Zusammensetzung

Wirkstoffe
Arsentrioxid (ATO)
Hilfsstoffe
Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
TRISENOX 2mg/ml enthalten 4.14 mg Natrium pro Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

TRISENOX wird angewendet zur Induktion einer Remission und Konsolidierung bei Patienten mit
·neu diagnostizierter akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) mit niedrigem bis intermediärem Risiko (Leukozytenzahl ≤10 x 103/μl), in Kombination mit All-trans-Retinoinsäure (ATRA);
·rezidivierter oder refraktärer akuter Promyelozyten-Leukämie (APL) (vorhergehende Therapie sollte ein Retinoid und Chemotherapie umfasst haben);
die durch Vorhandensein einer t(15;17)-Translokation und/oder des Promyelozyten-Leukämie/Retinoinsäurerezeptor-alpha (PML/RAR-alpha) Gens gekennzeichnet ist.
Das Ansprechen anderer Subtypen der akuten myeloischen Leukämie auf TRISENOX wurde nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

TRISENOX darf nur unter der Aufsicht eines in der Behandlung akuter Leukämien erfahrenen Arztes angewendet werden. Die in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführten Überwachungsmassnahmen müssen eingehalten werden.
Für Erwachsene und ältere Patienten wird dieselbe Dosierung empfohlen.
Neu diagnostizierte akute Promyelozyten-Leukämie (APL) mit niedrigem bis intermediärem Risiko
TRISENOX wird zusammen mit All-trans-Retinoinsäure (ATRA) verabreicht. Siehe dazu die Fachinformation des jeweiligen ATRA-Arzneimittels.
Induktionstherapie
TRISENOX muss bis zum Erzielen einer Vollremission täglich in einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag intravenös verabreicht werden. Ist bis zum 60. Tag keine Vollremission eingetreten, muss die Therapie abgesetzt werden.
All-trans-Retinoinsäure wird in einer Dosis von 45 mg/m2/Tag bis zum Erreichen der Vollremission verabreicht. Tritt bis zum 60. Tag keine Vollremission ein, muss die Therapie abgesetzt werden.
Konsolidierungstherapie
TRISENOX muss an 5 Tagen pro Woche in einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag intravenös verabreicht werden. Die Behandlung sollte über insgesamt 4 Zyklen durchgeführt werden, die jeweils 4 Wochen mit Behandlung und 4 Wochen ohne Behandlung umfassen.
All-trans-Retinoinsäure wird in einer Dosis von 45 mg/m2/Tag über die Dauer von 7 Behandlungszyklen verabreicht, die jeweils 2 Wochen mit Behandlung und 2 Wochen ohne Behandlung umfassen.
Rezidivierte/refraktäre akute Promyelozyten-Leukämie (APL)
Induktionstherapie
Täglich 0,15 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion bis eine Vollremission erreicht wird (Blastenanteil <5% der Knochenmarkzellen und keine leukämischen Zellen nachweisbar).
Ist bis zum 50. Tag keine Vollremission eingetreten, muss die Therapie mit TRISENOX abgesetzt werden.
Konsolidierungstherapie
Die Konsolidierungsbehandlung muss 3-4 Wochen nach Ende der Induktionstherapie eingeleitet werden.
TRISENOX wird täglich in einer Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag für 25 Tage appliziert. Dabei wird TRISENOX täglich an 5 Tagen in der Woche, gefolgt von 2 Tagen Pause für die Dauer von 5 Wochen angewendet.
Verzögerung, Änderung und Wiederaufnahme der Dosis
Die Behandlung mit TRISENOX muss vorübergehend unterbrochen werden, wenn es vor dem geplanten Behandlungsende zu einer toxischen Reaktion Grad 3 oder höher (allgemeine Toxizitätskriterien des National Cancer Institutes, CTCAE Version 4.03 vom 14.6.2010) kommt. Die Behandlung darf erst wieder aufgenommen werden, wenn sich die toxischen Effekte auf Ausgangsniveau zurückgebildet haben, bzw. die Abweichung, die zur Therapieunterbrechung führte zum Ausgangsstatus zurückgekehrt ist.
In diesen Fällen wird die Behandlung mit 50% der vorher gegebenen Tagesdosis wieder aufgenommen. Sofern die toxischen Effekte innerhalb von 7 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei reduzierter Dosis nicht wiederkehren, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der Ausgangsdosis erhöht werden.
Bei Patienten, bei denen die Toxizität erneut auftritt, soll die Dosis auf 75% bis 50% erniedrigt werden. Patienten, die diese Dosis nicht ertragen, müssen von der Behandlung mit TRISENOX ausgeschlossen werden.
Zu EKG- und Elektrolyt-Abnormitäten sowie Hepatotoxizität siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Die Angaben in der Fachinformation zu ATRA sollen beachtet werden, und die empfohlenen Dosisanpassungen sind durchzuführen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Da keine Daten zu allen Arten von Leberfunktionsstörungen verfügbar sind und hepatotoxische Nebenwirkungen während der Behandlung mit TRISENOX auftreten können, ist bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Da keine Daten zu allen Arten von Nierenfunktionsstörungen verfügbar sind, ist bei der Anwendung von TRISENOX bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.
Anwendung bei älteren Patienten
Zur Anwendung von TRISENOX bei älteren Patienten liegen nur im begrenzten Umfang klinische Daten vor. Bei diesen Patienten ist deshalb eine besondere Vorsicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Es liegen für Kinder im Alter von 5 bis 18 Jahren nur beschränkt Daten vor (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Dosierung bei Kindern beträgt 0,15 mg/kg/Tag als intravenöse Infusion. Es liegen keine Daten zu Kindern unter 5 Jahren vor.
Art der Anwendung
TRISENOX wird intravenös über einen Zeitraum von 1-2 Stunden infundiert. Bei akuter vasomotorischer Reaktion kann die Infusionsdauer auf bis zu 4 Stunden ausgedehnt werden. Ein zentraler Venenkatheter ist nicht erforderlich. Aufgrund ihrer Symptomatik und zur angemessenen Überwachung müssen die Patienten zu Beginn der Therapie hospitalisiert werden.
Anweisungen zur Zubereitung des Arzneimittels siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Klinisch instabile APL-Patienten tragen ein besonderes Risiko. Daher ist eine häufigere Kontrolle der Elektrolytwerte, des Blutzuckerspiegels und der hämatologischen Parameter sowie der Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter erforderlich.
Leukozyten-Aktivierungssyndrom (APL-Differenzierungssyndrom)
In klinischen Studien kam es bei 27% der mit TRISENOX behandelten Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL ohne Steroidprophylaxe zu Symptomen, die dem Syndrom der Retinoinsäure-aktivierten akuten Promyelozytenleukämie (RA-APL) oder APL-Differenzierungssyndrom vergleichbar waren.
Das Syndrom ist durch Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet und kann einen tödlichen Verlauf nehmen.
Bei Patienten mit APL kann, um das Auftreten eines APL-Differenzierungssyndroms während der Induktionstherapie zu vermeiden, ab Tag 1 der Verabreichung von TRISENOX bis zum Ende der Induktionstherapie Prednison (0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag über die gesamte Induktionstherapie) verabreicht werden.
Auch nach der Prophylaxe mit Prednison 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag trat bei 15 (19%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL, die mit TRISENOX und All-trans-Retinoinsäure (ATRA) behandelt wurden, ein APL-Differenzierungssyndrom auf. Bei 5 (6%) der mit TRISENOX und All-trans-Retinoinsäure (ATRA) behandelten Patienten wurde das Differenzierungssyndrom als schwer eingestuft.
Bei den ersten Anzeichen, die auf dieses Syndrom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnoe und/oder Gewichtszunahme, abnorme Befunde bei Thoraxauskultation oder auffällige Röntgenbefunde), ist die Behandlung mit TRISENOX und ATRA vorübergehend zu unterbrechen und unverzüglich und unabhängig von der Leukozytenzahl ein hochdosiertes Steroid (10 mg Dexamethason, zweimal täglich intravenös) für die Dauer von mindestens 3 Tagen oder länger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind. Sofern klinisch gerechtfertigt/erforderlich, wird auch eine begleitende Diuretika-Therapie empfohlen.
Bei den meisten Patienten muss TRISENOX während der Behandlung eines APL-Differenzierungssyndroms nicht dauerhaft abgesetzt werden.
Sobald die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind, kann die Behandlung mit TRISENOX und/oder ATRA wiederaufgenommen werden, und zwar für die ersten 7 Tage in einer Dosis von 50% der vorab gegebenen Dosis. Bleibt eine Verschlechterung in Bezug auf die vorherige Toxizität aus, kann TRISENOX und/oder ATRA anschliessend wieder in voller Dosierung verabreicht werden. Treten wieder Symptome auf, sollte die TRISENOX- und/oder ATRA-Dosis auf die vorherige Dosierung reduziert werden.
