Zusammensetzung

Wirkstoff:
Ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum).
Hilfsstoffe:
Natrii chloridum, natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.
Dieses Arzneimittel enthält 3,3 mg Natrium pro ml (330 mg Natrium pro Beutel à 100 ml bzw. 825 mg Natrium pro 250 ml)

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lösung zur Infusion (perineural, epidural): 3 mg/ml Ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum).
1 ml Infusionslösung enthält 3 mg ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum)
1 Infusionsbeutel zu 100 ml resp. 250 ml enthält 300 mg resp. 750 mg Ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung akuter Schmerzzustände bei Erwachsenen und Jugendlichen >12 Jahre
Kontinuierliche Epiduralinfusion (bis 72 Stunden) (z.B. bei postoperativen Schmerzen, Entbindungsschmerzen).
Blockade peripherer Nerven mittels Infusion, z.B. zur postoperativen Schmerzbehandlung (bis zu 48 Stunden).
Behandlung akuter Schmerzen bei Kindern (peri- und postoperativ)
Kontinuierliche Epiduralinfusion (bis 72 Stunden) bei Kindern ab 1 Monat bis und mit 12 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Ropivacain Sintetica sollte nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in Regionalanästhesie angewendet werden.
Möglichkeiten zur Überwachung bzw. Medikamente zur Reanimation müssen sofort verfügbar sein.
Übliche Dosierung (Erwachsene und Jugendliche >12 Jahre)
Die Erfahrung des Arztes sowie der allgemeine körperliche Zustand des Patienten sind für die Wahl der Dosis ausschlaggebend.
In der folgenden Tabelle sind die durchschnittlich erforderlichen Dosen für Regionalanalgesien mit Ropivacain angegeben. Sie ist als Leitlinie für die Anwendung von Ropivacain Sintetica bei Erwachsenen und Jugendlichen >12 Jahren zu betrachten:

n. z.: nicht zutreffend.
Wird für einen Patienten mit einer anderen Technik zusätzliches Ropivacain eingesetzt, sollte eine Gesamtdosis von 225 mg nicht überschritten werden.
Korrekte Verwendung
Zur Behandlung postoperativer Schmerzen wird folgendes Vorgehen empfohlen: Eine Epiduralanästhesie kann über einen (präoperativ gelegten) Epiduralkatheter mit Ropivacain Sintetica 7,5 mg/ml eingeleitet werden. Wenn die Dosis epidural verabreicht werden soll, wird empfohlen, vorab eine Testdosis von 3–5 ml Lidocain 1–2% mit Adrenalin zu verabreichen. Eine versehentliche intravasale oder intrathekale Gabe ist an einer vorübergehenden Beschleunigung des Herzrhythmus bzw. Anzeichen eines Spinalblocks zu erkennen. Wenn Anzeichen für Toxizität auftreten (siehe auch Abschnitt «Überdosierung»), ist die Injektion unverzüglich abzubrechen.
Zur Erhaltung der Analgesie wird eine Infusion mit Ropivacain Sintetica 3 mg/ml gegeben.
Klinische Studien haben gezeigt, dass sich in den meisten Fällen von mittelschweren bis schweren postoperativen Schmerzen mit einer Infusionsrate von durchschnittlich 12–27 mg pro Stunde (4–9 ml/h) eine hinreichende Analgesie erzielen lässt, die lediglich mit einer geringen und nicht progressiven motorischen Blockade einhergeht. Mit dieser Technik konnte eine signifikante Verringerung des Opioidbedarfs im Vergleich zu anderen Verfahren erreicht werden.
Maximaldosen
Einmaldosen von bis zu 250 mg Ropivacain-Hydrochlorid sind zur chirurgischen Epiduralanästhesie verwendet worden und waren gut verträglich.
Bei längerfristigen Epiduralanästhesien durch Dauerinfusion oder wiederholte Bolusinjektionen müssen die Risiken toxischer Plasmakonzentrationen oder lokaler Nervenläsionen bedacht werden. Die bisher gemachten Erfahrungen zeigen, dass eine kumulative Dosis von bis zu 800 mg Ropivacain-Hydrochlorid, verteilt auf einen Zeitraum von 24 Stunden, in der Chirurgie und postoperativen Analgesie von Erwachsenen gut vertragen wird. Auch postoperative Dauerinfusionen zur epiduralen Anästhesie mit Dosen von 28 mg pro Stunde über 72 Stunden werden von Erwachsenen gut vertragen. Im Rahmen klinischer Studien wurden zur postoperativen Analgesie epidurale Infusionen mit Ropivacain-Hydrochlorid 2 mg/ml allein oder in Kombination mit Fentanyl 1–4 µg/ml über bis zu 72 Stunden verabreicht. Ropivacainhydrochlorid 2 mg/ml (6-14 ml/Stunde, 12-28 mg/Stunde) (bzw. 4-9 ml/Stunde Ropivacaini hydrochloridum 3 mg/ml) konnten die Schmerzen bei den meisten Patienten ausreichend begrenzt werden. Die Kombination aus Ropivacain und Fentanyl bekämpft den Schmerz noch wirksamer, ruft aber Nebenwirkungen vom Opioidtyp hervor.
Zur Aufrechterhaltung der Analgesie war eine Dosis von 2,0 mg/ml ausreichend. Infusionsraten von 10-20 mg/h (resp. 3-7 ml/h Ropivacaini hydrochloridum 3 mg/ml) wird eine angemessene Analgesie für 48 Stunden erreicht.
Kinder
Empfohlene Dosierung bei Kindern
Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Dosen sind notwendig, um eine Analgesie sowie wirksame Blockade zu erzielen, und stellen einen Referenzrahmen für die Anwendung bei Kindern dar. Individuelle Abweichungen sind möglich.

