Pharmakokinetik

Ropivacain hat ein chirales Zentrum und liegt als reines S-(-)-Enantiomer vor.
Absorption
Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, dem Ort der Applikation und der Vaskularisierung des Gewebes an der Injektionsstelle ab. Ropivacain zeigt eine lineare Pharmakokinetik; die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.
Die Resorption von Ropivacain aus dem Epiduralraum erfolgt vollständig und biphasisch, auch beim Kind. Die Halbwertszeiten für die beiden Phasen liegen im Bereich von 14 Minuten bzw. 4 Stunden.
Ein Anstieg der Gesamtplasmakonzentration wurde während einer kontinuierlichen epiduralen und interskalenären Infusion beobachtet. Diese steht im Zusammenhang mit dem postoperativen Anstieg des sauren α1-Glykoproteinspiegels.
Schwankungen der Konzentration der gebundenen, pharmakologisch aktivsten Fraktion waren sehr viel geringer als die der Gesamtplasmakonzentration.
Distribution
Ropivacain hat einen pKa von 8,1 und einen Verteilungskoeffizienten von 141 (25 °C n-Octanol/phosphatgepufferte Salzlösung pH 7,4).
Im Steady State hat Ropivacain nach i.v. Verabreichung ein Verteilungsvolumen von 47 Litern (38-60) und eine terminale Halbwertszeit von 1,8 Stunden. Ropivacain hat einen hepatischen Extraktionskoeffizienten von etwa 0,4 (0,2-0,6). Es ist im Plasma hauptsächlich an das α1-saure Glykoprotein gebunden und hat eine ungebundene Fraktion von ungefähr 6%; 94% liegen an Plasmaprotein gebunden vor.
Ropivacain passiert die Plazentaschranke; ein Gleichgewicht der ungebundenen Konzentrationen wird rasch erreicht. Das Mass der Plasmaproteinbindung ist beim Fetus niedriger als bei der Mutter (95% [Neonatal = 30% der Mutter]), was in einer geringeren Gesamtplasmakonzentration beim Fetus als bei der Mutter resultiert.
Metabolismus
Ropivacain wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung zu 3-Hydroxy-Ropivacain (Hauptmetabolit) mittels Cytochrom P4501A2 sowie durch N-Dealkylierung zu Pipecoloxylidid (PPX) mittels CYP3A4. Nach einmaliger i. v. Administration werden knapp 37% der Gesamtdosis mit dem Urin ausgeschieden, als 3-Hydroxy-Ropivacain in freier und konjugierter Form. Geringe Konzentrationen von 3-Hydroxy-Ropivacain wurden im Plasma nachgewiesen. Weniger als 3% des PPX und anderer Metaboliten wurden über den Urin ausgeschieden. 3-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Ropivacain haben eine lokalanästhetische Wirksamkeit, die allerdings erheblich schwächer ist als die von Ropivacain.
Bei einer epiduralen Infusion werden die beiden Hauptmetaboliten Pipecoloxylidide (PPX) und 3-Hydroxy-Ropivacain über die Nieren ausgeschieden.
Die PPX-Gesamtkonzentration im Plasma entsprach rund der Hälfte des verabreichten Ropivacains. Nach einer epiduralen Dauerinfusion über 72 Stunden lag die mittlere freie PPX-Konzentration jedoch 7- bis 9-mal höher als die des freien Ropivacains.
Der Grenzwert für ZNS-Toxizität lag bei Ratten bei der Plasmakonzentration des freien PPX 12-mal höher als bei freiem Ropivacain.
Für eine in-vivo-Razemisierung von Ropivacain liegen keinerlei Anhaltspunkte vor.
Ein ähnliches Muster der Hauptmetaboliten wurde bei Kindern ab 1 Jahr festgestellt.
Elimination
Die langsame Resorption ist der geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Elimination von Ropivacain (flip-flop). Deshalb ist die Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger als nach intravenöser Anwendung (4,2 h vs. 1,7 h).
Ropivacain hat eine mittlere totale Plasmaclearance von 440 ml/min (387–501), eine Plasmaclearance von 8 l/Min. für das ungebundene Arzneimittel und eine renale Clearance von 1 ml/min.
Nach intravenöser Verabreichung werden 86% der Dosis im Urin ausgeschieden, davon nur ungefähr 1% in unveränderter Form.
Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain, der zu ungefähr 37% mit dem Urin ausgeschieden wird, vorwiegend in konjugierter Form. Die Harnausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, N-desalkyliert und 4-hydroxydesalkyliert, beträgt 1–3%. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain liegen nur im Plasma in nachweisbarer Konzentration vor.
