Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BJ05
Wirkungsmechanismus
Dulaglutide ist ein langwirksamer Glukagon-like Peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonist. Das Molekül besteht aus zwei identischen, über Disulfid-Brücken verbundenen Peptiden, die jeweils eine modifizierte, dem humanen GLP-1 analoge Sequenz enthalten, welche mit einer kleinen Peptidbrücke kovalent an die schwere Kette (Fc-Fragment) eines modifizierten humanen Immunglobulin G4 (IgG4) gebunden ist. Der dem GLP-1 analoge Anteil des Dulaglutide ist dem nativen humanen GLP-1 zu etwa 90 % homolog. Das native GLP-1 hat aufgrund von Abbau durch DPP-4 und renaler Clearance eine Halbwertszeit von 1,5 - 2 Minuten. Im Gegensatz zum nativen GLP-1 ist Dulaglutide gegenüber einem Abbau durch DPP-4 geschützt, und es ist ein grosses Molekül, was die Absorption verlangsamt und die renale Clearance vermindert. Diese strukturellen Eigenschaften ergeben eine lösliche Formulierung mit einer verlängerten Halbwertszeit von 4,7 Tagen, die für die 1x wöchentliche subkutane Anwendung geeignet ist. Das Dulaglutide Molekül wurde zudem so konstruiert, dass eine über den Fcγ-Rezeptor vermittelte Immunantwort verhindert wird und so das immunogene Potential reduziert ist.
Dulaglutide zeigt verschiedene antihyperglykämische Wirkungen des GLP-1. Bei erhöhten Glukosekonzentrationen lässt Dulaglutide in den Beta-Zellen des Pankreas das zyklische AMP (cAMP) intrazellulär ansteigen, sodass Insulin ausgeschüttet wird. Dulaglutide unterdrückt die Glukagon-Sekretion, die bei Patienten mit Typ 2 Diabetes erhöht ist. Geringere Glukagon-Konzentrationen führen zu einer verminderten Glukoseabgabe der Leber. Dulaglutide verlangsamt zudem die Magenentleerung.
Pharmakodynamik
Bei Patienten mit Typ 2 Diabetes verbessert Dulaglutide die glykämische Kontrolle durch anhaltende Senkung der nüchtern, prä- und postprandial gemessenen Glukosekonzentrationen; die Wirkung beginnt nach der ersten Anwendung von Dulaglutide und hält während des einmal wöchentlichen Dosierungsintervalls an.
Eine pharmakodynamische Studie mit Trulicity zeigte bei Patienten mit Typ 2 Diabetes eine Wiederherstellung der ersten Phase der Insulinsekretion in einem Ausmass, das das bei gesunden Probanden unter Placebo beobachtete Ausmass überstieg; und Trulicity zeigte eine Verbesserung der zweiten Phase der Insulinsekretion als Antwort auf eine intravenöse Glukosebolusgabe.
In Übereinstimmung mit dem pharmakokinetischen Profil hat Dulaglutide ein pharmakodynamisches Profil, das für eine einmal wöchentliche Anwendung geeignet ist (siehe «Pharmakokinetik»).
Klinische Wirksamkeit
Glykämische Kontrolle
Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dulaglutide wurde in zehn randomisierten, kontrollierten Studien der Phase 3 bei 8035 erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht. Davon waren 1644 Patienten ≥65 Jahre, hiervon 174 Patienten ≥75 Jahre. In diesen Studien haben 5650 Patienten Dulaglutide erhalten, hiervon 1558 Patienten Dulaglutide 0.75 mg wöchentlich, 2862 Patienten Dulaglutide 1.5 mg wöchentlich, 616 Patienten Dulaglutide 3 mg wöchentlich und 614 Patienten Dulaglutide 4.5 mg wöchentlich. In allen Studien führte Dulaglutide zu einer klinisch signifikanten Verbesserung der glykämischen Kontrolle gemessen anhand des glykosylierten Hämoglobins A1c (HbA1c).