* Kinder bis und mit 12 Jahre.
Bei adipösen Kindern ist häufig eine progressive Dosissenkung erforderlich. Die Berechnung der Dosis muss vom Idealgewicht ausgehen. Potenzielle Einflussfaktoren bei den verschiedenen Anästhesieverfahren und auf einzelne Patientengruppen sind der Standard-Fachliteratur zu entnehmen.
Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion (Hauptdosis) empfohlen.
Die Vitalfunktionen des Kindes sind von medizinischem Fachpersonal konstant streng zu überwachen. Wenn Anzeichen für Toxizität auftreten (siehe auch Abschnitt «Überdosierung»), ist die Infusion unverzüglich abzubrechen.
Die Verabreichung bei Frühgeborenen ist nicht dokumentiert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ropivacain oder gegen Lokalanästhetika vom Amid-Typ, Schockzustand, Infektion an der Einstichstelle.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Besondere Vorsicht ist geboten bei Erkrankungen des Myokarks, bei Diabetes mellitus, bei Behandlung mit Antikoagulanzien sowie bei Nieren- und Leberinsuffizienz.
Es ist stets die geringstmögliche Dosis zu wählen, mit der sich eine wirksame Blockade erzielen lässt.
Regionalanästhetische Verfahren sind nur dort anzuwenden, wo entsprechende Ausrüstung und kompetentes Personal zur Verfügung stehen. Alle notwendigen Geräte und Medikamente für die Überwachung und notfalls die Reanimation müssen in unmittelbarer Reichweite vorhanden sein. Patienten, bei denen die Blockade einer grossen Leitungsbahn geplant ist, müssen sich in optimalem Zustand befinden, und vor der Blockade muss ein intravenöser Zugang gelegt werden. Der verantwortliche Arzt muss über die adäquate Ausbildung und Erfahrung in der Diagnose und Behandlung eventueller Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderer Nebenwirkungen besitzen (siehe Abschnitt «Überdosierung»).
Bei peripherer Blockade einer grossen Leitungsbahn in stark durchbluteten Regionen können erhebliche Mengen lokaler Anästhetika erforderlich werden. Solche stark vaskularisierten Regionen liegen häufig im Umfeld der grossen Gefässe. Daraus ergibt sich ein erhöhtes Risiko im Fall intravasaler Injektion und/oder schneller systemischer Resorption, die zu überhöhten Plasmakonzentrationen führen kann.
Bei bestimmten Anästhesieverfahren, wie zum Beispiel Infusionen in den Kopf oder Nacken, besteht ein erhöhtes Risiko schwerer Nebenwirkungen, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum.
Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (aus altersbedingten Gründen oder aufgrund anderer Faktoren wie einem partiellen oder vollständigen AV-Block, einer fortgeschrittenen Lebererkrankung oder einer schweren Niereninsuffizienz) müssen besonders aufmerksam beobachtet werden, auch wenn eine Regionalanästhesie bei ihnen besonders häufig angezeigt ist.
Nach der epiduralen Verabreichung kann ein hoher Sympathikusblock oder eine intrakranielle Ausbreitung des Lokalanästhetikums insbesondere bei schwangeren Frauen gelegentlich ein Horner-Syndrom hervorrufen, das durch Miosis, Blepharoptose und Anhidrose gekennzeichnet ist. Dieses Syndrom löst sich nach Absetzen der Behandlung spontan auf. Dennoch wird eine sorgfältige Überwachung von Patienten unter Periduralanästhesie empfohlen, um dem potenziellen Risiko eines Herz-Kreislauf-Stillstands infolge eines hohen Sympathikusblocks vorzubeugen.
Patienten, die mit Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron) behandelt werden, sind zu überwachen und die Ableitung eines EKG ist in Betracht zu ziehen, da die kardialen Effekte additiv sein können.
In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand nach epiduraler Gabe von bzw. peripherer Leitungsblockade mit Ropivacain gemeldet worden, insbesondere bei akzidenteller intravasaler Administration bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit. In einigen Fällen hat sich eine Reanimation als schwierig erwiesen. Bei Herzstillstand lassen sich die Erfolgschancen der Reanimation steigern, indem die Massnahmen länger fortgeführt werden.