Es wird empfohlen, parallel zur Steroidbehandlung keine Chemotherapie durchzuführen, da keine Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Steroiden und einer Chemotherapie bei der Behandlung eines TRISENOX-induzierten Leukozyten-Aktivierungssyndroms vorliegt.
Abweichungen im Elektrokardiogramm (EKG):
Arsentrioxid kann zur Verlängerung der QT-Zeit und zum kompletten AV-Block führen. Durch QT-Verlängerung kann es zur ventrikulären Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes mit möglicherweise tödlichem Ausgang kommen.
Eine Vorbehandlung mit Anthrazyclinen kann das Risiko einer Verlängerung der QT-Zeit erhöhen. Das Risiko für Torsade de Pointes korreliert mit dem Ausmass der QT-Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe weiterer QT-verlängernder Therapeutika (beispielsweise Antiarrhythmika der Klasse Ia und III (z.B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Dofetilid), Antipsychotika (z.B. Thioridazin), Antidepressiva (z.B. Amitriptylin), einige Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin), einige Antihistaminika, einige Chinolon-Antibiotika und andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern, einer Torsade de Pointes in der Vorgeschichte, einer vorbestehenden Verlängerung der QT-Zeit, Herzinsuffizienz, der Einnahme von Nicht-Kaliumsparenden Diuretika, Amphotericin B bzw. Umständen, die zu einer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen.
In klinischen Untersuchungen kam es bei 16 von 40 (40%) mit TRISENOX behandelten Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zu mindestens einer frequenzkorrigierten QT-Verlängerung (QTc) auf mehr als 500 msec. Die Verlängerung von QTc wurde 1 bis 5 Wochen nach Infusion von TRISENOX beobachtet, hatte sich aber bis zum Ende der 8. Woche nach Infusion von TRISENOX wieder auf die Ausgangswerte normalisiert. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer Patientin (die verschiedene Begleitmedikationen, darunter Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapie mit Arsentrioxid bei APL-Rezidiv auf.
In klinischen Studien zeigten 12 von 77 (15.6%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL unter einer Behandlung mit Arsentrioxid in Kombination mit ATRA eine Verlängerung von QTc (siehe Abschnitt «Patienten mit neu diagnostizierter APL und nicht-hohem Risiko» unter Eigenschaften/Wirkungen). Bei einem Patienten mit neu diagnostizierter APL wurde die Induktionstherapie aufgrund einer schweren Verlängerung des QTc-Intervalls und Elektrolyt-Abnormitäten an Tag 3 der Induktionstherapie beendet.
Empfehlungen zur EKG- und Elektrolytüberwachung
Vor Einleitung einer TRISENOX-Therapie muss ein EKG vorliegen und die Serum-Elektrolyte sowie der Kreatininspiegel sind zu bestimmen.
Vorbestehende Elektrolytverschiebungen müssen korrigiert, Therapeutika mit bekannter QT-verlängernder Wirkung - wenn möglich - abgesetzt und Patienten mit Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung oder Risikofaktoren für Torsade de Pointes müssen überwacht werden.
Während einer Therapie mit TRISENOX ist darauf zu achten, dass die Kalium-Konzentrationen immer über 4 mEq/l und die Magnesium-Konzentrationen über 1,8 mg/dl liegen. Erreichen Patienten eine absolute QT-Zeit von >500 msec, müssen sie erneut untersucht und gleichzeitig bestehende Risikofaktoren unverzüglich korrigiert werden; gleichzeitig soll wenn möglich der Rat eines Spezialisten hinzugezogen werden, und das Nutzen/Risiko-Verhältnis zwischen Fortsetzen und Aussetzen der TRISENOX-Therapie ist abzuwägen.
Treten Synkopen oder unregelmässiger Herzschlag auf, so ist der Patient stationär aufzunehmen und kontinuierlich zu überwachen, die Serumelektrolyte sind zu bestimmen, und die TRISENOX-Therapie ist zu unterbrechen, bis die QTc-Zeit auf unter 460 msec zurückgegangen ist, die Elektrolytverschiebungen korrigiert wurden und keine Synkopen oder Rhythmusstörungen mehr auftreten. Nach der Erholung sollte die Behandlung mit 50% der zuvor gegebenen Tagesdosis wiederaufgenommen werden. Tritt die QTc-Verlängerung innerhalb von 7 Tage nach Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis nicht wieder auf, kann TRISENOX für eine zweite Woche in einer Dosis von 0,11 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Bleibt eine Verlängerung aus, kann die Tagesdosis wieder auf 100% der ursprünglichen Dosis erhöht werden. Es liegen keine Informationen zu den Auswirkungen von TRISENOX auf das QTc-Intervall während der Infusion vor. Ein EKG muss während der Induktions- und der Konsolidierungsphase mindestens zweimal wöchentlich aufgezeichnet werden, bei klinisch instabilen Patienten häufiger.
Hepatotoxizität (Grad 3 oder darüber)
In klinischen Studien bildeten 43 von 77 (63.2%) der Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem oder intermediärem Risiko unter einer Induktions- oder Konsolidierungstherapie mit TRISENOX in Kombination mit ATRA hepatotoxische Wirkungen vom Grad 3 oder 4 aus. Allerdings klangen die toxischen Wirkungen nach vorübergehendem Absetzen von entweder TRISENOX oder ATRA oder beidem (siehe Abschnitte Eigenschaften/Wirkungen und Unerwünschte Wirkungen) wieder ab. Wird irgendwann eine Hepatotoxizität vom Grad 3 oder darüber gemäss allgemeinen Toxizitätskriterien des National Cancer Institutes beobachtet, muss die Behandlung mit TRIXENOX vor dem geplanten Behandlungsende unterbrochen werden. Sobald die Werte für Bilirubin und/oder SGOT und/oder alkalische Phosphatase auf unter das 4-Fache der Obergrenze des Normbereichs zurückgegangen sind, sollte die Behandlung mit TRISENOX wiederaufgenommen werden, und zwar für die ersten 7 Tage in einer Dosis von 50% der vorab gegebenen Dosis. Bleibt eine Verschlechterung in Bezug auf die vorherige Toxizität aus, sollte TRISENOX anschliessend wieder in voller Dosis verabreicht werden. Bei Wiederauftreten der Hepatotoxizität muss TRISENOX dauerhaft abgesetzt werden.
Laboruntersuchungen
Elektrolytwerte, Blutzuckerspiegel und hämatologische Parameter sowie die Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter müssen während der Induktionsphase mindestens zweimal wöchentlich, und bei klinisch instabilen Patienten auch häufiger, kontrolliert werden Während der Konsolidierungsphase müssen sie mindestens einmal wöchentlich überwacht werden.
Hyperleukozytose
Bei einigen Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL trat unter Behandlung mit TRISENOX eine Hyperleukozytose auf (≥10 x 10³/μl). Die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl korrelierten weder mit der Entwicklung einer Hyperleukozytose noch mit den ermittelten Höchstwerten für die Leukozytenzahl.
Die Hyperleukozytose wurde in keinem Fall mit einer zusätzlichen Chemotherapie behandelt und bildete sich bei Fortsetzen der TRISENOX-Therapie zurück. Mit Ausnahme eines Patienten, bei dem in der Konsolidierungsphase eine Leukozytenzahl von 22 x 10³/μl bestimmt wurde, lagen die Werte während der Konsolidierung mit <10 x 10³/μl niedriger als während der Induktionsphase.
Klinische Studien zu Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zeigen, dass während der Induktionsphase bei ca. 10% der Patienten eine Leukozytose auftritt, wovon ca. 3% als Schweregrad 3 oder 4 einzustufen sind. Die Leukozytenzahlen gingen allerdings bis zum Erreichen der Knochenmarkremission zurück oder normalisierten sich wieder, so dass eine zytotoxische Chemotherapie bzw. eine Leukopherese nicht erforderlich war.
In klinischen Studien wurde bezogen auf Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem oder intermediärem Risiko eine Leukozytose im Rahmen der Induktionstherapie bei 35 von 74 (47%) Patienten beobachtet. Allerdings konnten alle diese Fälle erfolgreich mit Hydroxycarbamid behandelt werden.
Neu diagnostizierte und rezidivierte/refraktäre APL-Patienten, die nach Behandlungsbeginn eine anhaltende Leukozytose ausbilden, sollten Hydroxycarbamid erhalten. Dabei sollte die Behandlung mit Hydroxycarbamid in einer Dosis fortgesetzt werden, die die Leukozytenzahl bei ≤10 x 10³/μl hält, und anschliessend sollte eine schrittweise Dosisreduktion erfolgen.
Tabelle 1