Monotherapie
Eine aktiv kontrollierte Studie über 52 Wochen verglich eine Dulaglutide Monotherapie mit Metformin. Dulaglutide war nach 26 Wochen Metformin (1500 - 2000 mg/Tag) in der Senkung des HbA1c-Ausgangswertes (mittlerer Ausgangswert 7.6 %) überlegen und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten unter Dulaglutide erreichte den HbA1c Zielwert von <7.0 % und ≤6.5 % im Vergleich zu Metformin nach 26 Wochen. Diese Wirkungen hielten bis Woche 52 an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0.62 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg, 0.15 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 0.09 Episoden/Patient/Jahr unter Metformin. Schwere Hypoglykämien wurden nicht beobachtet.
Tabelle 1: Ergebnisse einer aktiv-kontrollierten Studie über 52 Wochen zur Monotherapie mit Dulaglutide in zwei Dosierungen im Vergleich zu Metformin

†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0.025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Metformin, nur für den HbA1c bewertet.
† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0.025 für die Nicht-Unterlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Metformin, nur für den HbA1c bewertet.
Kombination mit Metformin
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dulaglutide wurde in einer Placebo- und aktiv (Sitagliptin 100 mg täglich) kontrollierten Studie über 104 Wochen untersucht, jeweils in Kombination mit Metformin. Die Therapie mit Dulaglutide führte nach 26 Wochen zu einer stärkeren HbA1c-Senkung im Vergleich zu Placebo. Die HbA1c-Senkung unter Dulaglutide war nach 52 Wochen auch Sitagliptin überlegen, verbunden mit einem signifikant grösseren Anteil der Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7.0 % sowie ≤6.5 % erreichte. Die Therapie mit Dulaglutide führte ausserdem zu einer signifikant grösseren Reduktion der nüchtern gemessenen Plasmaglukose und des Körpergewichts im Vergleich zu Sitagliptin. Diese Wirkungen hielten bis zum Ende der Studie (104 Wochen) an. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0.19, 0.18 und 0.17 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg, Dulaglutide 0.75 mg bzw. Sitagliptin. Keine schweren Hypoglykämien mit Dulaglutide wurden berichtet.
Tabelle 2: Ergebnisse einer 104-wöchigen, Placebo- und aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Sitagliptin

†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Sitagliptin, nur für den HbA1c, in den Wochen 52 und 104 bewertet.
‡‡ Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, nur für den HbA1c bewertet
Kombination mit Metformin und Sulfonylharnstoff
In einer aktiv kontrollierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen wurde Dulaglutide mit Insulin Glargin verglichen, beides angewendet in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid). Nach 52 Wochen zeigte Dulaglutide eine dem Insulin Glargin überlegene Senkung des HbA1c, die bis Woche 78 erhalten blieb. Dies war begleitet von einem signifikant höheren Anteil Patienten, der das Ziel eines HbA1c <7.0 % bzw. ≤6.5 % zum primären (52 Wochen) oder letzten Zeitpunkt (78 Wochen) erreichte. Patienten unter Dulaglutide nahmen im Mittel 1.87 kg ab, verglichen mit einer Zunahme um 1.44 kg unter Insulin Glargin in den ersten 52 Wochen; dieser Effekt blieb bis Woche 78 erhalten. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämie betrug 1,67 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg und 1.67 unter Dulaglutide 0.75 mg und 3.02 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Zwei Fälle schwerer Hypoglykämien wurden unter Dulaglutide 1.5 mg, kein Fall unter Dulaglutide 0.75 mg beobachtet und zwei Fälle schwerer Hypoglykämien unter Insulin Glargin. Die Raten (Episoden/Patient/Jahr) nächtlicher Hypoglykämien betrugen 1.80 unter Insulin Glargin, 0.59 unter Dulaglutide 0.75 mg und 0.74 unter Dulaglutide 1.5 mg.