Kinetik spezieller Patientengruppen
PädiatrieDie Pharmakokinetik von Ropivacain wurde mittels einer gepoolten Analyse von sechs Studien mit insgesamt 192 Teilnehmern zwischen 0–12 Jahren charakterisiert. Freies Ropivacain, PPX-Clearance und das Verteilungsvolumen von freiem Ropivacain sind sowohl vom Körpergewicht als auch vom Alter abhängig, bis die Leberfunktion voll entwickelt ist. Danach sind die Werte weitestgehend vom Körpergewicht abhängig. Die Reife der Clearance von freiem Ropivacain scheint im Alter von 3 Jahren erreicht zu sein, die von PPX mit einem Jahr und die des Verteilungsvolumens von freiem Ropivacain im Alter von 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen von freiem PPX hängt nur vom Körpergewicht ab.
Die Clearance von freiem Ropivacain beträgt beim Neugeborenen (0–1 Monat) zwischen 2,4 und 3,6 l/h/kg und steigt auf ca. 8–16 l/h/kg beim über 6-monatigen Kleinkind. Diese Werte liegen im selben Bereich wie bei Erwachsenen. Die Gesamtwerte der Ropivacain-Clearance pro kg Körpergewicht steigen von ca. 0,1 l/h/kg beim Neugeborenen auf 0,15 l/h/kg beim 1-monatigen und 0,3–0,6 l/h/kg beim 6-monatigen Baby. Das Verteilungsvolumen von Ropivacain pro kg Körpergewicht steigt von 22 l/kg beim Neugeborenen auf 26 l/kg beim 1-monatigen und 42–66 l/kg beim 6-monatigen Baby. Das gesamte Distributionsvolumen pro kg Körpergewicht steigt von 0,9 l/kg beim Neugeborenen auf 1,0 l/kg beim 1-monatigen und 1,7–2,6 l/kg beim 6-monatigen Baby. Die terminale Halbwertszeit von Ropivacain ist beim Neugeborenen und 1-monatigen Säugling mit 6 bzw. 5 Stunden länger als beim älteren Kind (3 h). Auch die terminale Halbwertszeit (t½) von PPX ist beim Neugeborenen (43 h) und beim 1-monatigen Säugling (26 h) länger als bei älteren Kindern (15 h).
Im Alter von 6 Monaten ändert sich die empfohlene Dosis für die kontinuierliche epidurale Infusion. Die freie Ropivacain-Clearance erreicht 34% und das freie PPX 71% des reifen Wertes. Die systemische Exposition ist bei Neugeborenen und Kleinkindern von 1–6 Monaten höher als bei älteren Kindern, was auf die Unreife der Leberfunktion zurückzuführen ist. Dies wird jedoch teilweise durch die für die kontinuierliche epidurale Infusion bei Kindern unter 6 Monaten empfohlene, um 50% niedrigere Dosis kompensiert.
Simulationen der Summe der Plasmakonzentrationen von freiem Ropivacain und PPX, basierend auf den pharmakokinetischen Parametern und deren Streuung in der Populationsanalyse, ergaben, dass die empfohlene Dosierung für eine einzelne kaudale Blockade in der jüngsten Gruppe um den Faktor 2,7 und in der Gruppe der 1- bis 10-Jährigen um den Faktor 7,4 erhöht werden müsste, um die obere Grenze des 90-%-Konfidenzintervalls und damit eine systemische Toxizität zu erreichen. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 und 3,8.
Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hat keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale Clearance von PPX korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Der Mangel an Korrelation zwischen Totalexposition, ausgedrückt als AUC, mit der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die totale Clearance von PPX zusätzlich zur renalen Ausscheidung einen nicht-renalen Eliminationsschritt einschliesst. Einige Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion können eine erhöhte PPX-Exposition haben aufgrund einer tiefen nicht-renalen Clearance. Aufgrund der reduzierten ZNS-Toxizität von PPX im Vergleich zu Ropivacain werden die klinischen Konsequenzen für die Kurzzeitbehandlung als vernachlässigbar eingestuft.
Schwangerschaft
Ropivacain passiert die Plazentaschranke, und ein Gleichgewicht in Bezug auf die freie, ungebundene Substanz stellt sich ein. Da die Bindung an Plasmaproteine beim Fetus geringer ist als bei der Mutter, wird bei der Mutter eine höhere Gesamtplasmakonzentration erreicht.