Unerwünschte Wirkungen

Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Lynparza Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 4098 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (60%), Erbrechen (32%), Diarrhö (24%), Dyspepsie (12%), Fatigue (55%), Kopfschmerzen (15%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (22%), Schwindel (12%), Anämie (37%), Neutropenie (14%), Thrombozytopenie (11%), Leukozytopenie (11%), Husten (15%) und Dyspnoe (14%).
Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten einschliesslich vereinzelter Fälle (<1/10'000).
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloide Leukämie (AML).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämiea (37%; Grad ≥3 17%), Neutropeniea (14%; Grad ≥3 5,1%), Thrombozytopeniea (11%; Grad ≥3: 2,6%), Leukozytopeniea (11%; Grad ≥3: 2,5%).
Häufig: Lymphozytopeniea.
Gelegentlich: Erhöhung des mittleren korpuskulären Volumens.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeita, Dermatitisa.
Selten: Angioödem*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (22%; Grad ≥3: 0,7%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%; Grad ≥3 0,2%), Dysgeusiea (15%; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3: 0,2%).
Gefässerkrankungen
Häufig: Lungenembolie, Thromboembolie (venös)a.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Hustena (15%; Grad ≥3: 0,2%), Dyspnoea (14%; Grad ≥3: 1,3%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (60%; Grad ≥3: 1,6%), Erbrechen (32%; Grad ≥3: 1,8%), Diarrhö (24%; Grad ≥3: 1,2%) und Dyspepsie (12%; Grad ≥3:<0,1%).
Häufig: Schmerzen im Oberbauch und Stomatitisa.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Hautausschlaga.
Gelegentlich: Dermatitisa.
Selten: Erythema nodosum.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Anstieg des Kreatininspiegels im Blut (siehe Abschnitt unten).
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (55%; Grad ≥3: 5,0%).
a MDS/AML schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom und myeloische Leukämie;
Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Anämie makrozytär, Erythropenie, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, normozytäre Anämie und Anzahl der roten Blutkörperchen verringert;
Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: febrile Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Neutrophilenzahl verringert;
Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Blutplättchenzahl verringert und Thrombozytopenie;
Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert;
Lymphozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Lymphozytenzahl verringert und Lymphozytopenie;
Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit;
Dysgeusie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dysgeusie und Geschmacksstörung;
Thromboembolie (venös) schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Embolie, Lungenembolie, Thrombose, tiefer Venenthrombose und Venenthrombose;
Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten;
Hautausschlag schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Erythem, exfoliativer Hautausschlag, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag;
Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis und allergische Dermatitis;
Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe;
Stomatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis.
* Nach Markteinführung beobachtet
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Myelodysplastisches Syndrom/Akute myeloide Leukämie
MDS/AML trat in klinischen Studien über alle Indikationen hinweg bei Patienten während der Behandlung mit Olaparib und während der anschliessenden Langzeitbeobachtung zum Gesamtüberleben (einschliesslich aktiv erhobener Fälle) mit einer Häufigkeit <1.5% auf.
Mehrere potenziell begünstigende Faktoren für die Entwicklung eines MDS/einer AML lagen vor, z.B. vorhergehende Chemotherapien mit platinhaltigen oder anderen DNA-schädigenden Substanzen. Diese Berichte handelten mehrheitlich von Trägerinnen der Keimbahn BRCA-Mutation und manche Patientinnen hatten eine Vorgeschichte mit zusätzlicher Krebserkrankung oder einer Knochenmarkdysplasie.
Es wurde eine höhere Inzidenz von MDS/AML beobachtet in Patientinnen mit BRCAm platinsensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei Linien einer platinbasierten Chemotherapie erhalten hatten und mit der Studientherapie bis zur Krankheitsprogression behandelt wurden (Studie SOLO2 (Tabletten-Formulierung), mediane Dauer der Olaparib-Exposition 2,3 Jahre). Die MDS/AML-Häufigkeit belief sich während des 5-jährigen Beobachtungszeitraums auf 8,2% in der Olaparib- und 4,0% in der Placebo-Gruppe. Im Olaparib-Arm traten 7 (3,6%) der MDS/AML-Fälle unter Behandlung und 9 (4,6%) nach Absetzen von Olaparib auf während in der Placebo-Gruppe alle Fälle nach dem Ende der Studienmedikation berichtet wurden. Patienten, die an MDS/AML erkrankten, wurden zwischen < 6 Monaten und > 4 Jahren mit Lynparza behandelt. Das Risiko an MDS/AML zu erkranken, betrug nach 5-jähriger Beobachtung im Erstlinien-Setting 1,2%, wenn nach einer Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit Olaparib über eine Dauer von 2 Jahren verabreicht wird (Studie SOLO1, Tabletten-Formulierung).
Hämatologische Toxizität
Anämie und andere hämatologische Toxizitäten sind in der Regel von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 1 oder 2), allerdings gibt es Berichte über derartige Ereignisse mit CTCAE-Grad 3 und höher. Anämie war die häufigste Nebenwirkung CTCAE-Grad ≥3, deren erstes Auftreten in den klinischen Studien in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels demonstriert. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 23% beim Hämoglobinspiegel, 19% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 6% bei der Thrombozytenzahl, 29% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
Die Häufigkeit der Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrig bis normal bei Baseline auf über die obere Normgrenze lag bei ca. 58%. Die Werte schienen sich nach Absetzen von Olaparib zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen nach sich zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kreatininwert im Blut
In klinischen Studien mit Lynparza Monotherapie betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE-Grad (>ULN bis 1,5 ULN) ca. 40% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5x ULN bis 5 ULN) ca. 11% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 90% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 10% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.
Übelkeit und Erbrechen
In der Regel wurde Übelkeit sehr früh, bei der Mehrheit der Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Lynparza berichtet. In der Regel wurde Erbrechen früh, bei den meisten Patienten mit dem ersten Auftreten innerhalb der ersten beiden Monate der Behandlung mit Lynparza berichtet. Übelkeit und Erbrechen waren meist von vorübergehender Dauer.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.