Tabelle 3: Ergebnisse einer 78-wöchigen, aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Insulin Glargin

†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Insulin Glargin, nur für den HbA1c bewertet.
† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Nicht-Unterlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Insulin Glargin, nur für den HbA1c bewertet.
+ Die Insulin Glargin Dosis wurde unter Verwendung eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers <5,6 mmol/l angepasst.
Kombination mit Sulfonylharnstoff
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutide in Kombination mit dem Sulfonylharnstoff Glimepirid wurde in einer placebokontrollierten Studie über 24 Wochen untersucht. Die Therapie mit Dulaglutide 1.5 mg führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Placebo in Woche 24 (HbA1c LSM Unterschied [95% CI] war -1.27 [-1.57, -0.97]). Mit Dulaglutide 1.5 mg erreichte ein signifikant grösserer Anteil der Patienten HbA1c Zielwerte von < 7.0 % und ≤6.5 % in Woche 24 im Vergleich zu Placebo.
Die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämie unter Dulaglutide 1.5 mg und Placebo betrugen 0.90 und 0.04 Episoden/Patient/Jahr. Es wurden keine Fälle schwerer Hypoglykämie unter Dulaglutide bzw. Placebo beobachtet.
Tabelle 4: Ergebnisse einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie von Dulaglutide zusätzlich zu Glimepirid

‡‡ p < 0.001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ I.
** p < 0.001 für Dulaglutide im Vergleich zu Placebo.
Kombination mit einem SGLT2-Inhibitor, mit oder ohne Metformin
Eine 3-armige placebokontrollierte 24-wöchige Studie untersuchte die Wirksamkeit von Dulaglutide (1.5 mg und 0.75 mg jeweils einmal wöchentlich) als Add-on bei Patienten, welche bereits mit einem SGLT2-Inhibitor (mit oder ohne Metformin) behandelt wurden und dabei keine ausreichende glykämische Kontrolle erzielten (HbA1c ≥7.0% – ≤9.5%). Primärer Endpunkt war die Abnahme des HbA1c vom Studienbeginn bis zur Woche 24 (ΔHbA1c). Verglichen mit der Placebo-Kontrolle war die glukosesenkende Wirkung (ΔHbA1c) in beiden Dulaglutide Armen statistisch signifikant überlegen (mittlere Differenz [95% KI] für 1.5 mg -0.82 % [-1.00 ,-0.64 ] und 0.75 mg -0.69 % [-0.86 ,-0.51 ]). Ausserdem erreichte in den beiden Dulaglutide Armen (1.5 mg und 0.75 mg) ein signifikant grösserer Anteil als in der Placebo-Kontrolle den HbA1c Zielwert von < 7.0% (71.5% und 61.8% versus 32.5%; p<0.001).
Kombination mit Metformin und Pioglitazon
In einer Placebo- und aktiv (Exenatide 2x täglich) kontrollierten Studie, beides in Kombination mit Metformin und Pioglitazon, zeigte Dulaglutide eine signifikante Verbesserung der HbA1c-Veränderung im Vergleich zu Placebo in Woche 26. Dulaglutide zeigte ausserdem eine überlegene HbA1c-Reduktion im Vergleich zu Exenatide nach 26 und 52 Wochen. Dies war begleitet von einer signifikant grösseren Senkung des Nüchternblutzuckers, auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten den HbA1c Zielwert von <7.0 % bzw. ≤6.5 % nach 26 und 52 Wochen. Der Gewichtsverlust war unter Dulaglutide und Exenatide vergleichbar. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 0,19 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg, 0.14 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 0.75 Episoden/Patient/Jahr unter Exenatide 2x täglich. Es wurden keine schweren Hypoglykämien unter Dulaglutide beobachtet und zwei schwere Hypoglykämien unter Exenatide 2x täglich.