Entwicklung von sekundären Primärtumoren
Der Wirkstoff von Trisenox, Arsentrioxid, ist ein humanes Karzinogen. Patienten sollen auf die Entwicklung von sekundären Primärtumoren überwacht werden.
Enzephalopathie
Unter der Behandlung mit Arsentrioxid wurden Fälle von Enzephalopathie gemeldet. Bei Patienten mit Vitamin B1-Mangel wurde nach Behandlung mit Arsentrioxid über Wernicke-Enzephalopathie berichtet. Patienten, bei denen ein Risiko für einen Mangel an Vitamin B1 besteht, sind nach Beginn der Behandlung mit Arsentrioxid engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie zu überwachen. In einigen Fällen kam es durch eine Vitamin B1-Supplementation zu einem Abklingen der Erkrankung.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurde keine formale Erhebung pharmakokinetischer Interaktionen zwischen TRISENOX und anderen Therapeutika durchgeführt.
Arzneimittel die bekanntermassen QT/QTc-Intervallveränderungen, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen
Während der Behandlung mit TRISENOX ist eine Verlängerung der QT/QTc-Intervalle zu erwarten und es wurden Torsades de Pointes und totaler Herzblock beschrieben. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten oder erhalten haben, die bekanntermassen eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen, wie Diuretika oder Amphotericin B, kann das Risiko einer Torsade de Pointes erhöht sein. Vorsicht ist geboten, wenn TRISENOX zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die erwiesenermassen eine Verlängerung des QT/QTc Intervalls bewirken, wie beispielsweise Makrolidantibiotika, das Neuroleptikum Thioridazin, oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen.
Arzneimittel die bekanntermassen hepatotoxische Effekte verursachen
Hepatotoxische Effekte können unter der Behandlung mit TRISENOX auftreten. Vorsicht ist geboten, wenn Trisenox zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die erwiesenermassen hepatotoxisch wirken (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Andere antileukämische Arzneimittel
Es ist nicht bekannt, welchen Einfluss TRISENOX auf die Wirksamkeit anderer Arzneimittel gegen Leukämie hat.

