Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03BB07
Wirkungsmechanismus
Umeclidiniumbromid ist ein langwirksamer Muskarin-Rezeptor-Antagonist (bzw. ein Anticholinergikum). Es handelt sich um ein Chinuclidinderivat mit antagonistischer Aktivität an verschiedenen Subtypen von muskarin-cholinergen Rezeptoren. Umeclidiniumbromid wirkt bronchodilatatorisch durch kompetitive Hemmung der Bindung von Acetylcholin an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren der glatten Muskulatur der Atemwege. Es zeigt in vitro eine langsame Reversibilität am menschlichen muskarinischen Rezeptor vom Subtyp M3 und in vivo in präklinischen Modellen eine lange Wirkdauer bei direkter Lungenanwendung.
Pharmakodynamik
In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten klinischen Studie steigerte Incruse Ellipta 55 µg nach der ersten Dosis an Tag 1 das forcierte Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) gegenüber Placebo, mit einer Verbesserung von 70 mL, bei 15 Minuten (95%-KI 53; 86). Der Anstieg von Baseline bis zum FEV1-Spitzenwert innerhalb der ersten 6 Stunden nach der Gabe an Tag 1 betrug 232 mL unter Incruse Ellipta 55 µg und 106 mL unter Placebo. Der Anstieg von Baseline bis zum FEV1-Spitzenwert innerhalb der ersten 6 Stunden nach der Gabe in Woche 24 betrug 226 mL unter Incruse Ellipta 55 µg und 96 mL unter Placebo.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von Umeclidiniumbromid 500 µg auf das QT-Intervall wurde im Rahmen einer placebo- und moxifloxacinkontrollierten QT-Studie an 103 gesunden Freiwilligen untersucht. Nach wiederholter Gabe von Umeclidiniumbromid 500 µg einmal täglich über 10 Tage hinweg wurde kein klinisch relevanter Einfluss im Sinne einer Verlängerung der QT-Zeit (nach Fridericia-Korrektur) beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Incruse Ellipta 55 µg bei 1-mal täglicher Gabe wurde im Rahmen zweier placebokontrollierter klinischer Studien an erwachsenen Patienten mit klinisch diagnostizierter COPD untersucht, der 12-wöchigen Studie AC4115408 und der 24-wöchigen Studie DB2113373.
Placebokontrollierte Studien
In der 12-wöchigen Studie zeigten sich unter Incruse Ellipta statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen der Lungenfunktion (hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts, der Änderung des FEV1-Talwertes in Woche 12) gegenüber Placebo (siehe Tabelle 1). Die bronchodilatatorischen Wirkungen unter Incruse Ellipta waren gegenüber Placebo bereits am ersten Behandlungstag erkennbar und wurden über den gesamten 12-wöchigen Behandlungszeitraum hinweg aufrechterhalten.
Tabelle 1: Primärer Wirksamkeitsendpunkt in Woche 12 (Studie AC4115408)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; FEV1= forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde; ml = Milliliter; μg= Mikrogramm;
n = Anzahl Teilnehmer in der Intent-to-treat-Population; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler.
Unter Incruse Ellipta zeigte sich gegenüber Placebo nach 12 Wochen eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung des gewichteten FEV1 -Mittelwerts für die ersten 6 Stunden nach der Gabe gegenüber Baseline (166 mL [p < 0,001]).
Der Anteil der Patienten, die in Woche 12 in der Grössenordnung einer mindestens minimalen klinisch relevanten Differenz (MCID) von 1 Punkt im Gesamtscore des Transition Dyspnoea Index (TDI) auf Incruse Ellipta ansprachen, lag bei 38% (24/64), gegenüber 15% (8/53) bei den Patienten unter Placebo. Die Odds, in Woche 12 als TDI-Responder vs. -Nichtresponder eingestuft zu werden, lagen für Incruse Ellipta signifikant höher als für Placebo (Odds Ratio 3,4 [95%-KI 1,3; 8,4], p = 0,009).