Tabelle 5: Ergebnisse einer 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Exenatide

†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Exenatide, nur für den HbA1c bewertet
‡‡ Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, nur für den HbA1c bewertet
+ Exenatide-Dosierung: 5 µg 2x täglich in den ersten 4 Wochen, anschliessend 10 µg 2x täglich
Kombination mit titriertem, basalem Insulin, mit oder ohne Metformin
In einer placebokontrollierten Studie über 28 Wochen wurde Dulaglutide 1.5 mg mit Placebo, in Kombination mit titriertem basalem Insulin Glargin (88 % mit und 12 % ohne Metformin), verglichen, um die Wirkungen auf die glykämische Kontrolle und die Sicherheit zu untersuchen. Für die Optimierung der Insulin Glargin Dosis wurden beide Gruppen mit dem Ziel einer Nüchtern-Serum-Glukose <5.6 mmol/l titriert. Die mittlere Dosis Insulin Glargin zu Studienbeginn betrug 37 Einheiten/Tag in der Placebogruppe und 41 Einheiten/Tag bei Patienten unter Dulaglutide 1.5 mg. Bei Patienten mit HbA1c < 8.0 % wurde die initiale Insulin Glargin Dosis um 20 % reduziert. Am Ende der 28-wöchigen Therapiephase betrug die Dosierung 65 Einheiten/Tag bei Patienten unter Placebo bzw. 51 Einheiten/Tag unter Dulaglutide 1.5 mg. In Woche 28 führte die Behandlung mit Dulaglutide 1.5 mg einmal pro Woche zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Placebo (HbA1c LSM Unterschied [95% CI] war -0.77 [-0.97, -0.56]), und ein signifikant grösserer Anteil der Patienten erreichte die HbA1c Zielwerte von < 7.0 % und ≤6.5 %.
Die Rate dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien unter Dulaglutide 1.5 mg betrug 3.38 Episoden/Patient/Jahr im Vergleich zu 4.38 Episoden/Patient/Jahr unter Placebo. Ein Patient berichtete über eine schwere Hypoglykämie unter Dulaglutide 1.5 mg in Kombination mit Insulin Glargin, es wurde über keine schwere Hypoglykämie unter Placebo berichtet.
Tabelle 6: Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie von Dulaglutide verglichen mit Placebo zusätzlich zu titriertem Insulin Glargin

‡‡ p < 0.001 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Placebo, mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ I.
** p < 0.001 für Dulaglutide im Vergleich zu Placebo
Kombination mit prandialem Insulin, mit oder ohne Metformin
In dieser Studie verwendeten die Patienten bei Studieneintritt 1 oder 2 Insulininjektionen täglich, beendeten dann aber die bisherige Insulintherapie und wurden randomisiert auf Dulaglutide 1x wöchentlich 1.5 mg oder 0.75 mg oder Insulin Glargin 1x täglich, in Kombination mit prandialem Insulin Lispro 3x täglich, mit oder ohne Metformin. Nach 26 Wochen war die HbA1c-Senkung unter Dulaglutide überlegen im Vergleich zu Insulin Glargin Dieser Effekt hielt bis Woche 52 an. Begleitet war dies von einer signifikanten Gewichtsabnahme im Vergleich zu Insulin Glargin, bei dem im Verlauf der Studie eine Gewichtszunahme beobachtet wurde. Auch erreichte ein grösserer Anteil der Patienten unter Dulaglutide den HbA1c Zielwert <7.0 % oder ≤6.5 % nach 26 Wochen bzw. <7.0 % nach 52 Wochen, im Vergleich zu Insulin Glargin. Die Rate dokumentierter, symptomatischer Hypoglykämien betrug 31.06 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg, 35.66 Episoden/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 40.95 Episoden/Patient/Jahr unter Insulin Glargin. Unter Dulaglutide 1.5 mg berichteten 10 Patienten über schwere Hypoglykämien, unter Dulaglutide 0.75 mg waren es 7 und unter Insulin Glargin 15 Patienten.