Schwangerschaft, Stillzeit

Aufgrund des genotoxischen Risikos von Arsenverbindungen (siehe Kapitel «Präklinische Daten»), müssen Frauen im gebärfähigen Alter während und bis 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit TRISENOX effektive Massnahmen zur Kontrazeption ergreifen.
Männer sollten während und bis 3 Monate nach Beendigung der Behandlung mit TRISENOX wirksame empfängnisverhütende Massnahmen anwenden und darauf hingewiesen werden, dass sie keine Kinder zeugen sollen.
Schwangerschaft
Arsentrioxid hat sich im Tiermodell als embryotoxisch und teratogen erwiesen.
Es existieren keine Untersuchungen zur Behandlung Schwangerer mit TRISENOX. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich vor Beginn der Behandlung mit TRISENOX einem Schwangerschaftstest unterziehen. Wird das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt oder wird die Patientin während der Therapie schwanger, so muss sie über die mögliche Schädigung des Fetus informiert werden.
Stillzeit
Arsentrioxid tritt in die Muttermilch über. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender, TRISENOX bedingter Nebenwirkungen beim Säugling, darf vor und während des gesamten Behandlungszeitraums und für zwei Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.
Fertilität
Es wurden keine klinischen oder präklinischen Fertilitäts-Studien mit TRISENOX durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen von CTC Grad 3 und 4 traten in klinischen Studien bei 37 % der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen umfassten Hyperglykämie (10-18%), Hypokaliämie (13-27%), Neutropenie (8%) und erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (ALT, 8%). Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50 % der Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL zu einer Leukozytose.
Erwartungsgemäss traten in dieser Patientengruppe mit rezidivierter/refraktärer APL häufig schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf (1–10 %). Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom (27%), Leukozytose, QT-Verlängerung (bis zu 40%, davon 1 mit Torsade de Pointes), Vorhofflimmern/Vorhofflattern und Hyperglykämie TRISENOX zugeschrieben, ebenso wie verschiedene schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Thrombozytopenie (verbunden mit Blutungen), lnfektionen, Schmerzen, Diarrhoe, Neuropathie oder Übelkeit.
Generell gingen die während der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse mit der Zeit zurück, was bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer APL möglicherweise durch eine Besserung der Grunderkrankung bedingt war. lnsgesamt vertrugen die Patienten die Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie besser (weniger toxische Wirkungen) als die lnduktionstherapie. Dies ist wahrscheinlich auf eine Überlagerung von unerwünschten Ereignissen und dem in der frühen Behandlungsphase nicht beherrschten Krankheitsprozess sowie auf die zahllosen Arzneimittel zurückzuführen, die zur Kontrolle der Symptome und des Krankheitsgeschehens erforderlich sind.
In einer multizentrischen Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie zum Vergleich von All-trans-Retinoinsäure (ATRA) plus Chemotherapie mit ATRA plus Arsentrioxid bei Patienten mit neu diagnostizierter APL und niedrigem bis mittlerem Risiko (Studie APL0406) wurden bei den mit Arsentrioxid behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen einschliesslich Lebertoxizität (63%), Thrombozytopenie (88%), Neutropenie (79%), APL-Differenzierungssyndrom (19%) und QTc-Verlängerung (16%) beobachtet.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen (aufgelistet nach MedDRA-Systemorganklasse) wurden im Rahmen von klinischen Prüfungen und/oder Berichten nach der Markteinführung bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer oder neu diagnostizierter APL gemeldet.
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000) und selten (<1/1000, ≥1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Sehr häufig: Infektion (22%), Pneumonie (18%), Sepsis (17%).
Häufig: Herpes-zoster-Infektion, Pilzinfektion, C-reaktives Protein erhöht.
Gelegentlich: Mykobakterielle Infektion, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Herpes-simplex-Infektion, Myokarditis, Gastroenteritis viral.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen:
Häufig: Myelodysplastisches Syndrom.
Gelegentlich: Progression eines malignen Neoplasmas, akute myeloische Leukämie, Glioblastoma multiforme, Plasmazellenmyelom.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Akute promyelozytische Leukämie.
Gelegentlich: Leukämie-Rezidiv, malignes Melanom, Pankreaskarzinom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Sehr häufig: Neutropenie (44%), Thrombozytopenie (11%).
Häufig: Anämie, Panzytopenie, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Leukozytose, Knochenmarksversagen.
Erkrankungen des Immunsystems:
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Hypokaliämie, Dehydratation, Hyperglykämie, Appetit vermindert, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, Gewicht erhöht.
Gelegentlich: Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, Gewicht erniedrigt, Bikarbonat im Blut erhöht, Gesamtprotein erniedrigt.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Hypomagnesiämie, Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie.
Gelegentlich: Diabetes mellitus, Hypermagnesiämie.
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Verwirrtheitszustand, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Unruhe.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Gemütszustand verändert.
Gelegentlich: Angst.
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Periphere Neuropathie, apoplektischer Insult, Kopfschmerz, Krampfanfall, Schwindelgefühl, Enzephalopathie, Lethargie, Koma, Hydrozephalus, Somnolenz.
Gelegentlich: Hypoästhesie, Synkope, Parästhesie, kognitive Störung, veränderter Bewusstseinszustand, Gesichtslähmung, Neuralgie.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Tremor, Aphasie.
Gelegentlich: Demenz, axonale Neuropathie, Blutung des Zentralnervensystems, Geschmacksstörung, Hemiparese, Polyneuropathie.
Nicht bekannt: Wernicke-Enzephalopathie.
