Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR13
Wirkungsmechanismus
Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen DNA hemmt.
Biochemische Strangtransfertests mit gereinigter HIV1-Integrase und aufbereiteter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM und 12,6 nM in vitro. In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wild-Typ-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).
Abacavir und Lamivudin sind NRTIs und potente selektive HIV-1- und HIV-2-Hemmer. Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP) verstoffwechselt. Diese sind die aktiven Metaboliten mit grösserer intrazellulärer Halbwertszeit, die eine einmal tägliche Verabreichung ermöglichen (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»). Lamivudin-TP und Carbovir-TP (die aktive Triphosphatform von Lamivudin und Abacavir) sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der HIV Reversen Transkriptase (RT). Ihre hauptsächliche antivirale Wirkung entsteht jedoch durch den Einbau der Monophosphatform in die virale DNA-Kette. Das bewirkt einen Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen.
Pharmakodynamik
In einer randomisierten Dosisfindungsstudie zeigte sich bei HIV-1-infizierten Patienten unter Dolutegravir-Monotherapie (ING111521) eine rasche, dosisabhängige antivirale Wirksamkeit. Dabei gingen von Studienbeginn bis Tag 11 unter Dolutegravir 2 mg, 10 mg bzw. 50 mg einmal täglich die Werte der HIV-1-RNA um 1,5, 2,0 bzw. 2,5 log10 zurück. Dieses antivirale Ansprechen wurde in der Gruppe mit 50 mg während 3–4 Tagen nach der letzten Dosis aufrechterhalten.
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
An peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC), die mit den HIV-1-Stämmen BaL oder NL432 infiziert waren, wurden IC50-Werte für Dolutegravir von 0,51 nM bzw. 0,53 nM ermittelt. Bei MT-4-Assays mit HIV-1-Stamm IIIB ergaben sich IC50-Werte von 0,71 und 2,1 nM.
Beim Test in PBMC-Assays gegen insgesamt 24 klinische HIV-1-Isolate (Gruppe M [Clade A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) sowie 3 klinische HIV-2-Isolate betrug der IC50-Wert (geometrisches Mittel) für die HIV-1-Isolate 0,20 nM (Bereich 0,02 bis 2,14 nM) und für die HIV-2-Isolate 0,18 nM (Bereich 0,09 bis 0,61 nM).
Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielten sich antagonistisch zu Dolutegravir (In-vitro-Studien wurden durchgeführt im Checkerboard Format für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir). Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.
Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde durch die gleichzeitige Verwendung der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, dem nicht-nukleosidischen Reverse Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir nicht antagonisiert. Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).
Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen
Die proteinkorrigierte IC90 (PA-IC90) in PBMCs für Dolutegravir wurde auf 64 ng/ml geschätzt. Die Dolutegravir-Talkonzentration für eine 50-mg-Einzeldosis bei Integrase-Inhibitor-naiven Studienteilnehmern betrug 1,20 µg/ml und damit das 19-Fache der geschätzten PA-IC90. Plasmaproteinbindungsstudien in vitro zeigen, dass Abacavir sich in therapeutischen Konzentrationen nur geringfügig bis mässig (~49%) an menschliche Plasmaproteine bindet. Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).
Resistenz in vitro (Dolutegravir)
Isolierung aus Wildtyp-HIV-1: Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei maximal 4,1-fach veränderter Suszeptibilität (Fold Change, FC) der Viruspopulationen nach der Passage, mit Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F.
Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für R263K, G118R und S153T.
In-vivo-Resistenz (Dolutegravir): Integrase-Inhibitor-naive Patienten
In Studien mit therapienaiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO und ARIA) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Substitutionen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurde bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Inhibitor-resistente HIV beobachtet. Von diesen 4 Fällen wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus durch Übertragung infiziert worden war (siehe «Klinische Studien»).
Resistenz in vitro und in vivo (Abacavir und Lamivudin)
Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro und in vivo selektiert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der die Reverse Transkriptase (RT) codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Während der In-vitro-Selektion in Anwesenheit für Abacavir ereignete sich zuerst die M184V-Mutation und führte zu einem 2-fachen Anstieg der IC50, unter dem Abacavir klinischen Cut-off von 4,5 FC. Weitere Passagierung mit steigenden Wirkstoffkonzentrationen führten zur Selektion von Zweifach-RT-Mutanten 65R/184V und 74V/184V oder Dreifach-RT-Mutanten 74V/115Y/184V. Zwei Mutationen verleihen eine 7- bis 8-fachen Änderung (FC) der Empfindlichkeit gegen Abacavir, dagegen sind Kombinationen aus drei Mutationen erforderlich, um einen mehr als 8-FC in der Empfindlichkeit zu verleihen.