Die Raten (Episoden/Patient/Jahr) nächtlicher Hypoglykämien waren 7.99 unter Insulin Glargin, 3.94 unter Dulaglutide 0.75 mg und 3.61 unter Dulaglutide 1.5 mg.
Tabelle 7: Ergebnisse einer 52-wöchigen aktiv kontrollierten Studie mit zwei Dulaglutide-Dosierungen im Vergleich zu Insulin Glargin

†† Multiplizität adjustierter, 1-seitiger p-Wert <0,025 für die Überlegenheit von Dulaglutide im Vergleich zu Insulin Glargin, nur für den HbA1c bewertet
+ Die Insulin Glargin Dosis wurde unter Verwendung eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers 4.0-5.5 mmol/l angepasst.
Kardiovaskuläre Outcome-Studie
Die Langzeitstudie zum kardiovaskulären Outcome unter Dulaglutide war eine placebokontrollierte, doppelblinde klinische Studie. Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden, zusätzlich zur Standardbehandlung für Typ-2-Diabetes, einer Behandlung mit Dulaglutide 1.5 mg (4949) oder Placebo (4952) zugeteilt. Die mediane Studiennachbeobachtungszeit betrug 5.4 Jahre.
Das Durchschnittsalter betrug 66.2 Jahre, der mittlere BMI betrug 32.3 kg / m² und 46.3% der Patienten waren weiblich.
Die Studie schloss Patienten in folgenden drei Risikokategorien ein: 2,892 (29.2%) Patienten ≥50 Jahre mit gesicherter kardiovaskulärer Erkrankung (z.B. Myokardinfarkt), 2,965 (29.9%) Patienten ≥55 Jahre mit subklinischer kardiovaskulärer Erkrankung (z.B. Nachweis einer kardialen Ischämie oder >50% Koronarstenose) und 3,725 (37.6%) Patienten ≥60 Jahre mit ≥2 kardiovaskulären Risikofaktoren (z.B. Rauchen oder Bluthochdruck).
Der mittlere Ausgangswert des HbA1c betrug 7.2%. Die Mehrzahl der Patienten hatte einen Ausgangs-HbA1c-Wert zwischen 6.0% und 8.9% (10. bis 90. Perzentil). Die durchschnittliche Diabetesdauer betrug 10.5 Jahre. Der Dulaglutide-Behandlungsarm umfasste Patienten ≥65 Jahre (n = 2619; 52.9%) und ≥75 Jahre (n = 484; 9.7%) und Patienten mit leichter (n = 2435; 50.2%), mässiger (n = 1031; 21.3) %) oder schwerer (n = 50; 1.1%) Niereninsuffizienz.
Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses (MACE): kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall. Status zum Zeitpunkt des primären Endpunktes oder Vitalstatus am Ende der Studie war für 99.7% der Teilnehmer verfügbar, die auf Dulaglutide und Placebo randomisiert wurden. Dulaglutide war bei der Prävention von MACE im Vergleich zu Placebo überlegen (Abbildung 1). Dulaglutide-behandelte Patienten hatten eine niedrigere MACE-Rate im Vergleich zu Placebo [HR: 0.88; 95% CI (0.79, 0.99]). Jede MACE-Komponente trug zur Verringerung von MACE bei, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die Wirksamkeit von Dulaglutide war konsistent über verschiedene Subgruppen einschliesslich nach Ausgangs-HbA1c, Geschlechts, Diabetesdauer, Alters und eGFR.