Augenerkrankungen:
Häufig: Sehverschlechterung, Periorbitalödem.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Gelegentlich: Doppeltsehen, Tränensekretion verstärkt, okuläre Hyperämie, Augenschmerzen, Photophobie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Gelegentlich: Vertigo.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Taubheit.
Gelegentlich: Hypakusis, Tinnitus.
Herzerkrankungen:
Sehr häufig: Elektrokardiogramm QT verlängert (33%).
Häufig: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmie, Vorhofflimmern, Perikarderguss, Herzstillstand, Tachykardie, Myokardinfarkt, Syndrom der langen QT-Zeit, Tachykardie supraventrikulär, atrioventrikulärer Block.
Gelegentlich: Bradykardie, Kardiomyopathie, Vorhofflattern, Myokarditis.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Herzerkrankungen, Elektrokardiogramm anomal.
Gelegentlich: Atrioventrikuläre Dissoziation, Aortenklappensklerose, Kardiotoxizität, Elektrokardiogramm Umkehrung der T-Welle.
Gefässerkrankungen:
Häufig: Hypotonie, tiefe Beinvenenthrombose, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht, international normalised ratio erhöht, Prothrombinzeit verlängert, Fibrinabbauprodukte erhöht
Gelegentlich: Blutung, Schock.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Hitzegefühl.
Gelegentlich: Hypertonie, Vaskulitis, Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Eosinophilenzahl erhöht, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Monozytenzahl erhöht.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:
Sehr häufig: Akut Promyelozytenleukämie-Differenzierungssyndrom (14%), Dyspnoe (13%).
Häufig: Pleuraerguss, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie, Lungenödem, Lungeninfiltration, Atemnot, Lungenembolie, Husten, akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Atemwegserkrankung, Nasenbluten.
Gelegentlich: Lungenblutung, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, oropharyngeale Schmerzen, Giemen, Sinus-Sekretstauung, pulmonale Hypertonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Gastrointestinalblutung, Obstipation, Pankreatitis, Bauch aufgetrieben, Dyspepsie, Stomatitis, Flatulenz.
Gelegentlich: Ileus, Darmobstruktion, akutes Abdomen, Aszites, Darmperforation, Ösophagitis.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Hypoästhesie oral, Gelegentlich: Mundtrockenheit, trockene Lippen, Gingivitis.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Häufig: Hepatozelluläre Schädigung, Leberversagen.
Gelegentlich: Cholezystitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Dermatitis, Pruritus.
Gelegentlich: Erythem, Urtikaria, exfoliativer Hautausschlag, Hyperhidrosis, Hauterkrankung, Psoriasis.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Hauthyperpigmentierung.
Gelegentlich: Alopezie, Blasen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems.
Gelegentlich: Nackenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen, Flankenschmerz.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig: Akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung.
Gelegentlich: Harnverhalt, Hämaturie.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Dysurie, Blutharnstoff erhöht.
Gelegentlich: Tubulo-interstitielle Nephritis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Vaginale Blutung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Fieber (24%).
Häufig: Ermüdung, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Asthenie, Ödem, Schüttelfrost, plötzlicher Tod, Schmerzen, Schleimhautentzündung, Unwohlsein, Medikamentenwechselwirkung, Multiorgandysfunktionssyndrom, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht.
Gelegentlich: Extravasat an der Infusionsstelle, Gesichtsödem, Schmerzen an der Katheterstelle, Progression der Erkrankung.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Arzneimittel unwirksam.
Gelegentlich: Hämatom an der Katheterstelle.
Chirurgische und medizinische Eingriffe:
Gelegentlich: Thorakostomie.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:
Häufig: subdurales Hämatom, Sturz.
Gelegentlich: Fraktur, Kontusion.
Ausserhalb von Studien beobachtete Einzelfälle (Anwendungsbeobachtung):
Häufig: Metallvergiftung, Gelegentlich: Arsen im Urin erhöht.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Hämatologische und gastrointestinale Toxizität
Bei Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem bis intermediärem Risiko kam es zu gastrointestinaler Toxizität, Neutropenien vom Grad 3-4 und Thrombozytopenien vom Grad 3 oder 4.
Periphere Neuropathie
Periphere Neuropathien, und Parästhesien/Dysästhesien, sind wohlbekannte Wirkungen von natürlich vorkommendem Arsen. Zwei Patienten brachen die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkung vorzeitig ab, wobei einer innerhalb des anschliessenden Behandlungsplans weiterhin TRISENOX erhielt. Symptome einer Neuropathie entwickelten sich bei 44% der Patienten; sie waren meist schwach bis mässig ausgeprägt und bildeten sich bei Beenden der TRISENOX-Therapie zurück.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Bei Symptomen einer schweren akuten Arsenvergiftung (z.B. Krämpfen, Muskelschwäche und Verwirrtheit) ist die Behandlung mit TRISENOX unverzüglich abzubrechen.
Behandlung
Eine Chelat-Therapie mit Penicillamin bei einer täglichen Dosis ≤1 g pro Tag kann erwogen werden. Die Dauer der Behandlung mit Penicillamin muss unter Berücksichtigung der Laborwerte für Arsen im Urin festgelegt werden. Für Patienten, die keine oralen Arzneimittel einnehmen können, kann die intramuskuläre Verabreichung von Dimercaprol in einer Dosis von 3 mg/kg alle 4 Stunden erwogen werden, die fortzusetzen ist, bis unmittelbar lebensbedrohliche Toxizitäten abgeklungen sind. Anschliessend kann Penicillamin in einer täglichen Dosis von ≤1 g pro Tag verabreicht werden. Bei Entwicklung einer Koagulopathie wird die orale Gabe des Komplexbildners Dimercaptosuccinsäure-Succimer (nach DCI) empfohlen, der während der ersten fünf Tage in einer Dosierung von 10 mg/kg bzw. 350 mg/m2 alle 8 Stunden und während der folgenden zwei Wochen alle 12 Stunden gegeben werden sollte.
Bei Patienten mit schwerer akuter Arsenüberdosis ist eine Dialyse zu erwägen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code L01XX27
