinum Neurotoxin Typ A blockiert durch Spaltung von SNAP-25 («synaptosomal-associated protein of 25 kDa») die periphere Acetylcholin-Freisetzung an den präsynaptischen Nervenendigungen. SNAP-25 ist ein Protein, das wesentlich für die erfolgreiche Bindung und Freisetzung von Acetylcholin aus den Vesikeln ist, die sich in den Nervenendigungen befinden.
Nach der Injektion erfolgt initial eine hoch-affine Bindung des Toxins an spezifische zelluläre Oberflächenrezeptoren. Durch einen Rezeptor-vermittelten Endozytose Prozess wird das Toxin durch die Plasmamembran transportiert und anschliessend die leichte Kette des Toxins im Cytosol freigesetzt. Diese spaltet SNAP-25 und hemmt damit die Acetylcholin-Freisetzung aus den Neurotransmittervesikeln.
Pharmakodynamik
Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Vertikale Falten zwischen den Augenbrauen (Glabellafalten)
Zwei identische randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studien wurden durchgeführt, um Bocouture für den Einsatz in der temporären Verbesserung der mittelschweren bis schweren Glabellafalten zu bewerten. Die Studien umfassten insgesamt 547 Patienten, von denen 193 Patienten >50 Jahre alt waren. 55 Probanden waren männlich. Es wurde der Behandlungserfolg als 2-Punkt-Verbesserung bei maximalem Stirnrunzeln an Tag 30 auf einer 4-Punkte-Skala (Facial Wrinkle Scale, FWS, 0 = keine, 1 = leicht, 2 = mässig, 3 = schwer) im Vergleich zum Ausgangswert definiert sowohl für den Prüfarzt als auch für den Patienten (zusammengesetzter Endpunkt). An Tag 30 war die Ansprechrate unter 20 Einheiten Bocouture hier im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher. Die Erfolgsrate betrug 54.1% in der Bocouture Gruppe, wohingegen kein Patient in der Placebo Gruppe eine Verbesserung zeigte. Sekundäre Endpunkte stützen die Ergebnisse des primären Endpunkts.
In einer dritten Studie wurden 169 Patienten (≥18 Jahre) mit Bocouture in der Placebo-kontrollierten Phase der zulassungsrelevanten, doppelblinden Phase-III-Studie und 236 Patienten in der nicht-kontrollierten Phase dieser Studie behandelt. Die Studie zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante und klinisch relevante Wirksamkeit von 20 Einheiten Bocouture. Dies wurde durch die Anzahl der Patienten belegt, die bei maximalem Stirnrunzeln am Tag 30 bei Beurteilung entsprechend der Skala für Gesichtsfalten durch den Prüfarzt bzw. durch den Patienten auf die Behandlung ansprachen. Die Ansprechrate unter 20 Einheiten Bocouture war hier im Vergleich zu Placebo signifikant höher.
Subgruppenanalysen zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten eine geringere Wirksamkeit bei Patienten, die 50 Jahre oder älter waren. Dabei waren 113 Patienten 50 Jahre oder jünger und 56 Patienten über 50 Jahre alt. Die Wirksamkeit bei Männern war geringer im Vergleich zu Frauen. Dabei waren 33 Patienten Männer und 136 Patienten Frauen.
In einer Open-Label-Studie zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit von Bocouture wurden Patienten, die zuvor an Placebo-kontrollierten Studien zur Behandlung der Glabellafalten teilgenommen hatten, bis zu 8 Mal wiederholt behandelt. Eine Gesamtzahl von 694, 322, 309, 291, 261, 191 und 48 Probanden wurden in den Behandlungszyklen 2, 3, 4, 5, 6, 7 bzw. 8 behandelt. Es war kein Anstieg der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen nach wiederholter Gabe zu sehen. Keine neuen unerwarteten Ereignisse traten auf und das Sicherheitsprofil stimmte mit dem, welches in anderen Studien beobachtet wurde, überein.
Nichtunterlegenheit der Wirksamkeit von Bocouture zu einem Vergleichsprodukt, welches den Botulinumtoxin Typ A Komplex (Onabotulinumtoxin A 900kD) enthält, wurde in zwei prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Vergleichsstudien (n=631) nach Einmalgabe (20 bzw. 24 Einheiten) gezeigt. Die Studienergebnisse weisen auch darauf hin, dass Bocouture und das Vergleichspräparat ein vergleichbares Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil bei Patienten mit mittelstarken bis starken Glabellafalten haben, wenn sie in einem Umrechnungsverhältnis von 1:1 angewendet werden.
Seitliche Kanthalfalten sichtbar bei maximalem Lächeln (Krähenfüsse)
In einer klinischen Phase-III-Studie wurden 111 Patienten mit mittelstarken bis starken seitlichen Kanthalfalten sichtbar bei maximalem Lächeln (Krähenfüsse), mit 12 Einheiten Bocouture oder Placebo pro Seite (rechter/linker Augenbereich) während eines Injektionszyklus behandelt. Dabei wurde ein 3-Punkt und 4-Punkt Injektionsschema verglichen. Der Behandlungserfolg wurde als Verbesserung um mindestens 1 Punkt auf einer 4-Punkte Skala definiert. Bei maximalem Lächeln wurde die Bewertung für beide Augenbereiche durch ein unabhängiges Expertenkomitee anhand von standardisierten Digitalfotos vorgenommen und mit der Ausgangssituation verglichen. Das 3-Punkte sowie das 4-Punkte Injektionsschema zeigten beide Überlegenheit im Vergleich zur Placebobehandlung. Unter Anwendung des 3-Punkte Injektionsschemas war die Erfolgsrate 69,9% in der Bocouture Gruppe versus 21,4% in der Placebogruppe, während es unter Verwendung des 4-Punkte Injektionsverfahrens 68,7% versus 14,3% waren. Eine Verschlechterung wurde bei keinem der mit Bocouture behandelten Patienten beobachtet. Bestätigt wurde dies durch die hohe Anzahl an Patienten, die an Tag 30 ein erfolgreiches Ergebnis basierend auf einer Bewertung durch den Experten und den Patienten selbst auf der 4-Punkte Skala aufwiesen. Patienten, die 12 Einheiten Bocouture pro Augenbereich erhielten, zeigten im Vergleich zur Placebobehandlung einen signifikant höheren Anteil mit erfolgreichem Ergebnis.
Bei der kombinierten Behandlung von Glabellafalten und seitlichen Kanthalfalten mit Bocouture waren Wirksamkeit und Sicherheit ähnlich zur separaten Behandlung dieser Regionen.