Da Ropivacain in der Leber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung besondere Vorsicht angezeigt. Bei wiederholter Verabreichung ist eine der herabgesetzten Eliminationsrate entsprechende Dosissenkung in Betracht zu ziehen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist bei Anwendung einer Einzeldosis oder einer Kurzzeitbehandlung in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz können Azidose und verringerte Plasmaproteinkonzentration das Risiko systemischer Toxizität erhöhen.
Epiduralanästhesien können Hypotonie und Bradykardie hervorrufen. Die Gefahr solcher Reaktionen kann durch vorherige Volumengabe oder Injektion eines Vasopressors verringert werden. Eine Hypotonie ist unverzüglich mit beispielsweise 5–10 mg Ephedrin als i. v. Injektion (bei Bedarf wiederholt) zu behandeln. Besondere Vorsicht ist bei Säuglingen ab 1 Monat angezeigt, da verschiedene Organe und Stoffwechselfunktionen noch nicht voll ausgereift sind. Dies gilt insbesondere in Bezug auf eine kontinuierliche Epiduralinfusion. Bei Kindern ist die Ephedrindosis an Lebensalter und Körpergewicht anzupassen.
Bradykardien sind mit 0,5–1 mg Atropin i. v. zu behandeln.
Je nach Dosierung und Intervall zwischen den Gaben, insbesondere auch bei kontinuierlicher Epiduralanästhesie, kann die Verabreichung zur Akkumulation des Lokalanästhetikums und somit zum Anstieg des Toxizitätsrisikos führen. Nach mehreren Injektionen ist eine Tachyphylaxie zu beobachten; dieser Effekt tritt vor allem im Rahmen einer kontinuierlichen Epiduralanästhesie auf.
Bei Patienten, die mit hochwirksamen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Enoxacin; siehe Abschnitt «Interaktionen») behandelt werden, ist eine längerfristige Behandlung mit Ropivacain zu vermeiden.
Bei Patienten mit akuter Porphyrie ist Ropivacain Sintetica nur in Notfällen anzuwenden, da es eine porphyrinogene Wirkung ausüben kann. Bei Risikopatienten sind entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen.
Eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion wird durch Anzeichen einer Spinalblockade erkannt.
Es gab Postmarketing-Berichte über Chondrolyse bei Patienten, die postoperativ eine intraartikuläre kontinuierliche Infusion mit Lokalanästhetika erhielten. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle betrafen das Schultergelenk. Aufgrund multipler Einflussfaktoren auf den Wirkungsmechanismus und aufgrund von Inkonsistenz in der wissenschaftlichen Literatur ist der Zusammenhang nicht nachgewiesen. Die intraartikuläre kontinuierliche Infusion ist keine genehmigte Indikation für Ropivacain Sintetica.
Kinder
Bei Kindern ist die Dosis an Lebensalter und Körpergewicht anzupassen (siehe Tabelle Empfohlene Dosierung bei Kindern im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bei Kleinkindern bis 6 Monate kann besondere Vorsicht geboten sein, da die Stoffwechselfunktionen noch nicht vollständig ausgereift sind. In klinischen Untersuchungen variierten die Plasmakonzentrationen von Ropivacain bei Kleinkindern bis 6 Monate stark. Möglicherweise ist daher das Risiko für eine systemische Toxizität in dieser Altersgruppe erhöht, besonders bei kontinuierlicher epiduraler Infusion.
Die empfohlenen Dosierungsangaben bei Kleinkindern bis 6 Monate basieren auf begrenzten klinischen Daten.
Ropivacain sollte bei diesen Patienten nur unter ständiger Beobachtung von systemischer Toxizität, EKG, Blutsauerstoffsättigungswert und lokalen neurotoxischen Ereignissen (z.B. verlängerte Erholungsphase) angewendet werden. Aufgrund der langsamen Ausscheidung von Ropivacain bei Kleinkindern bis 6 Monate sollten diese Kontrollen auch nach der Infusion fortgeführt werden.
Natrium
Dieses Medikament enthält 3,3 mg Natrium pro ml (resp. 330 mg Natrium pro 100-ml-Beutel und 825 mg Natrium pro 250-ml-Beutel), was 0,2% entspricht (bzw. 16,5% und 41,25%) der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Nahrungsaufnahme von 2 g Natrium pro Erwachsenem.