Wirkungsmechanismus
Der Wirkmechanismus von TRISENOX ist nicht vollständig geklärt. Arsentrioxid induziert in vitro morphologische Veränderungen und eine Fragmentierung der Desoxyribonukleinsäure (DNS), wie sie für die Apoptose von NB4-Zellen der menschlichen Promyelozytenleukämie charakteristisch sind. Arsentrioxid verursacht darüber hinaus eine Schädigung bzw. den Abbau des Fusionsproteins PML/RAR-alpha.
Pharmakodynamik
Siehe Abschnitt Klinische Wirksamkeit.
Klinische Wirksamkeit
Patienten mit neu diagnostizierter APL und nicht-hohem Risiko:
TRISENOX wurde im Rahmen einer kontrollierten, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der klinischen Phase 3 bei 77 Patienten mit neu diagnostizierter APL mit niedrigem bis intermediärem Risiko untersucht. Die Studie verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von TRISENOX in Kombination mit Alltrans-Retinoinsäure (ATRA) mit der von ATRA+Chemotherapie (z.B. Idarubicin und Mitoxantron) (Studie APL0406). Berücksichtigt wurden Patienten mit vor Kurzem diagnostizierter akuter Promyelozytenleukämie (APL), die durch den Nachweis der t(15;17)-Translokation oder des Fusionsgens PML-RARα durch einen RT-PCR-Assay oder aufgrund der mikrogesprenkelten PML-Verteilung im Zellkern der leukämischen Zellen bestätigt wurde. Zu Patienten mit anderen Translokationen, etwa t(11;17) (PLZF-RARα), stehen keine Daten zur Verfügung. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit signifikanten Rhythmusstörungen, EKG-Veränderungen (kongenitales Long-QT-Syndrom, in der Vergangenheit oder aktuell signifikante Ventrikel- oder Vorhoftachyarrhythmie, klinisch signifikante Bradykardie [<50 Schläge pro Minute], QTc >450 ms beim EKG-Screening, Rechtsschenkelblock mit linksanteriorem Hemiblock, bifaszikulärer Block) oder Neuropathien. Die Patienten der ATRA+TRISENOX-Behandlungsgruppe erhielten bis zum Erreichen einer Vollremission ATRA per os in einer Dosis von 45 mg/m2 pro Tag und TRISENOX intravenös in einer Dosis von 0,15 mg/kg pro Tag. Im Rahmen der Konsolidierungstherapie blieben die Dosen von ATRA und TRISENOX gleich, allerdings wurde ATRA über insgesamt 7 Zyklen aus jeweils 2 Wochen mit Behandlung und 2 Wochen ohne Behandlung und TRISENOX für insgesamt 4 Zyklen aus jeweils 4 Wochen mit Behandlung (an 5 Tagen pro Woche) und 4 Wochen ohne Behandlung verabreicht.
In der Arbeit von Lo-Coco et al. (2013) wurden die Ergebnisse dieser Studie nach 34 Monaten (Median) vorgestellt. Der primäre Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS) 2 Jahre nach Diagnose. Die 2-Jahres-EFS-Rate lag in der Gruppe ATRA + TRISENOX bei 97 % und in der Gruppe ATRA + Chemotherapie bei 86 % (P-Wert <0,001 für Nicht-Unterlegenheit). Post-hoc liessen die Ergebnisse auf eine Überlegenheit von ATRA + TRISENOX gegenüber ATRA + Chemotherapie schliessen. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die hämatologische Vollremission (HCR; 100 % unter ATRA + TRISENOX vs. 95 % unter ATRA + Chemotherapie), Gesamtüberleben nach 2 Jahren (OS; 99 % unter ATRA + TRISENOX vs. 91 % unter ATRA + Chemotherapie), krankheitsfreies Überleben nach 2 Jahren (DSF; 97 % unter ATRA + TRISENOX und 90 % unter ATRA + Chemotherapie) sowie die kumulative Rezidivinzidenz nach 2 Jahren (CIR; 1 % unter ATRA + TRISENOX und 6 % unter ATRA + Chemotherapie).
Diese Studie wurde erweitert und die Ergebnisse der Kohorte in der Erweiterungsstudie (129 Patienten unter ATRA + TRISENOX) wurden veröffentlicht (Platzbecker et al. 2016). Nach 24 und 50 Monaten wiesen alle 4 Wirksamkeitsendpunkte (EFS, OS, DFS (krankheitsfreies Überleben) und CIR (kumulative Inzidenz von Rezidiven)) einen klinisch relevanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von ATRA + TRISENOX auf. Die Ergebnisse für das EFS nach 50 Monaten waren: 97 % unter ATRA + TRISENOX und 80 % unter ATRA + Chemotherapie. Für das OS: 99 % unter ATRA + TRISENOX vs. 93 % unter ATRA + Chemotherapie, für das DFS: 97 % unter ATRA + TRISENOX vs. 83 % unter ATRA + Chemotherapie und für die CIR: 1,9 % unter ATRA + TRISENOX vs. 14 % unter ATRA + Chemotherapie. Diese Daten belegten die nicht-Unterlegenheit in EFS der Behandlung mit ATRA + ATO gegenüber ATRA + Chemotherapie, und unterstützen ihren Nutzen nicht nur in Hinblick auf das EFS und OS, sondern auch für das DFS und die CIR.
Rezidivierte/refraktäre APL
TRISENOX wurde in zwei offenen Studien ohne Vergleichsgruppe an 52 APL-Patienten geprüft, die zuvor ein Anthrazyclin und ein Retinoid erhalten hatten. Eine Studie (n = 12) wurde monozentrisch, die andere multizentrisch an 9 Zentren (n = 40) durchgeführt. Die Patienten der ersten Studie erhielten eine mittlere Dosis von 0,16 mg/kg/Tag TRISENOX (Bereich 0,06 bis 0,20 mg/kg/Tag), den Patienten der multizentrischen Studie wurde eine fixe Dosis von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. TRISENOX wurde über 1 bis 2 Stunden intravenös infundiert.
Die Therapie wurde fortgesetzt, bis das Knochenmark frei von Leukämiezellen war oder maximal 60 Behandlungstage abgeschlossen waren. Konnte eine Vollremission erreicht werden, schloss sich die Konsolidierungstherapie mit TRISENOX an, die 25 zusätzliche Dosen über einen fünfwöchigen Zeitraum umfasste. Die Konsolidierungstherapie wurde in der monozentrischen Studie 6 Wochen (Bereich: 3-8 Wochen) nach der Induktion und in der multizentrischen Studie 4 Wochen (Bereich 3-6 Wochen) nach der Induktion aufgenommen. Eine Vollremission (VR) wurde definiert als das Fehlen sichtbarer Leukämiezellen im Knochenmark und die periphere Regeneration von Thrombozyten und Leukozyten.
Bei Patienten der monozentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1-6 vorangegangenen Therapien, bei zweien nach Stammzelltransplantation auf. Bei Patienten in der multizentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1-4 Therapiezyklen auf; hier hatten 5 Patienten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das Durchschnittsalter lag in der monozentrischen Studie bei 33 Jahren (Bereich 9–75 Jahre) und in der multizentrischen Studie bei 40 Jahren (Bereich 5-73 Jahre).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst:
Tabelle 2