Die Subgruppenanalyse nach kardiovaskulären Risikokategorien zeigte folgende Ergebnisse: Patienten ≥50 Jahre mit gesicherter kardiovaskulärer Erkrankung [18.3% der Patienten unter Dulaglutide mit MACE vs. 20.7% der Patienten unter Placebo, HR: 0.87; 95% CI (0.74, 1.03)], Patienten ≥55 Jahre mit subklinischer kardiovaskulärer Erkrankung [10.2% vs. 12.3%, HR: 0.81; 95% CI (0.65, 1.01)] und Patienten ≥60 Jahre mit ≥2 kardiovaskulären Risikofaktoren [8.9% vs. 9.1%, HR: 0.96; 95% CI (0.78, 1.19).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Diagramm der Zeit bis zum ersten Auftreten des kombinierten Endpunkts: CV-Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt oder nicht tödlicher Schlaganfall in der Langzeitstudie zum kardiovaskulären Outcome unter Dulaglutide.

Abbildung 2: Forest Plot der Analyse des primären kardiovaskulären Endpunkts und der einzelnen Komponenten kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher MI und nicht-tödlicher Schlaganfall.
Unter Dulaglutide vs. Placebo, zusätzlich zur Standardtherapie, wurde eine signifikante und anhaltende Verringerung des HbA1c-Werts von Studienbeginn bis Monat 60 beobachtet (-0.29% vs. 0.22%; geschätzter Behandlungsunterschied – 0.51% [-0.57; -0.45]; p <0.001). Es gab signifikant weniger Patienten in der Dulaglutide-Gruppe, die im Vergleich zu Placebo eine zusätzliche glykämische Intervention erhielten (Dulaglutide: 2086 [42.2%]; Placebo: 2825 [57.0%]; p <0.001).
Blutdruck
Die Wirkungen von Dulaglutide auf den Blutdruck, der im Rahmen der ambulanten Blutdrucküberwachung gemessen wurde, wurde in einer Studie mit 755 Patienten mit Typ 2 Diabetes ausgewertet. Die Therapie mit Dulaglutide führte zum Zeitpunkt Woche 16 nach Studienbeginn im Vergleich zu Placebo zur Reduktion des systolischen Blutdrucks (1.5 mg Dosis: -2.8 mmHg [97.3 %, CI -4.6, -1.0]; 0.75 mg Dosis: -1.1 mmHg [97.3%, CI -2.8, 0.7]).
Beim diastolischen Blutdruck gab es keine Unterschiede. Am letzten Zeitpunkt der Studie nach 26 Wochen waren die Ergebnisse beim systolischen und diastolischen Blutdruck ähnlich.
Kombinationstherapie von Dulaglutide 4.5 mg, 3 mg und 1.5 mg mit Metformin
Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Dulaglutide 3 mg und 4.5 mg einmal wöchentlich mit Metformin im Vergleich zur Kombination von Dulaglutide 1.5 mg einmal wöchentlich mit Metformin wurden in einer Studie über 52 Wochen untersucht. Dulaglutide 3 mg und 4.5 mg waren bezüglich der Reduktion von HbA1c und Körpergewicht gegenüber Dulaglutide 1.5 mg in Woche 36 überlegen. Ein prozentual grösserer Anteil der Patienten erreichte die HbA1c-Ziele von <7.0 % oder ≤6.5 % nach 36 Wochen mit Dulaglutide 3 mg und Dulaglutide 4.5 mg. Eine Körpergewichtsreduktion von ≥5 % verglichen zum Ausgangswert erreichten 31 %, 40 % und 49 % der Patienten bei Dulaglutide 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg. Diese Effekte wurden über 52 Wochen aufrechterhalten.
Tabelle 8: Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von drei Dosierungen von Dulaglutide

# p < 0.05, ## p < 0.001 für die Überlegenheit im Vergleich zu Dulaglutide 1.5 mg, adjustierte p-Werte mit Kontrolle des allgemeinen Fehlers Typ 1
‡ p < 0.05, ‡‡ p < 0.001 im Vergleich zu Dulaglutide 1.5 mg
Ergebnisse zielen auf den Effekt unter der Behandlung ab (die Analyse basiert auf gemischten Modellen für wiederholte Messungen oder longitudinaler logistischer Regression).