Interaktionen

Es wurden keine spezifischen Studien zu Wechselwirkungen mit Medikamenten durchgeführt.
Bei Patienten, die mit anderen Lokalanästhetika oder anderen Wirkstoffen mit ähnlicher Struktur wie Amid-Anästhetika (Antiarrhythmika, z.B. Lidocain, Mexiletin) behandelt werden, ist Ropivacain Sintetica nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da sich die systemischen toxischen Effekte der Wirkstoffe addieren können. Zu Wechselwirkungen zwischen Ropivacain und Klasse-III-Antiarrhythmika (zum Beispiel Amiodaron) sind keine gezielten Studien durchgeführt worden. Dennoch ist besondere Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Gabe von Ropivacain und Narkotika oder Opioiden kann zur gegenseitigen Verstärkung der Wirkungen und Nebenwirkungen führen. Bei gesunden Probanden wurde einer Verringerung der Ropivacain-Clearance um 70% beobachtet, wenn gleichzeitig der potente CYP1A2-Hemmer Fluvoxamin verabreicht wurde. Bei Patienten, die mit Fluvoxamin oder Enoxacin behandelt werden, ist eine längerfristige Behandlung mit Ropivacain daher zu vermeiden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Klinische Studien bei Schwangeren liegen nicht vor. Das Arzneimittel sollte in der Schwangerschaft nur bei absoluter Notwendigkeit verabreicht werden.
Die Anwendung von Ropivacain in der Geburtshilfe (als Anästhesie oder Analgesie) ist hingegen gut dokumentiert. Hier wurden keine negativen Auswirkungen auf das Neugeborene festgestellt.
Tierstudien haben gezeigt, dass das Arzneimittel keinerlei direkte oder indirekte toxische Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die Embryonal- und Fetalentwicklung sowie die postnatale Entwicklung ausübt
(siehe "Präklinische Daten").
Stillzeit
Zum eventuellen Übertritt von Ropivacain oder seinen Metaboliten in die Muttermilch sind keine Studien durchgeführt worden. In der Stillzeit ist die Exposition des Kindes gegenüber Ropivacain erheblich geringer als in utero bei der Entbindung unter Regionalanästhesie/Analgesie mit Ropivacain.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Neben den unmittelbaren Folgen einer Anästhesie können Lokalanästhetika auch leichte mentale und Koordinationsstörungen hervorrufen, selbst wenn zentral keine Toxizität manifest wird. Dadurch können Vigilanz und motorische Fähigkeiten vorübergehend beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Ropivacain Sintetica sind mit denen anderer Lokalanästhetika vom Amidtyp vergleichbar.
Die Nebenwirkungen des Medikaments selbst sind schwer von folgenden Manifestationen zu unterscheiden:
·Physiologische Folgen des Nervenblocks (z.B. Blutdruckabfall, Bradykardie).
·Direkte oder indirekte Folgen der Punktion (z.B. Nervenläsion, epiduraler Abszess).
Unter Ropivacain Sintetica kann wie unter jedem Lokalanästhetikum ein vollständiger Spinalblock auftreten, wenn eine epidurale Dosis versehentlich intrathekal verabreicht wird.
Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen beim Kind sind Erbrechen, Übelkeit und Juckreiz.
Häufigkeit: sehr häufig (>1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10’000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktion, Quincke-Ödem, Urtikaria).
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Angstzustände.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel, Verminderung der Tastsensibilität.
Gelegentlich: Anzeichen von ZNS-Toxizität (Krämpfe, Grand-Mal-Anfälle, epileptische Anfälle, Photosensibilität, zirkumorale Parästhesie, Sensibilitätsverlust der Zunge, Hyperakusis, Tinnitus, Sehstörungen, Dysarthrie, Muskelzuckungen, Zittern), Homer-Syndrom, Hypästhesie.
Selten: Neuropathien und Funktionsstörungen des Rückenmarks (z.B. Arteria-spinalis-anterior-Syndrom, Arachnoiditis, Caudaequina-Syndrom).
Häufigkeit nicht bekannt: In einem Fall wurden nach versehentlicher intravasaler Injektion von 200 mg im Rahmen der versuchten Einleitung einer Brachialplexusblockade Spasmen beobachtet.
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie, Tachykardie
Selten: Herzstillstand, Arrhythmie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie (39%).
Häufig: Bluthochdruck
Gelegentlich: Synkopen.
Je nach Ausdehnung der begleitenden Sympathikusblockade können nach einer Epiduralanästhesie indirekte kardiovaskuläre Reaktionen (Hypotonie, Bradykardie) auftreten.
Häufigkeit unbekannt - In der Literatur ist von einer ischämischen Komplikation nach peniler Blockade mit Ropivacain 0,75% berichtet worden.
Erkrankungen der Atemwege, des Thorax und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (24,1%), Erbrechen (12%).
Skelettmuskulatur- und systemische Erkrankungen
Häufig: Notalgien.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harnverhalt.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Temperaturanstieg, Verhärtung, Schüttelfrost.
Gelegentlich: Hypothermie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Akute systemische Toxizität
Systemische toxische Reaktionen können das zentrale Nervensystem und das kardiovaskuläre System betreffen.
Die Reaktionen sind auf eine erhöhte Konzentration des Lokalanästhetikums zurückzuführen, die ihrerseits verschiedene Ursachen haben kann:
·Versehentliche intravasale Verabreichung oder Überdosierung
·Anomal schnelle Resorption in stark vaskularisierten Regionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Die ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amid-Typ ähnlich, während die kardialen Reaktionen qualitativ und quantitativ stärker vom einzelnen Arzneimittel abhängig sind.