Auch hinsichtlich der Änderung des Gesamtscores für den SGRQ-Fragebogen (St. George's Respiratory Questionnaire), einem indikationsspezifischen Instrument zur Bewertung der krankheitsbedingten Einschränkung der Lebensqualität, konnten für Incruse Ellipta in Woche 12 gegenüber Baseline statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo nachgewiesen werden (-7,90 Punkte, p < 0,001). Der Anteil der Patienten unter Incruse Ellipta, die in Woche 12 einen Rückgang von ≥4 Punkten (MCID) im SGRQ-Gesamtscore verzeichneten, betrug 44% (28/63) gegenüber 26% (14/54) bei den Patienten unter Placebo. Die Odds, in Woche 12 als SGRQ-Responder vs. -Nichtresponder eingestuft zu werden, lagen für Incruse Ellipta signifikant höher als für Placebo (Odds Ratio 2,44 [95%-KI 1,08; 5,50], p = 0,032).
Ausserdem benötigten Patienten unter Incruse Ellipta weniger Salbutamol-Bedarfsmedikation im 12-wöchigen Behandlungszeitraum als Patienten unter Placebo (durchschnittlicher Rückgang um 0,7 Hübe täglich); der Unterschied gegenüber Placebo erreichte statistische Signifikanz (p = 0,025).
In der 24-wöchigen Studie zeigten sich unter Incruse Ellipta statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen der Lungenfunktion (hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts, der Änderung des FEV1-Talwertes in Woche 24) gegenüber Placebo (siehe Tabelle 2). Die bronchodilatatorischen Wirkungen unter Incruse Ellipta gegenüber Placebo waren bereits am ersten Behandlungstag erkennbar und wurden über den gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraum hinweg aufrechterhalten.
Tabelle 2: Primärer Wirksamkeitsendpunkt in Woche 24 (Studie DB2113373)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; FEV1= forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde; ml = Milliliter; μg= Mikrogramm;
n = Anzahl Teilnehmer in der Intent-to-treat-Population; SD = Standardabweichung; SE = Standardfehler.
Unter Incruse Ellipta zeigte sich im Vergleich zu Placebo in Woche 24 eine stärkere Verbesserung des gewichteten FEV1 -Mittelwerts in den ersten 6 Stunden nach der Gabe gegenüber Baseline (150 mL; 95%-KI 110; 190).
Für Incruse Ellipta wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des TDI-Gesamtscores in Woche 24 gegenüber Placebo (1,0 Punkt, p < 0,001) festgestellt. Der Anteil der Patienten, die in Woche 24 in der Grössenordnung von mindestens einer MCID von 1 Punkt im TDI-Gesamtscore auf Incruse Ellipta ansprachen, lag bei 53% (207/394), gegenüber einen Anteil von 41% (106/260) bei den Patienten der Placebogruppe. Die Odds, in Woche 24 als TDI-Responder vs. -Nichtresponder eingestuft zu werden, lagen für Incruse Ellipta höher als für Placebo (Odds Ratio 1,6 [95%-KI 1,2; 2,3]).
Unter Incruse Ellipta wurde in Bezug auf die Änderung des SGRQ-Gesamtscores in Woche 24 gegenüber Baseline eine stärkere Verbesserung festgestellt als unter Placebo (-4,69 Punkte [95%-KI -7,07; -2,31]). Der Anteil der Patienten unter Incruse Ellipta, die in Woche 24 einen Rückgang von ≥4 Punkten (MCID) im SGRQ-Gesamtscore verzeichneten, betrug 44% (172/388) gegenüber 34% (86/254) bei den Patienten unter Placebo. Die Odds, in Woche 24 als SGRQ-Responder vs. -Nichtresponder eingestuft zu werden, lagen für Incruse Ellipta höher als für Placebo (Odds Ratio 1,6 [95%-KI 1,2; 2,3]).
Die Behandlung mit Incruse Ellipta senkte das Risiko einer COPD-Exazerbation gegenüber Placebo (Analyse der Zeit bis zur ersten Exazerbation; Hazard Ratio 0,6 (95%-KI 0,4; 1,0), Risikoreduktion 40%).