Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien
Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung schnell in Ganciclovir umgewandelt wird. Die unerwünschten Wirkungen, die bei der Anwendung von Ganciclovir bekannt sind, sind daher auch für Valganciclovir-Mepha zu erwarten. Alle in den klinischen Studien mit Valganciclovir beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden zuvor bei Ganciclovir beobachtet.
Daher sind in der Auflistung der unerwünschten Reaktionen unerwünschte Arzneimittelreaktionen aufgeführt, die bei Anwendung von intravenösem oder oralem Ganciclovir (nicht mehr erhältlich) oder von Valganciclovir gemeldet worden sind.
Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir/Ganciclovir sind die schwersten und häufigsten unerwünschten Arzneimittelreaktionen hämatologische Reaktionen wie Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.
Die in der Auflistung der unerwünschten Reaktionen angegebenen Häufigkeiten stammen aus einem kombinierten Kollektiv von Patienten (n = 1704), die im Rahmen von klinischen Studien eine Erhaltungstherapie mit Ganciclovir (Studien GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) oder Valganciclovir (Studien WV1537, WV15705) erhalten haben. Ausnahmen sind anaphylaktische Reaktion, Agranulozytose und Granulozytopenie, deren Häufigkeiten aus Post-Marketing-Erfahrungen stammen.
Die Häufigkeiten sind prozentual und als CIOMS-Häufigkeitskategorien nach der folgenden Definition angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
Das Gesamtsicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir bei HIV-Patienten und bei Transplantatempfängern stimmt überein, ausser dass Netzhautablösung nur bei Patienten mit CMV-Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt allerdings gewisse Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Valganciclovir ist mit einem höheren Diarrhö-Risiko verbunden als intravenöses Ganciclovir. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression, schwere Neutropenie (ANC <500/µl) und Hautreaktionen werden bei Patienten mit HIV häufiger berichtet, während Funktionsstörungen der Nieren und Leber häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet werden.
Pädiatrische Patienten
Valganciclovir-Mepha wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten.
Den gesammelten Erfahrungen aus pädiatrischen Studien zufolge scheint Valganciclovir bei Kindern und Jugendlichen ein ähnliches Sicherheitsprofil zu haben wie bei Erwachsenen. Aufgrund eines höheren Risikos für hämatologische Zytopenien bei Neugeborenen und Kleinkindern ist bei diesen Altersgruppen eine sorgfältige Überwachung der Blutzellzahlen erforderlich. Ausserdem wird empfohlen, pädiatrische Patienten auf Abweichungen der Leber- und Nierenfunktion sowie auf gastrointestinalen Flüssigkeitsverlust zu überwachen.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Candida-Infektionen, einschliesslich oraler Candidiasis (22 %), Infektion der oberen und unteren Atemwege (16 %).
Häufig: Sepsis (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16 %), Influenza, Infektion der Harnwege (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11 %), Zellulitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (26 %), Anämie (20 %).
Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 38 %), Panzytopenie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 31 %).
Gelegentlich: Knochenmarkinsuffizienz.
Selten: Aplastische Anämie, Agranulozytose*, Granulozytopenie*.
Unbekannt: potentiell lebensbedrohliche Blutungen im Zusammenhang mit Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit.
Selten: Anaphylaktische Reaktion*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetitmangel (12 %).
Häufig: Gewichtsabnahme.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression, Verwirrtheit, Angststörung, Libidoverlust.
Gelegentlich: Agitiertheit, Psychose, anomales Denken, Halluzinationen, abnormale Träume.
Unbekannt: emotionale Labilität.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerz (17 %).
Häufig: Insomnie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), periphere Neuropathie, Schwindel, Parästhesie, Hypoästhesie, Krämpfe, Dysgeusie (Störung des Geschmackssinns).
Gelegentlich: Tremor (in einzelnen klinischen Studien bis zu 27%), Somnolenz, Myoklonus, Mundtrockenheit, Schwitzen, Stupor, Demenz, Ataxie.
Unbekannt: Hyperkinesie, Koma.
Augenerkrankungen
Häufig: Netzhautablösung** (in einzelnen klinischen Studien bis zu 14%), Sehstörung (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), Mouches volantes (in einzelnen klinischen Studien bis zu 12%), Augenschmerzen, Konjunktivitis, Makulaödem.
Gelegentlich: Retinitis.
Unbekannt: Glaukom, Amblyopie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Ohrenschmerzen.
Gelegentlich: Taubheit, Tinnitus.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Arrhythmien, Tachykardien.
