Pharmakokinetik

Nach der ersten Verabreichung von Siltuximab (Dosisbereich von 0,9 bis 15 mg/kg) stiegen der Bereich unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Serumkonzentration (Cmax) Dosis-proportional an. In den klinischen Studien betrug die Siltuximab-Clearance zwischen 4,03–4,59 ml/Tag/kg und die durchschnittliche Halbwertszeit zwischen 17,7–20,6 Tage beim 11 mg/kg Dosis-Level.
Nach wiederholter Dosisverabreichung in der empfohlenen Dosis wurde die Siltuximab-Clearance als zeitlich unveränderlich befunden und die systemische Akkumulation war moderat (Akkumulationsindex 1,7). Die Serumkonzentrationen erreichten bis zur sechsten im Abstand von 3 Wochen erfolgten Infusion stabile Spiegel mit Spitzen- und Talspiegelkonzentrationen von 332 ± 139 und 84 ± 66 mcg/ml.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potential für die Bildung von Antikörpern gegen das Medikament (Immunogenität). Die Immunogenität von Siltuximab wurde mit Hilfe eines Antigen-Antikörper-bindenden Enzym-Immunassays (EIA) und Elektrochemilumineszenz (ECL)basierten Immunassay (ECLIA)-Methoden beurteilt.
In klinischen Studien, einschliesslich Mono- und Kombinationstherapie, wurden 4 von 432 (0,9%) auswertbaren Patienten positiv auf Anti-Siltuximab-Antikörper getestet. Mit allen positiven Proben der 4 Patienten mit nachweisbaren Anti-Siltuximab-Antikörpern wurden weitere Immunogenitätsanalysen durchgeführt.
Keiner dieser Patienten wies neutralisierende Antikörper auf. Bei den Patienten, die Antikörper gegen Siltuximab entwickelten, wurden keine Nachweise für eine veränderte Sicherheit oder Wirksamkeit gefunden.
Spezielle Patientengruppen
Es wurden PK-Analysen über die gesamte Population unter Verwendung von Daten von 378 Patienten mit unterschiedlichen Erkrankungen durchgeführt, die Siltuximab als Einzelwirkstoff in Dosen von 0,9 bis 15 mg/kg erhielten. Die Wirkungen verschiedener Kovariate auf die Pharmakokinetik von Siltuximab wurden in den Analysen bewertet.
Die Siltuximab-Clearance stieg mit steigendem Körpergewicht. Es ist jedoch keine Dosisanpassung zum Körpergewicht erforderlich, da die Verabreichung auf einer mg/kg-Basis erfolgt. Die folgenden Faktoren hatten keine klinischen Auswirkungen auf die Siltuximab-Clearance: Geschlecht, Alter und ethnische Herkunft. Die Auswirkung des Siltuximab-Antikörper-Status wurde nicht geprüft, da die Anzahl der Siltuximab-Antikörper-positiven Patienten nicht ausreichend war.
Pädiatrie
Sicherheit und Wirksamkeit von Siltuximab bei pädiatrischen Patienten sind nicht nachgewiesen.
Ältere Patienten
Die Populations-PK von Siltuximab wurde analysiert, um die Auswirkungen demografischer Merkmale zu beurteilen. Die Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied in der PK von Siltuximab bei Patienten über 65 Jahren, verglichen mit Patienten im Alter von 65 Jahren oder jünger.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Siltuximab durchgeführt. Für Patienten mit bei Therapiebeginn berechneter Creatinin-Clearance von 12 ml/min oder höher wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Siltuximab-PK festgestellt. Es waren vier Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatinin-Clearance von 12 bis 30 ml/min) in diesem Datensatz eingeschlossen.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Siltuximab durchgeführt. Für Patienten mit einem Ausgangswert von Alanin-transaminase bis zum 3,7-fachen der Obergrenze des Normalwertes, einem Albumin-Ausgangswert im Bereich von 1,5 bis 5,8 g/dl und einem Bilirubin-Ausgangswert von 1,7 bis 42,8 mg/dl wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Siltuximab-PK festgestellt.