Die Resistenzentwicklung von HIV-1 gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der Aminosäurensequenz (M184I oder M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen RT. Diese Variante kommt sowohl in vitro als bei HIV-1-infizierten Patienten unter einer antiretroviralen Therapie mit Lamivudin vor. M184V-Mutanten zeigen eine stark gesenkte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin und eine reduzierte virale Replikationsfähigkeit in vitro. M184V ist verbunden mit einer niedriggradigen Erhöhung der Abacavir-Resistenz, die jedoch keine klinische Resistenz gegenüber Abacavir bewirkt.
Abacavir-resistente Isolate können auch eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin aufweisen. Viren mit den Substitutionen K65R mit oder ohne M184V/I-Substitution oder mit der L74V- plus M184V/I-Substitution zeigen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber der Kombination Abacavir/Lamivudin.
Einfluss auf das Elektrokardiogramm
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).
Für Abacavir und für Lamivudin wurden keine ähnlichen Studien durchgeführt.
Auswirkungen auf die Nierenfunktion
Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Creatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Creatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Creatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
Klinische Wirksamkeit
Antiretroviral naive Patienten
Der Wirksamkeitsnachweis von Triumeq bei HIV-infizierten antiretroviral therapienaiven Patienten beruht auf Analysen anhand der Daten der Studien SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) und ARIA (ING117172).
In der SINGLE-Studie wurden 833 Patienten randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich, zusammen mit einer Abacavir-Lamivudin-Fixdosiskombination (DTG + ABC/3TC), oder mindestens eine Dosis einer Fixdosiskombination aus Efavirenz, Tenofovir und Emtricitabin (EFV/TDF/FTC). Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 35 Jahren, 16% waren weiblich, 32% Nicht-Kaukasier, 7% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf und 4% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
In SPRING-2 wurden 822 Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 169 aus 411 Teilnehmer in der Dolutegravir Gruppe und 164 aus 411 Patienten in der Raltegravir Gruppe erhielten ABC/3TC als Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 36 Jahren, 14% waren weiblich, 15% Nicht-Kaukasier, 12% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 2% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar.
Die Ergebnisse für den primären Endpunkt und andere Resultate für SPRING-2 und SINGLE sind in Tabelle 7 zusammengefasst (auch nach den wichtigsten Baseline-Kovariablen aufgeschlüsselt):
Tabelle 7: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in SPRING-2 und SINGLE nach 48 Wochen (Snapshot Algorithmus)

* adjustiert für Baseline-Stratifizierungsfaktoren.
† Umfasst Teilnehmer, die einen Wechsel (neue Klasse) im Basisregime (BR) erhielten oder entgegen den Bestimmungen im Prüfplan ihr BR wechselten oder aufgrund mangelnder Wirksamkeit vor Woche 48 (nur in SPRING-2) die Behandlung abbrachen, ebenso Teilnehmer, die aufgrund mangelnder oder fehlender Wirksamkeit vor Woche 48 die Studie abbrachen sowie Teilnehmer, die im Untersuchungszeitfenster zu Woche 48 ≥50 Kopien aufwiesen.
‡ Alle Teilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod ab Tag 1 zu irgendeinem Zeitpunkt im 48-wöchigen Untersuchungszeitfenster aus der Studie ausschieden, sofern dies der Grund für das Fehlen virologischer Daten unter der Behandlung im Untersuchungszeitfenster war.
§ Gründe: Widerruf der Einwilligung, Loss to Follow-up, Teilnehmer verzogen, Nichteinhaltung des Prüfplans.
Hinweise: ABC/3TC = Abacavir 600 mg, Lamivudin 300 mg in Form der Fixdosiskombination (fixed-dose combination, FDC) von Kivexa/Epzicom
EFV/TDF/FTC = Efavirenz 600 mg, Tenofovir 300 mg, Emtricitabin 200 mg in Form der FDC Atripla.
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast < oder > 100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,4; 84,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.
