Pharmakokinetik

Absorption
Olaparib wird nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht untersucht. Bei wiederholter Verabreichung ist keine wesentliche Akkumulation erkennbar. Steady-State-Expositionen werden innerhalb von ~3 bis 4 Tagen erreicht.
Bei Verabreichung mit Nahrung ist tmax um 2 Stunden verzögert und die AUC um ca. 20% erhöht. Daher wird empfohlen, dass die Patientinnen Lynparza mindestens 1 Stunde nach einer Mahlzeit einnehmen und danach möglichst weitere 2 Stunden lang nichts essen.
Distribution
Die in vitro Plasmaproteinbindung von Olaparib beträgt ca. 82% bei 10 µg/ml. Das apparente Verteilungsvolumen von Olaparib in der Dosierung von 400 mg zweimal täglich in Kapselform liegt bei ~167 Liter.
In vitro war die Plasmaproteinbindung von Olaparib dosisabhängig; die gebundene Fraktion betrug ca. 91% bei 1 μg/ml und ging auf 82% bei 10 μg/ml und auf 70% bei 40 μg/ml zurück. In Lösungen gereinigter Proteine betrug die an Albumin gebundene Fraktion von Olaparib ungefähr 56%. Diese war von den Olaparib-Konzentrationen unabhängig. Unter Verwendung des gleichen Tests betrug die an das saure Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29% bei 10 μg/ml mit einer Tendenz zu einer senkenden Bindung bei höheren Konzentrationen.
Metabolismus
Olaparib wird extensiv metabolisiert. In vitro sind in erster Linie die Enzyme CYP3A4/5 für die Metabolisierung von Olaparib verantwortlich. Die Metabolisierung findet hauptsächlich an den Piperazin- und Fluorobenzyl-Ringsystemen statt und lässt sich vorwiegend auf Oxidationsreaktionen zurückführen, wobei einige der entstehenden Komponenten nachfolgend mit Sulfat bzw. Glucuronsäure konjugiert werden. Im Plasma wurden 20, im Urin 37 und in den Fäzes 20 Metaboliten nachgewiesen, die mehrheitlich <1% der verabreichten Dosis darstellen. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten waren eine ringgeöffnete piperazin-3-ol-Gruppe und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeweils ~10%), wobei es sich bei einem dieser monooxygenierten Metaboliten auch um den Hauptmetaboliten in den Ausscheidungen handelt (6% der Radioaktivität im Urin und 5% der Radioaktivität in den Fäzes). Nach oraler Verabreichung von 14C-Olaparib war der überwiegende Teil der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma (70%) auf unverändertes Olaparib zurückführen.
In vitro zeigte Olaparib keine oder nur eine geringe Hemmung von UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 oder CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder von 2E1 und es wird auch nicht erwartet, dass Olaparib ein klinisch signifikanter, zeitabhängiger Inhibitor einer dieser CYP-Enzyme sein wird. In vitro hemmte Olaparib UGT1A1. Allerdings wurde in PBPK-Simulationen keine klinische Signifikanz nachgewiesen. Auf der Grundlage der Enzymaktivitätsbewertung war Olaparib kein Induktor von CYP2C9 oder 2C19. In vitro ist Olaparib ein Substrat und Hemmer des Effluxtransporters P-gp (IC50 = 76 μM), jedoch ist eine klinische Signifikanz unwahrscheinlich.
In vitro Daten zeigten auch, dass Olaparib nicht als Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP oder MRP2 agiert, dass es ein schwacher Inhibitor von BCRP und kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder von MRP2 ist.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Olaparib in der Dosierung von 400 mg zweimal täglich in Kapselform liegt bei 11,9 Stunden und die apparente Plasma-Clearance bei ~8,6 l/h.
Es werden ~42% der Dosis in den Fäzes und ~44% im Urin, überwiegend in Form von Metaboliten, ausgeschieden. Die unveränderte Muttersubstanz beträgt in den Fäces 6% und im Urin 15%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Leichte Nierenfunktionsstörung
Nachdem Patientinnen mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 51 - 80 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib (Tablettenformulierung) erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 24% und die Cmax um 15% verglichen mit Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Für Patientinnen mit einer leichten Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig.
Mittelschwere Nierenfunktionsstörung
Nachdem Patientinnen mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 31 - 50 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 44% und die Cmax um 26% verglichen mit Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Für Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung von Lynparza empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
Leichte und mittelschwere Leberfunktionsstörung
Nachdem Patientinnen mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib (Tablettenformulierung) erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die Cmax um 13% verglichen mit Patientinnen mit normaler Leberfunktion; bei Patientinnen mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung erhöhte sich die AUC um 8% und Cmax sank um 13%. Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Gewicht
Es liegen keine Daten bei übergewichtigen (BMI >30 kg/m2) oder untergewichtigen (BMI < 18 kg/m2) Patientinnen vor.
Ethnische Zugehörigkeit
Es gibt nur begrenzte Daten, um die möglichen Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Olaparib zu bewerten. Die klinische Erfahrung wurde überwiegend bei Kaukasiern gemacht (94% der Patientinnen der Populationsanalyse waren Kaukasierinnen).
Ältere Patientinnen
Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwendung bei Patientinnen ab 75 Jahren.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Olaparib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.