An der monozentrischen Studie nahmen 2 Kinder (< 18 Jahre) teil, die beide eine Vollremission erreichten. In die Multi-Center-Studie wurden 5 Kinder (< 18 Jahre) einbezogen, von denen 3 eine VR erreichten. Es wurden keine Kinder unter 5 Jahren behandelt.
Bei 7 Patienten der monozentrischen Studie und 18 Patienten der multizentrischen Studie wurde nach der Konsolidierung eine Erhaltungstherapie mit TRISENOX durchgeführt.
Nach Abschluss des TRISENOX-Programms erhielten 3 Patienten der monozentrischen und 15 der multizentrischen Studie eine Stammzelltransplantation. Die nach Kaplan-Meier berechnete mittlere Dauer der VR betrug für die monozentrische Studie 14 Monate; sie wurde bei den Patienten der multizentrischen Studie noch nicht erreicht. Bei der letzten Kontrolle nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 28 Monaten (25 bis 29 Monate) lebten noch 6 der 12 Patienten der monozentrischen Studie. In der multizentrischen Studie lebten nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 16 Monaten (9 bis 25 Monate) noch 27 der 40 Patienten. Die nachfolgende Darstellung gibt die Überlebensschätzwerte nach Kaplan-Meier über die Zeit von 18 Monaten für beide Studien wieder.