Abbildung 3. Mittlere Veränderung des HbA1c (%) und des Körpergewichts (kg) vom Ausgangswert bis Woche 52
Die Raten von dokumentierten symptomatischen Hypoglykämien mit Dulaglutide 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg betrugen 0.07, 0.05 bzw. 0.07 Episoden/Patient/Jahr. Ein Patient berichtete über eine schwere Hypoglykämie mit Dulaglutide 1.5 mg, kein Patient mit Dulaglutide 3 mg und ein Patient mit Dulaglutide 4.5 mg.
Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine 52-wöchige Studie untersuchte die antihyperglykämische Wirkung von Dulaglutide 1.5 mg und 0.75 mg im Vergleich zu Insulin Glargin, jeweils kombiniert mit Insulin Lispro zu den Mahlzeiten, bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR [gemäss CKD-EPI-Formel] <60 and ≥15 ml/min/1.73 m2). Die mittlere eGFR zu Studienbeginn war 38 ml/min/1.73 m2, der Anteil der Studienteilnehmer mit einer eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 betrug 30%. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1C vom Studienbeginn bis Woche 26, für welchen die beiden Dulaglutide Arme (1.5 mg und 0.75 mg) dem Insulin Glargin Arm nicht unterlegen waren (Differenz der Änderung des HbA1C [95% KI]: -0.05% [-0.26%, 0.15%] für 1.5 mg und 0.02% [-0.18%, 0.22%] für 0.75 mg). Dies wurde durch die Ergebnisse nach 52-wöchiger Behandlung bekräftigt.
Anwendung in der pädiatrischen Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dulaglutide einmal wöchentlich (QW) wurde über insgesamt 52 Wochen in einer 3-armigen ramdomiserten (1 [Placebo]: 1 [Dulaglutide 0.75 mg QW]: 1 [Dulaglutide 1.5 mg QW]) Studie bei insgesamt 154 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 -18 Jahren untersucht. Die Studienteilnehmer konnten zusätzlich zu Diät und Bewegung eine Vorbehandlung mit Metformin und/oder Basalinsulin erhalten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Änderung HbA1c) wurde über den Zeitraum der doppelblinden Phase bis Woche 26 bestimmt. Anschliessend konnten die Studienteilnehmer für weitere 26 Wochen eine offene Behandlung mit Dulaglutide 0.75 mg QW fortsetzen. Dulaglutide war der Placebo-Kontrolle hinsichtlich des primären Endpunkts überlegen.
Es wurden keine statistisch signifikanten oder klinisch relevanten Unterschiede zwischen Dulaglutid und Placebo hinsichtlich der Veränderung des BMI vom Ausgangswert bis Woche 26 beobachtet.
Tabelle 9: Ergebnisse einer Studie über 52 Wochen zum Vergleich von zwei Dulaglutide-Dosierungen gegenüber Placebo bei pädiatrischen Patienten, die mit Diät und Bewegung alleine, mit oder ohne Metformin und/oder Basalinsulin behandelt wurden

# p < 0.05, ## p < 0.001 für die Überlegenheit im Vergleich zu Placebo, p-Werte adjustiert mit allgemeiner Kontrolle für Fehler Typ I.
‡ p < 0.05, ‡‡ p < 0.001 für die Überlegenheit im Vergleich zu Placebo.
a Ergebnisse kombiniert für Trulicity 0.75 mg und 1.5 mg. Der Vergleich der beiden Dosierungen zusammen und einzeln mit Placebo war präspezifiziert mit allgemeiner Kontrolle für Fehler Typ I.
b Patienten, die in der anfänglichen, doppelblinden Phase über 26 Wochen einer Behandlung mit Placebo zugeordnet worden waren, begannen die Behandlung mit Dulaglutide 0.75 mg einmal wöchentlich in der nachfolgenden offenen Phase über 26 Wochen.