Versehentlich intravasal verabreichte Lokalanästhetika können sofortige (im Zeitraum von wenigen Sekunden bis Minuten auftretende) systemische toxische Reaktionen hervorrufen. Nach einer Überdosierung setzen solche Reaktionen langsamer ein, da der Blutspiegel des Lokalanästhetikums langsamer ansteigt (15–60 Minuten nach der Injektion).
ZNS-Toxizität
Toxische Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem entwickeln sich etappenweise, wobei die Schwere der Symptome zunimmt. Zunächst treten folgende Symptome auf: Photosensibilität, zirkumorale Parästhesie, Sensibilitätsverlust der Zunge, Hyperakusis, Ohrgeräusche und Sehstörungen. Dysarthrie, Muskelzuckungen und Zittern sind schon schwerwiegender und können allgemeinen Krampfanfällen vorausgehen. Symptome dieser Art dürfen nicht mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. In der Folge können Bewusstlosigkeit und epileptische Anfälle (Grand Mal) von einigen Sekunden bis mehreren Minuten Dauer auftreten.
Die gesteigerte Muskelaktivität und die eingeschränkte Atemtätigkeit während der Spasmen führt rasch zu Hyperkapnie und Hypoxie. In schweren Fällen kann es zur Apnoe kommen. Die Azidose verstärkt die toxischen Effekte der Lokalanästhetika.
Nach der Umverteilung des Lokalanästhetikums aus dem ZNS und seiner anschliessenden Metabolisierung und Ausscheidung klingen die Symptome ab. Wenn die injizierte Anästhetikadosis nicht hoch war, tritt die Heilung sehr schnell ein.
Toxizität des kardiovaskulären Systems
In schweren Fällen sind auch Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System zu beobachten. Den kardiovaskulären toxischen Effekten gehen in der Regel Anzeichen für ZNS-Toxizität voraus. Bei Patienten unter starker Sedierung oder Allgemeinanästhesie ist es möglich, dass die ZNS-Vorzeichen fehlen oder dass die frühen Anzeichen einer Toxizität schwer zu erkennen sind. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmien und sogar Herzstillstand können als Resultat hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika auftreten. In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand ohne vorausgehende ZNS-Zeichen beobachtet worden.
Bei einem Kind sind die frühen Anzeichen einer systemischen Toxizität schwieriger zu erkennen, wenn das Kind sich noch nicht verbal ausdrücken kann oder unter Allgemeinanästhesie ist.
Behandlung
Behandlung der akuten Toxizität
Bei jeglichen Anzeichen akuter systemische Toxizität ist die Injektion des Lokalanästhetikums unverzüglich abzubrechen.
Bei ZNS-Symptomen (Krämpfe, ZNS-Depression) sind folgende Behandlungsziele anzustreben:
Sauerstoffzufuhr aufrechterhalten, Krämpfe beenden und Kreislauf stützen. Bei Bedarf werden Beatmungsgerät und Maske angewandt oder eine endotracheale Intubation eingeleitet.
Die intravenöse Gabe eines Spasmolytikums ist angezeigt, wenn die Krämpfe nicht innerhalb von 15–20 Sekunden spontan abklingen. Mit Thiopental-Natrium 1–3 mg/kg i. v. lassen sich die Krämpfe rasch beenden. Eine weitere Möglichkeit ist die Gabe von Diazepam (0,1 mg/kg i. v.), wobei hier die Wirkung weniger schnell eintritt. Anhaltende Krämpfe können die Atmungstätigkeit und somit die Sauerstoffversorgung des Patienten behindern. Durch Injektion eines Muskelrelaxans (z.B. Succinylcholin 1 mg/kg) werden die Krämpfe rasch gelöst, so dass die Atmung erleichtert und eine kontrollierte Sauerstoffzufuhr ermöglicht wird. In diesen Fällen muss eine endotracheale Intubation in Betracht gezogen werden. Wenn eine kardiovaskuläre Depression erkennbar wird (Hypotonie, Bradykardie), ist ein Sympathomimetikum zu verabreichen (zum Beispiel Ephedrin 5–10 mg i. v.; Gabe gegebenenfalls 2-3 Minuten später wiederholen).
Bei Bradykardie Atropin verabreichen (0,5–1 mg i. v.).
Bei Kindern ist die Ephedrindosis an Lebensalter und Körpergewicht anzupassen.
Bei Versagen des Kreislaufs muss sofort die pulmonale Wiederbelebung eingeleitet werden – es ist lebenswichtig, dass für optimale Sauerstoff- und Luftzufuhr gesorgt wird (Beatmung), der Kreislauf stimuliert und die Azidose behandelt wird.
Bei Herzstillstand lassen sich die Erfolgschancen der Reanimation steigern, indem die Massnahmen länger fortgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:
N01BB09
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Ropivacain ist das erste langwirksame Anästhetikum vom Amid-Typ, das als reines Enantiomer entwickelt wurde (S-[-]Enantiomer).
Ropivacain Sintetica wirkt anästhetisch und analgetisch.
In hoher Konzentration verabreicht, induziert Ropivacain Sintetica eine Anästhesie, die chirurgische Eingriffe ermöglicht, während es in niedrigen Dosen eine sensorische Blockade (Analgesie) bewirkt, die von einer begrenzten, nicht-progressiven motorischen Blockade begleitet wird.
Die Dauer und Intensität der durch Ropivacain erzielten Blockade nehmen durch die zusätzliche Gabe von Adrenalin nicht zu.
Wie auch andere Lokalanästhetika bewirkt Ropivacain eine reversible Blockade der sensorischen Reizleitung entlang der Nervenfasern, indem es die Passage von Natriumionen durch die Zellmembranen der Nervenfasern hemmt.
Auf andere erregbare Membranen können Lokalanästhetika ähnliche Auswirkungen haben, z.B. im Gehirn oder Myokard. Wenn Ropivacain Sintetica in grossen Mengen in den Blutkreislauf gelangt, können Toxizitätssymptome des zentralen Nervensystems und des Herz-Kreislauf-Systems auftreten.
Den kardiovaskulären Effekten gehen Anzeichen für ZNS-Toxizität voraus (siehe Abschnitt «Überdosierung»), da die zentral nervösen Symptome schon durch geringe Plasmakonzentrationen hervorgerufen werden. Nach epiduraler Verabreichung können indirekte kardiovaskuläre Effekte (Hypotonie, Bradykardie) auftreten, die jedoch vom Grad der sympathischen Blockade abhängen.
Klinische Wirksamkeit
Keine Daten