Tabelle 3 ist die zytogenetische Bestätigung einer Konversion zu einem normalen Genotypus und der Nachweis der PML/RAR-alpha-Konversion zum Normalzustand anhand des RTPCR Assays (Reverse-Transkriptase–Polymerase-Kettenreaktion) zu entnehmen.
Zytogenetische Ergebnisse nach Therapie mit TRISENOX:
Tabelle 3

Ein Ansprechen war für alle Altersgruppen (Bereich 6-75 Jahre) der klinischen Prüfungen nachweisbar. Die Ansprechrate war für beide Geschlechter ähnlich. Zum Einfluss von TRISENOX auf den APL-Subtyp mit t(11;17) und t(5;17) Chromosomentranslokation liegen keine Erfahrungen vor.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. In einer Phase-1-Studie bei 13 Kindern mit rezidivierter/refraktärer APL (medianes Alter 17 Jahre, Spanne 4–21, Daten veröffentlicht von Fox et al. 2008) wurde ATO intravenös in einer Dosierung von 0,15 mg/kg in 2 Stunden, an 5 Tagen pro Woche (20 Dosen/Zyklus) verabreicht. 85 % der Patienten erreichten eine morphologische Vollremission. Zur Erzielung einer negativen RT-PCR bei 3 von 7 Patienten waren 70 Dosen erforderlich. In der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg pro Gabe war ATO bei Kindern und Jugendlichen mit Leukämie verträglich und das Toxizitätsprofil vergleichbar mit veröffentlichten Daten bei erwachsenen Patienten.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Exposition von Arsen steigt mit zunehmender Dosis.
Maximale Plasmakonzentrationen von Arsen werden am Ende der Infusion gemessen.
Aus der anorganischen, lyophilisierten Form von Arsentrioxid entsteht in Lösung sofort das Hydrolyseprodukt Arsenige Säure (AsIII). AsIII ist die pharmakologisch aktive Form von Arsentrioxid.
Distribution
AsIII weist ein grosses Verteilungsvolumen (VD) auf (>400 l). Das deutet darauf hin, dass sich AsIII mit einer geringen Proteinbindung signifikant im Gewebe verteilt.
Nach täglicher Verabreichung werden Steady-State Plasmakonzentrationen nach 8-10 Tagen erreicht.
Das Verteilungsvolumen ist zudem vom Körpergewicht abhängig und steigt mit zunehmendem Körpergewicht an. Arsen akkumuliert hauptsächlich in der Leber, in den Nieren sowie im Herz und in geringerem Ausmass in der Lunge, in den Haaren und in den Nägeln.
Metabolismus
Trivalente Formen von Arsen (AsIII) werden beim Menschen methyliert und mit dem Urin ausgeschieden.
Der hauptsächlich in der Leber stattfindende Metabolismus von Arsentrioxid umfasst die Oxidation von Arseniger Säure (AsIII) - der aktiven Form von Arsentrioxid - zu Arsensäure (AsV) ebenso wie die oxidative Methylierung durch Methyltransferasen zu Monomethylarsonsäure (MMAV) und Dimethylarsinsäure (DMAV).
Die fünfwertigen Metaboliten MMAV und DMAV erscheinen langsam im Plasma (ungefähr 10-24 Stunden nach der ersten Verabreichung von Arsentrioxid), aber aufgrund ihrer langen Halbwertszeit akkumulieren die fünfwertigen Metaboliten bei Gabe einer Mehrfachdosis stärker als AsIII.
Das Ausmass der Akkumulation dieser Metaboliten ist abhängig vom Dosierungsschema. Die Akkumulation bei Gabe einer Mehrfachdosis beträgt annährend das 1,4- bis 8-fache im Vergleich zur Gabe von Einzeldosen. AsV liegt im Plasma nur in relativ niedriger Konzentration vor.
In enzymatischen in vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen stellte sich heraus, dass Arsentrioxid keine inhibitorische Aktivität auf die Substrate der wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme besitzt (wie zum Beispiel 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11).
Bei Arzneimitteln, die Substrate dieser P450-Enzyme sind, erwartet man keine Interaktionen mit TRISENOX.
Elimination
Ungefähr 15% der verabreichten TRISENOX-Dosis werden unverändert mit dem Urin als AsIII ausgeschieden.
Die methylierten Metaboliten von AsIII (MMAV, DMAV) werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentration von AsIII nimmt nach Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration in einem zweiphasigen Verlauf ab, mit einer durchschnittlichen terminalen Eliminationshalbwertszeit von 10-14 Stunden. Die totale Clearance von AsIII beträgt bei Gabe von Einzeldosen von 7- 32 mg (verabreicht als 0,15 mg/kg) 49 l/h, die renale Clearance beträgt 9 l/h.
Die Clearance ist weder vom Körpergewicht noch von einer Dosis, die oberhalb des untersuchten Dosierungsbereichs liegt, abhängig. Die durchschnittlich erwartete terminale Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten MMAV und DMAV beträgt 32 bzw. 70 h.
Bei APL-Patienten führte eine tägliche Administration von Arsentrioxid in einer Dosis von 0,15 mg/kg/Tag zu einem 4-fachen Anstieg der renalen Ausscheidung im Vergleich zur Baseline nach 2-4 Wochen.
Linearität/Nicht Linearität
Bei einem absoluten Einzeldosisbereich von 7 bis 32 mg (verabreicht als 0,15 mg/kg) scheint die Bioverfügbarkeit (AUC) linear zu sein. Der Abfall der Plasmaspitzenkonzentration von AsIII erfolgt in zwei Phasen und wird charakterisiert durch eine initial schnelle Verteilung, gefolgt von einer langsameren terminalen Elimination. Nach einer Verabreichung von 0,15 mg/kg (tägliches (n=6) oder zweimal wöchentliches (n=3) Dosierungsschema) kam es im Vergleich zu einer Einzelinfusion zu einer nahezu zweifachen Akkumulation von AsIII.
Die Akkumulation war etwas höher, als man es aus den Ergebnissen der Gabe von Einzeldosen erwartet hatte.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Leberzellkarzinom, die eine leicht bis moderat eingeschränkte Leberfunktion aufweisen, zeigen dass AsIII oder AsV bei einer zweimal wöchentlichen Infusion nicht akkumuliert. Bei abnehmender Leberfunktion wurde kein klarer Trend zu einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von AsIII, AsV, MMAV oder DMAV festgestellt. Dies wurde mit Hilfe der auf die Dosis normalisierten AUC (pro mg der Dosis) beurteilt.
Nierenfunktionsstörungen
Die Plasma-Clearance von AsIII veränderte sich bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) oder moderat eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) nicht. Die Plasma-Clearance von AsIII bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war 40% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion scheint die Bioverfügbarkeit von MMAV und DMAV anzusteigen. Die klinischen Auswirkungen hiervon sind nicht bekannt, es wurde aber keine erhöhte Toxizität festgestellt.
Die Anwendung von TRISENOX bei Dialysepatienten wurde nicht untersucht.
Die systemische Exposition gegenüber MMAV und DMAV war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion tendenziell erhöht. Die klinischen Konsequenzen dieses Umstands sind nicht bekannt, allerdings wurde keine erhöhte Toxizität beobachtet.

Präklinische Daten

Aus begrenzten tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von Arsentrioxid ergibt sich ein embryotoxisches und teratogenes Potential (Neuralrohrdefekte, Anophthalmus und Mikrophthalmus) bei Dosierungen, die dem 1- bis 10-fachen der empfohlenen klinischen Dosis entsprechen (mg/m2). Fertilitätsstudien wurden mit TRISENOX nicht durchgeführt.
Arsenverbindungen induzieren in vitro und in vivo Chromosomenaberrationen und morphologische Veränderungen der Säugerzelle. Es wurden keine formalen Studien zur Kanzerogenität von Arsentrioxid durchgeführt; jedoch gelten Arsentrioxid und andere anorganische Arsenverbindungen beim Menschen als karzinogen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, ausser mit den in Abschnitt «Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
TRISENOX darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Nach Verdünnung in intravenösen Lösungen ist TRISENOX für 24 Stunden bei 15-30°C und für 72 Stunden bei 2-8°C chemisch und physikalisch stabil.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Da TRISENOX keine Konservierungsmittel enthält, muss die Handhabung des Arzneimittels unter strengsten aseptischen Bedingungen erfolgen.
Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung
TRISENOX muss unmittelbar nach Aufziehen aus der Durchstechflasche mit 100 bis 250 ml einer 50 mg/ml Glukoselösung (5%) oder einer 0.9% physiologischen Kochsalzlösung verdünnt werden.
Nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Verbleibende Restmengen in der Durchstechflasche müssen ordnungsgemäss entsorgt werden. Nicht verwendete Mengen müssen verworfen werden.
TRISENOX darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt bzw. in derselben Infusionsleitung gemeinsam mit anderen Arzneimitteln verabreicht werden.
TRISENOX wird intravenös über 1-2 Stunden infundiert. Treten vasomotorische Reaktionen auf, so kann die Infusionsdauer auf 4 Stunden ausgedehnt werden. Ein zentraler Venenkatheter ist dazu nicht erforderlich.
Die verdünnte Lösung muss klar und farblos sein. Parenterale Lösungen müssen vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden. Bei sichtbaren Partikeln, die Lösung nicht verwenden.

Zulassungsnummer

65178 (Swissmedic).

Packungen

TRISENOX 2 mg/ml Durchstechflaschen zu 6 ml: OP 10 [A]

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Juni 2022.
Interne Versionsnummer: 9.1