Nach 96 Wochen hatten 80% der Studienteilnehmer unter DTG + ABC/3TC eine virologische Suppression erreicht (<50 Kopien/ml), während es bei den Teilnehmern unter EFV/TDF/FTC 72% waren [Unterschied und 95% CI: 8,0% (+2,3% bis +13,8%); der Unterschied in Bezug auf den Endpunkt blieb statistisch signifikant, [p = 0,006].
Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG+ABC/3TC war auf weniger Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen im Vergleich zum EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen, unabhängig von den Strata (hohe resp. tiefe Viruslast). In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Dolutegravir + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3% (2,0; 14,6).
In der SPRING-2-Studie war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (81%) nach 96 Wochen noch immer nicht unterlegen gegenüber der Raltegravirgruppe (76%). Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 4,5 (-1,1, 10,0). Die Ansprechraten nach 48 (und nach 96) Wochen lagen bei 86% (bzw. 74%) für Dolutegravir + ABC/3TC und 87% (bzw. 76%) für Raltegravir + ABC/3TC.
Sowohl in SPRING-2 als auch in SINGLE war die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) über die Baseline Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie, Alter) hinweg vergleichbar.
Über 96 Wochen wurden in den Dolutegravir-Armen von SINGLE und SPRING-2 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurde bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Raltegravir-resistente HIV festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI-Hauptmutation.
In FLAMINGO, einer offenen, aktiv-kontrollierten Studie, wurden 485 HIV-1-infizierte therapienaive Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 33% der Teilnehmer beider Gruppen erhielten eine ABC/3TC Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% nicht-kaukasischer Abstammung, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Insgesamt war nach 48 Wochen die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Dolutegravir-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 7,1 (+0,9 +13,2) [p = 0,025]. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit DTG und 85 Tage im DRV/r-Arm (p <0,001). Die Ansprechraten nach 48 Wochen waren 90% unter Dolutegravir + ABC/3TC und 85% unter DRV/r + ABC/3TC und nach 96 Wochen 82% für Dolutegravir + ABC/3TC und 75% für DRV/r + ABC/3TC. Kein Studienteilnehmer entwickelte behandlungsbedingte primäre Resistenz-Mutationen.
Ein anhaltendes virologisches Ansprechen wurde in der SPRING-1-Studie (ING112276) belegt, in der nach 96 Wochen 88% der Patienten unter einer Dosis Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich (n = 51) HIV-1- RNA-Werte <50 Kopien/ml aufwiesen, gegenüber 72% der Patienten in der Efavirenz-Gruppe (n = 50). Unter Dolutegravir wurden bis Woche 96 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert.
Antiretroviral naive Patientinnen
In ARIA (ING117172) – einer randomisierten, offenen, verumkontrollierten, multizentrischen Parallelgruppenstudie zur Untersuchung der Nichtunterlegenheit – erhielten 499 HIV-1-infizierte, ART-naive erwachsene Frauen per Randomisierung im Verhältnis 1:1 jeweils einmal täglich entweder die Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC Filmtabletten 50 mg/600 mg/300 mg oder Atazanavir 300 mg plus Ritonavir 100 mg plus Tenofovirdisoproxilfumarat/Emtricitabin 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC Fixdosiskombination). Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demographischen Merkmale vergleichbar. Die Patientinnen waren bei Behandlungsbeginn im Median 37 Jahre alt, zu 45% kaukasischer und zu 42% afroamerikanischer/afrikanischer Abstammung, 93% wurden negativ auf eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) getestet, und 84% gehörten der CDC-Klasse A an.
Nach 48 Wochen erwies sich die Gesamtvirussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) in der Gruppe mit der Fixdosiskombination DTG/ABC/3TC (82%) als statistisch überlegen gegenüber derjenigen in der Gruppe mit ATV+RTV+TDF/FTC (71%). Der korrigierte Unterschied der entsprechenden Anteile betrug 10,5 (95%-Konfidenzintervall: 3,1% bis 17,8%; p = 0,005).
Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG/ABC/3TC war auf weniger virologisches Versagen (Daten im Zeitfenster nicht unter 50 Kopien/ml: 2% vs 6%), teilweise aber auch auf weniger Studienabbrüche (Abbrüche aus anderen Gründen als fehlende Wirksamkeit, jedoch nicht unter 50 Kopien/ml: 3% vs 7%; Abbrüche aufgrund unerwünschter Wirkungen oder Tod: 4% vs 7%) im Vergleich zum ATV+RTV+TDF/FTC-Arm zurückzuführen.