Pharmakokinetik

Ropivacain hat ein chirales Zentrum und liegt als reines S-(-)-Enantiomer vor.
Absorption
Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, dem Ort der Applikation und der Vaskularisierung des Gewebes an der Injektionsstelle ab. Ropivacain zeigt eine lineare Pharmakokinetik; die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.
Die Resorption von Ropivacain aus dem Epiduralraum erfolgt vollständig und biphasisch, auch beim Kind. Die Halbwertszeiten für die beiden Phasen liegen im Bereich von 14 Minuten bzw. 4 Stunden.
Ein Anstieg der Gesamtplasmakonzentration wurde während einer kontinuierlichen epiduralen und interskalenären Infusion beobachtet. Diese steht im Zusammenhang mit dem postoperativen Anstieg des sauren α1-Glykoproteinspiegels.
Schwankungen der Konzentration der gebundenen, pharmakologisch aktivsten Fraktion waren sehr viel geringer als die der Gesamtplasmakonzentration.
Distribution
Ropivacain hat einen pKa von 8,1 und einen Verteilungskoeffizienten von 141 (25 °C n-Octanol/phosphatgepufferte Salzlösung pH 7,4).
Im Steady State hat Ropivacain nach i.v. Verabreichung ein Verteilungsvolumen von 47 Litern (38-60) und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 Stunden. Ropivacain hat einen hepatischen Extraktionskoeffizienten von etwa 0,4 (0,2-0,6). Es ist im Plasma hauptsächlich an das α1-saure Glykoprotein gebunden und hat eine ungebundene Fraktion von ungefähr 6%; 94% liegen an Plasmaprotein gebunden vor.
Ropivacain passiert die Plazentaschranke; ein Gleichgewicht der ungebundenen Konzentrationen wird rasch erreicht. Das Mass der Plasmaproteinbindung ist beim Fetus niedriger als bei der Mutter (95% [Neonatal = 30% der Mutter]), was in einer geringeren Gesamtplasmakonzentration beim Fetus als bei der Mutter resultiert.
Metabolismus
Ropivacain wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung zu 3-Hydroxy-Ropivacain (Hauptmetabolit) mittels Cytochrom P4501A2 sowie durch N-Dealkylierung zu Pipecoloxylidid (PPX) mittels CYP3A4. Nach einmaliger i. v. Administration werden knapp 37% der Gesamtdosis mit dem Urin ausgeschieden, als 3-Hydroxy-Ropivacain in freier und konjugierter Form. Geringe Konzentrationen von 3-Hydroxy-Ropivacain wurden im Plasma nachgewiesen. Weniger als 3% des PPX und anderer Metaboliten wurden über den Urin ausgeschieden. 3-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Ropivacain haben eine lokalanästhetische Wirksamkeit, die allerdings erheblich schwächer ist als die von Ropivacain.
Bei einer epiduralen Infusion werden die beiden Hauptmetaboliten Pipecoloxylidide (PPX) und 3-Hydroxy-Ropivacain über die Nieren ausgeschieden.
Die PPX-Gesamtkonzentration im Plasma entsprach rund der Hälfte des verabreichten Ropivacains. Nach einer epiduralen Dauerinfusion über 72 Stunden lag die mittlere freie PPX-Konzentration jedoch 7- bis 9-mal höher als die des freien Ropivacains.
Der Grenzwert für ZNS-Toxizität lag bei Ratten bei der Plasmakonzentration des freien PPX 12-mal höher als bei freiem Ropivacain.
Für eine in-vivo-Razemisierung von Ropivacain liegen keinerlei Anhaltspunkte vor.
Ein ähnliches Muster der Hauptmetaboliten wurde bei Kindern ab 1 Jahr festgestellt.
Elimination
Die langsame Resorption ist der geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Elimination von Ropivacain (flip-flop). Deshalb ist die Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger als nach intravenöser Anwendung (4,2 h vs. 1,7 h).
Ropivacain hat eine mittlere totale Plasmaclearance von 440 ml/min (387–501), eine Plasmaclearance von 8 l/Min. für das ungebundene Arzneimittel und eine renale Clearance von 1 ml/min.
Nach intravenöser Verabreichung werden 86% der Dosis im Urin ausgeschieden, davon nur ungefähr 1% in unveränderter Form.
Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain, der zu ungefähr 37% mit dem Urin ausgeschieden wird, vorwiegend in konjugierter Form. Die Harnausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, N-desalkyliert und 4-hydroxydesalkyliert, beträgt 1–3%. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain liegen nur im Plasma in nachweisbarer Konzentration vor.