Selten: pektanginöse Schmerzen.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie, Thrombophlebitis
Gelegentlich: tiefe Venenthrombosen.
Unbekannt: Vasodilatation.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (18 %), Dyspnoe (12 %).
Selten: Asthma (ähnliche Beschwerden).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (34 %), Übelkeit (26 %), Erbrechen (15 %), Abdominalschmerzen (11 %).
Häufig: Obstipation (in einzelnen klinischen Studien bis zu 21 %), Dyspepsie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13 %), Flatulenz (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13 %), Oberbauchschmerzen, Mundulzeration, Dysphagie, abdominal Aufblähungen, Pankreatitis.
Gelegentlich: Stuhlinkontinenz.
Selten: Rachenschmerzen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhung der Konzentration der alkalischen Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13 %), Erhöhung der Aspartataminotransferase, Erhöhung der Alaninaminotransferase.
Gelegentlich: Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Dermatitis (12 %).
Häufig: Nachtschweiss, Pruritus, Ausschlag, Alopezie.
Gelegentlich: trockene Haut, Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18 %), Myalgie, Arthralgie, Muskelspasmen.
Unbekannt: Myasthenie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Beeinträchtige Nierenfunktion, verringerte renale Kreatinin-Clearance, erhöhter Blutkreatininspiegel (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16 %).
Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Hämaturie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16 %), erhöhter Harnstoff, Hyponatriämie, Pollakisurie, Änderungen der Miktionsfrequenz.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Unfruchtbarkeit beim Mann, Impotenz.
Unbekannt: Brustschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (34 %), Müdigkeit (19 %).
Häufig: Schmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11 %), Schüttelfrost, Krankheitsgefühl, Asthenie.
Gelegentlich: Schmerzen im Brustkorb.
** Netzhautablösung wurde nur bei AIDS-Patienten beschrieben, die wegen CMV-Retinitis behandelt wurden.
* Die Häufigkeiten dieser unerwünschten Reaktionen entsprechen den Post-Marketing-Erfahrungen.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Neutropenie
Das Neutropenierisiko ist auf der Basis der Neutrophilenzahl vor der Behandlung nicht prognostizierbar. Neutropenie tritt in der Regel in der ersten oder zweiten Woche der Einleitungstherapie auf. Nach Absetzen des Medikaments oder nach einer Dosisreduktion normalisiert sich die Zellzahl meist innerhalb von 2 bis 5 Tagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Thrombozytopenie
Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl zum Behandlungsbeginn (< 100'000/µl) besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Das Thrombozytopenierisiko ist bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva höher als bei HIV-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlicher Blutung einhergehen.
Einfluss der Behandlungsdauer oder der Indikation auf unerwünschte Reaktionen
Schwere Neutropenie (ANC < 500/μl) tritt bei Patienten mit CMV-Retinitis (16 %) unter Behandlung mit Valganciclovir häufiger auf als bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten haben und mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir behandelt werden. Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir bis Tag 100 nach der Transplantation betrug die Inzidenz schwerer Neutropenie 5 % bzw. 3 %, während sie bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir bis Tag 200 nach der Transplantation 10 % betrug.
Bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten hatten und bis Tag 100 oder Tag 200 nach der Transplantation mit Valganciclovir oder mit oralem Ganciclovir behandelt wurden, erhöhte sich der Serumkreatininspiegel stärker als bei Patienten mit CMV-Retinitis. Allerdings tritt bei Empfängern eines soliden Organtransplantats unabhängig von der Behandlung häufiger eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion auf.
Bei Hochrisikopatienten, die ein Nierentransplantat erhalten hatten, änderte sich das Gesamtsicherheitsprofil von Valganciclovir-Mepha bei Verlängerung der Prophylaxe um bis zu 200 Tage nicht. In dem 200 Tage lang behandelten Arm wurde eine etwas höhere Leukopenie-Inzidenz verzeichnet, während die Inzidenzen von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie in beiden Armen vergleichbar waren.
Laborwertveränderungen
Die dokumentierten Laborwertveränderungen bei erwachsenen Patienten mit CMV-Retinitis und bei erwachsenen Empfängern eines soliden Organtransplantats, die bis zum 100. Tag nach Transplantation Valganciclovir erhielten, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Inzidenz der Laborwertveränderungen war vergleichbar mit der bei verlängerter Prophylaxe auf bis zu 200 Tage bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern.
Tabelle 2: Laborwertveränderungen

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Siehe unerwünschte Wirkungen weiter oben. Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valganciclovir und Ganciclovir/Valganciclovir beobachtet wurden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.