Antiretroviral vorbehandelte Patienten
In der SAILING Studie (ING111762) wurden 719 HIV-1-infizierte, vorbehandelte, Integrase- Inhibitor-naive Erwachsene randomisiert und erhielten entweder Dolutegravir Filmtabletten 50 mg einmal täglich oder Raltegravir 400 mg zweimal täglich, zusammen mit einem vom Prüfarzt ausgewählten Basisregime aus bis zu zwei Wirkstoffen (darunter mindestens eine voll wirksame Substanz). Zu Studienbeginn waren die Patienten im Median 43 Jahre alt, 32% waren weiblich, 50% nicht-kaukasischer Abstammung, 16% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 46% gehörten der CDC-Klasse C an. Zu Studienbeginn wiesen alle Patienten mindestens eine Zweiklassen-Resistenz auf, bei 49% lag eine Dreiklassen-Resistenz vor.
Nach 48 Wochen wurde im Behandlungsarm mit Dolutegravir eine statistisch überlegene virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) von 71% gegenüber dem Raltegravir-Arm mit 64% erreicht (p = 0,030). Die Behandlungsunterschiede hinsichtlich Virussuppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) waren über die Baseline-Patienten-Charakteristika (Geschlecht, Ethnie und HIV-Subtyp) hinweg vergleichbar.
In CAL30001 und ESS30008 wurden ABC/3TC und ABC + 3TC erfolgreich in der Kombinationstherapie verwendet, um die virale Suppression bei vorbehandelten Patienten zu erhalten. Dabei waren die Raten behandlungsbedingter viraler Resistenzmutationen gering.
Pädiatrische Patienten
Die Anwendung von Triumeq bei Kindern basiert auf dem Erreichen ähnlicher Expositionen, die sich bei Erwachsenen als wirksam erwiesen haben und wird durch die Ergebnisse aus den pädiatrischen Studien P1093/ING112578 und ARROW (siehe unten) sowie IMPAACT 2019 weiter unterstützt (siehe «Pharmakokinetik, Kinder und Jugendliche»).
In einer laufenden 48-wöchigen, multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie (P1093/ING112578) wurden pharmakokinetische Parameter, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dolutegravir in Kombinationsregimen (meist nicht mit ABC/3TC) bei INSTI-naiven HIV-1-infizierten Säuglingen, Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥4 Wochen bis < 18 Jahren untersucht, die sowohl vor- als auch nicht vorbehandelt waren. Die Teilnehmenden wurden nach Alterskohorten stratifiziert (aufgrund zunehmender internationaler Empfehlungen für die pädiatrische Dosierung wurde die Einschreibung nach Gewichtsklassen vorgenommen); Teilnehmende im Alter von 12 bis unter 18 Jahren wurden in Kohorte I, Teilnehmende im Alter von 6 bis unter 12 Jahren in die Kohorte II eingeschlossen. In beiden Kohorten erreichten 67% (16/24) der Teilnehmenden, welche die empfohlene Dosis (entsprechend Gewicht und Alter) erhielten, HIV-1-RNA-Konzentrationen von unter 50 Kopien pro ml in Woche 48 (Schnappschussalgorithmus).
Abacavir und Lamivudin einmal täglich versus zweimal täglich wurden jeweils in Kombination mit einem dritten antiretroviralen Wirkstoff (nicht mit DTG) in einer randomisierten, multizentrischen Studie (ARROW) an HIV-1-infizierten, nicht vorbehandelten pädiatrischen Patienten untersucht. Die Teilnehmenden, die zu der einmal täglichen Dosis (n = 336) randomisiert waren und mindestens 14 kg und weniger als 20 kg wogen, erhielten Abacavir 300 mg und Lamivudin 150 mg; mindestens 20 kg und weniger als 25 kg wogen, erhielten Abacavir 450 mg und Lamivudin 225 mg und mindestens 25 kg wogen, erhielten Abacavir 600 mg und Lamivudin 300 mg (entweder getrennt oder als Fixdosiskombination). In Woche 96 wiesen 69% der Teilnehmenden, die einmal täglich Abacavir und Lamivudin in Kombination mit einem dritten antiretroviralen Wirkstoff (nicht DTG) erhielten, eine HIV-1-RNA-Konzentration von unter 80 Kopien pro ml auf.
Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test
In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.