Kinetik spezieller Patientengruppen
PädiatrieDie Pharmakokinetik von Ropivacain wurde mittels einer gepoolten Analyse von sechs Studien mit insgesamt 192 Teilnehmern zwischen 0–12 Jahren charakterisiert. Freies Ropivacain, PPX-Clearance und das Verteilungsvolumen von freiem Ropivacain sind sowohl vom Körpergewicht als auch vom Alter abhängig, bis die Leberfunktion voll entwickelt ist. Danach sind die Werte weitestgehend vom Körpergewicht abhängig. Die Reife der Clearance von freiem Ropivacain scheint im Alter von 3 Jahren erreicht zu sein, die von PPX mit einem Jahr und die des Verteilungsvolumens von freiem Ropivacain im Alter von 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen von freiem PPX hängt nur vom Körpergewicht ab.
Die Clearance von freiem Ropivacain beträgt beim Neugeborenen (0–1 Monat) zwischen 2,4 und 3,6 l/h/kg und steigt auf ca. 8–16 l/h/kg beim über 6-monatigen Kleinkind. Diese Werte liegen im selben Bereich wie bei Erwachsenen. Die Gesamtwerte der Ropivacain-Clearance pro kg Körpergewicht steigen von ca. 0,1 l/h/kg beim Neugeborenen auf 0,15 l/h/kg beim 1-monatigen und 0,3–0,6 l/h/kg beim 6-monatigen Baby. Das Verteilungsvolumen von Ropivacain pro kg Körpergewicht steigt von 22 l/kg beim Neugeborenen auf 26 l/kg beim 1-monatigen und 42–66 l/kg beim 6-monatigen Baby. Das gesamte Distributionsvolumen pro kg Körpergewicht steigt von 0,9 l/kg beim Neugeborenen auf 1,0 l/kg beim 1-monatigen und 1,7–2,6 l/kg beim 6-monatigen Baby. Die terminale Halbwertszeit von Ropivacain ist beim Neugeborenen und 1-monatigen Säugling mit 6 bzw. 5 Stunden länger als beim älteren Kind (3 h). Auch die terminale Halbwertszeit (t½) von PPX ist beim Neugeborenen (43 h) und beim 1-monatigen Säugling (26 h) länger als bei älteren Kindern (15 h).
Im Alter von 6 Monaten ändert sich die empfohlene Dosis für die kontinuierliche epidurale Infusion. Die freie Ropivacain-Clearance erreicht 34% und das freie PPX 71% des reifen Wertes. Die systemische Exposition ist bei Neugeborenen und Kleinkindern von 1–6 Monaten höher als bei älteren Kindern, was auf die Unreife der Leberfunktion zurückzuführen ist. Dies wird jedoch teilweise durch die für die kontinuierliche epidurale Infusion bei Kindern unter 6 Monaten empfohlene, um 50% niedrigere Dosis kompensiert.
Simulationen der Summe der Plasmakonzentrationen von freiem Ropivacain und PPX, basierend auf den pharmakokinetischen Parametern und deren Streuung in der Populationsanalyse, ergaben, dass die empfohlene Dosierung für eine einzelne kaudale Blockade in der jüngsten Gruppe um den Faktor 2,7 und in der Gruppe der 1- bis 10-Jährigen um den Faktor 7,4 erhöht werden müsste, um die obere Grenze des 90-%-Konfidenzintervalls und damit eine systemische Toxizität zu erreichen. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 und 3,8.
Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hat keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale Clearance von PPX korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Der Mangel an Korrelation zwischen Totalexposition, ausgedrückt als AUC, mit der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die totale Clearance von PPX zusätzlich zur renalen Ausscheidung einen nicht-renalen Eliminationsschritt einschliesst. Einige Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion können eine erhöhte PPX-Exposition haben aufgrund einer tiefen nicht-renalen Clearance. Aufgrund der reduzierten ZNS-Toxizität von PPX im Vergleich zu Ropivacain werden die klinischen Konsequenzen für die Kurzzeitbehandlung als vernachlässigbar eingestuft.
Schwangerschaft
Ropivacain passiert die Plazentaschranke, und ein Gleichgewicht in Bezug auf die freie, ungebundene Substanz stellt sich ein. Da die Bindung an Plasmaproteine beim Fetus geringer ist als bei der Mutter, wird bei der Mutter eine höhere Gesamtplasmakonzentration erreicht.

