Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AB14
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatikum zur systemischen Anwendung.
Valganciclovir ist ein L-Valyl-Ester (Prodrug) von Ganciclovir, der nach oraler Verabreichung durch intestinale und hepatische Esterasen schnell in Ganciclovir umgewandelt wird. Ganciclovir ist ein synthetisches Analogon von 2'-Desoxyguanosin, das die Replikation von Herpesviren in vitro und in vivo hemmt. Die empfindlichen Viren beim Menschen umfassen das humane Zytomegalievirus (HCMV), die Herpes-simplex-Viren 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), die humanen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), das Epstein-Barr-Virus (EBV), das Varicella-Zoster-Virus (VZV) und das Hepatitis-B-Virus.
In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase UL97 zu Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen, wobei Ganciclovir-Triphosphat gebildet wird, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass dies in HSV- und HCMV-infizierten Zellen mit Halbwertzeiten von 18 beziehungsweise zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem Ganciclovir stattfindet. Da die Phosphorylierung weitgehend von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen.
Die virostatische Aktivität von Ganciclovir ist durch die Hemmung der viralen DNA-Synthese durch zwei Mechanismen bedingt:
·kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase, und
·Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.
Antivirale Aktivität
Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC50 von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im Bereich von 0,08 µM (0,02 µg/ml) bis 14 µM (3,5 µg/ml).
Die klinische antivirale Wirkung von Valganciclovir wurde bei der Behandlung von Aids-Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen (klinische Studie WV15376). Die CMV-Ausscheidung im Urin nahm von 46 % (32/69) der Patienten bei Studienbeginn auf 7 % (4/55) der Patienten nach vierwöchiger Behandlung mit Valganciclovir ab.
Klinische Wirksamkeit
Therapie der CMV-Retinitis
Klinische Studien mit Valganciclovir wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt. Valganciclovir hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema entweder einer Therapie mit Valganciclovir Filmtabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen, anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den Ausgangswert der HIV-1-RNA 4,9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm³. Die Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige Induktionstherapie dar. In Tabelle 3 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.
Tabelle 3: Anonyme Überprüfung der Netzhautaufnahmen in der vierten Woche von Studie WV15376

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis
Bezüglich der Wirksamkeit von Valganciclovir bei der Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis liegen keine klinischen Vergleichsdaten vor, da Valganciclovir sämtlichen Patienten der Studie WV15376 nach der 4. Woche offen verabreicht wurde. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für Ganciclovir ist jedoch nach Verabreichung von einmal täglich 900 mg Valganciclovir ähnlich wie nach der einmal täglichen intravenösen Gabe von 5 mg/kg Ganciclovir (Cymevene®). Obschon der Cmax-Wert für Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir niedriger ist als nach intravenöser Gabe von Ganciclovir, liegt er über dem Cmax-Wert, der nach oraler Verabreichung von Ganciclovir erreicht wird. Die Anwendung von Valganciclovir zur Erhaltungstherapie wird daher durch ein Plasmakonzentration-Zeit-Profil gestützt, das demjenigen von zwei bereits zugelassenen Präparaten für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis ähnlich ist.
Die mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der CMV-Retinitis betrug in der Gruppe, die die Induktions- und Erhaltungstherapie mit Valganciclovir erhielt, 226 (180) Tage und in der Gruppe, die eine Induktionstherapie mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie mit Valganciclovir erhielt, 219 (126) Tage.
Obschon keine direkten Vergleichsdaten vorliegen, kann mit Valganciclovir eine systemische Exposition mit Ganciclovir erreicht werden, die der vergleichbar ist, wie sie mit den empfohlenen Dosen von intravenösem Ganciclovir erzielt wird, das sich bei der Behandlung der CMV-Retinitis als wirksam erwiesen hat. Es wurde gezeigt, dass die AUC von Ganciclovir mit der Zeit bis zur Progression einer CMV-Retinitis korreliert.
Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten
Eine doppelblinde, double-dummy klinisch kontrollierte Vergleichsstudie ist bei Empfängern von Herz-, Leber- und Nierentransplantaten (Patienten nach Lungentransplantation wurden nicht in die Studie eingeschlossen) mit erhöhtem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R–) durchgeführt worden. Die Patienten erhielten entweder Valganciclovir (900 mg einmal täglich) oder orales Ganciclovir (1000 mg dreimal täglich), wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Die Inzidenz einer durch ein «Endpoint Committee» anerkannten CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom + gewebsinvasive Erkrankung) in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation betrug in der Gruppe unter Valganciclovir 12,1 % (n = 239), gegenüber 15,2 % in der Gruppe unter oralem Ganciclovir (n = 125). Die überwiegende Mehrzahl dieser Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (d.h. nach dem 100. Tag) auf, wobei die Erkrankungen in der Gruppe unter Valganciclovir insgesamt später auftraten als in der Gruppe unter oralem Ganciclovir.
Bezüglich Transplantationsorgan erzielten Valganciclovir und orales Ganciclovir folgende Ergebnisse:

Die Inzidenz akuter Abstossungsreaktionen in den ersten 6 Monaten lag bei 29,7 % für Patienten, die randomisiert der Gruppe unter Valganciclovir zugeteilt worden waren, verglichen mit 36,0 % bei der Gruppe unter oralem Ganciclovir. Die Inzidenz eines Transplantatverlustes war mit 0,8 % in beiden Studiengruppen gleich.
Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 326 Nierentransplantatempfängern mit hohem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der Verlängerung der CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Valganciclovir (900 mg einmal täglich), wobei die Behandlung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 200. Tag oder bis zum 100. Tag nach der Transplantation gefolgt von der Gabe eines Placebos für 100 Tage, fortgesetzt wurde.
Die Verlängerung der CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir bis zum 200. Tag nach der Transplantation bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern erwies sich in den ersten 12 Monaten nach der Transplantation hinsichtlich der Prävention einer CMV-Erkrankung gegenüber der 100-tägigen Behandlung überlegen.
Der Anteil der Patienten, die während der ersten 12 Monate nach der Transplantation eine CMV-Erkrankung entwickelten, ist in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Anteil der Nierentransplantatempfänger mit CMV-Erkrankung¹, ITT-Population nach 12 Monaten

¹ CMV-Erkrankung ist definiert als CMV-Syndrom oder gewebeinvasives CMV. ² Bestätigtes CMV ist ein klinisch bestätigter Fall von CMV-Erkrankung. Ein Verdacht auf CMV-Erkrankung lag vor, wenn bei den Patienten kein 52-Wochen-Untersuchungsbefund oder keine Bestätigung einer CMV-Erkrankung vor diesem Zeitpunkt vorlag.
Die Transplantatüberlebensrate betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2 % (160/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 98,1 % (152/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde. Die Inzidenz einer mittels Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung 12 Monate nach der Transplantation betrug 17,2 % (28/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 11,0 % (17/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde.
Virusresistenz
Nach chronischer Verabreichung von Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, oder des viralen Polymerase-Gens (UL54) kommt. Mutationen im UL97-Gen treten früher und häufiger auf als Mutationen im UL54-Gen. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind nur gegen Ganciclovir allein resistent; die am häufigsten dokumentierten Substitutionen dabei sind: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S und C603W. Viren mit Mutationen im UL54-Gen können eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, die an der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen und umgekehrt. Aminosäuresubsitutionen im UL54-Genprodukt, die zur Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Cidofovir führen, sind generell innerhalb der Exonuklease-Domänen und in der Region V lokalisiert. Dagegen sind Aminosäuresubstitutionen, die eine Kreuzresistenz gegen Foscarnet verursachen, breiter verteilt; sie treten jedoch gehäuft innerhalb und zwischen den Regionen II (Codon 696-742) und III (Codon 805-845) auf.
Therapie der CMV-Retinitis
Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % und 15,3 % der Isolate nach 3, 6, 12 beziehungsweise 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.
Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten
Die Resistenz wurde anhand einer genotypischen Analyse von CMV in Proben mit polymorphkernigen Leukozyten untersucht, die a) am 100. Tag (Ende der Prophylaxe mit dem Prüfarzneimittel) und b) in Fällen mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation entnommen worden waren. Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe Valganciclovir zugeteilt worden waren, waren 198 Proben, die vom 100. Tag stammten, für die Untersuchung verfügbar. In diesen Proben wurden keine Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir festgestellt. Diesem Resultat stehen 2 Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir (1,9 %) in den 103 Proben von Patienten aus der Vergleichsgruppe mit oralem Ganciclovir gegenüber.
Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Valganciclovir zugeteilt worden waren, wurden die Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Es wurden keine Resistenzmutationen beobachtet. Von den 127 Patienten, die randomisiert der Vergleichsgruppe mit Ganciclovir zugeordnet worden waren, wurden die Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Bei zwei dieser Proben wurden Resistenzmutationen festgestellt, was einer Inzidenz von 6,9 % entspricht.
Die Resistenz wurde in einer Studie untersucht, bei der die CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach Transplantation bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem Risiko für eine CMV-Erkrankung (D+/R-) verlängert wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»). Bei fünf Patienten der 100-Tage-Gruppe und vier Patienten der 200-Tage-Gruppe, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten, wurden Aminosäuresubstitutionen detektiert, die bekanntermassen mit der Ganciclovir-Resistenz assoziiert sind. Bei sechs Patienten wurden die folgenden mit Resistenz assoziierten Aminosäuresubstitutionen innerhalb des Genprodukts pUL97 nachgewiesen: A440V, M460V und C592G (in der 100-Tage-Gruppe) sowie M460V und C603W (in der 200-Tage-Gruppe). Bei drei Patienten wurden zudem die folgenden Aminosäuresubstitutionen im Genprodukt pUL54 detektiert, die mit einer Resistenz assoziiert sind: E315D (in der 100-Tage Gruppe) sowie E315D und P522S (in der 200-Tage Gruppe). Insgesamt wurden bei den Patienten bekannte, mit Ganciclovir-Resistenz assoziierte Aminosäuresubstitutionen häufiger während der Prophylaxetherapie als nach Abschluss der Prophylaxetherapie festgestellt (während Therapie: 5/12 [42 %] versus nach Therapie: 1/58 [2 %]). Die Möglichkeit der viralen Resistenz sollte bei Patienten, die nur ein geringfügiges klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen es während der Therapie zu persistierender Virusausscheidung kommt, in Betracht gezogen werden.