Präklinische Daten

Sicherheitsstudien in vitro und am Tier lassen für den Menschen bezüglich Mutagenität nach einmaliger und wiederholter Anwendung sowie für die Reproduktion keine Risiken erkennen. Sicherheitspharmakologisch sind bei überhöhten Dosen ZNS-Symptome (Krämpfe, auftretend vor kardiovaskulären Effekten) und Kardiotoxizität – etwas weniger ausgeprägt als bei Bupivacain – zu erwarten.
Letztere kann eine verlangsamte Reizleitung, einen negativ inotropen Effekt sowie dosisabhängig Arrhythmien und Herzstillstand zur Folge haben. Die unter hohen intravenösen Dosen auftretenden Effekte können mit entsprechenden Notfallmassnahmen erfolgreich abgewendet werden. Trächtige Schafe liessen keine höhere Empfindlichkeit gegenüber toxischen Wirkungen von Ropivacain erkennen als nichtträchtige Tiere.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Der pH-Wert der Injektionslösung Ropivacain Sintetica liegt zwischen 4,0 und 6,0. Die Löslichkeit von Ropivacain ist bei einem pH-Wert von über 6 limitiert. Dies muss berücksichtigt werden bei Zugabe von alkalischen Lösungen (z.B. Carbonate), weil bei höheren pH-Werten Präzipitation auftreten kann.
Kompatibilitäten
Die Beutel mit Ropivacain Sintetica sind mit einem Infusionsausgang und einem Anschluss für Medikamente versehen. Die Infusionslösung (Ropivacain-Hydrochlorid-Konzentrat 1–3 mg/ml) ist kompatibel mit: Fentanylzitrat (1,0–10,0 µg/ml), Sulfentanilzitrat (0,4–4,0 µg/ml), Morphinsulfat (20–100 µg/ml), Clonidinhydrochlorid (5,0–50,0 µg/ml). Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden.
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die Lösung enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach dem Öffnen zu verwenden. Die Beutel für die epidurale Infusion sind für den Gebrauch innerhalb von maximal 24 Stunden bestimmt. Nach Gebrauch sind eventuelle Restmengen zu entsorgen.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nur klare Lösungen und unbeschädigte Verpackungen verwenden.

Zulassungsnummer

63247 (Swissmedic).

Packungen

Ropivacain Sintetica 3 mg/ml:
PP-Infusionsbeutel: 1, 10 × 100 ml; 1, 5 × 250 ml [B]

Zulassungsinhaberin

Sintetica S.A., 6850 Mendrisio.

Stand der Information

Februar 2023