Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In den initialen abgeschlossenen Zulassungsstudien der Phase 2 und 3 für die Erstzulassung von Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg haben 4006 Patienten Trulicity alleine oder in Kombination mit anderen Antidiabetika erhalten. Die am häufigsten in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Nebenwirkungen, mit Übelkeit, Erbrechen und Durchfall als häufigsten Nebenwirkungen. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer ausgeprägt.
Die Ergebnisse der kardiovaskulären Langzeitstudie mit 4949 Patienten, die Trulicity erhielten und über einen Median von 5.4 Jahren beobachtet wurden, stimmten mit diesen Ergebnissen überein.
Auflistung der Nebenwirkungen
Bei Auswertungen der klinischen Studien der Phase 2 und 3 über ihre gesamte Studiendauer hinweg, der kardiovaskulären Langzeitstudie und Meldungen nach Markteinführung, wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt und in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und mit abnehmender Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000). Innerhalb einer Häufigkeitsklasse werden Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeit von Ereignissen wurde auf der Grundlage ihrer Inzidenz in den Zulassungsstudien der Phase 2 und 3 berechnet.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktische Reaktionen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (12.9% mit 0.75 mg und 21.2 % mit 1.5 mg), Durchfall (10.7% mit 0.75 mg und 13.7 % mit 1.5 mg), Erbrechen (11.5 % mit 1.5 mg Dulaglutide), abdominale Schmerzen (10.2 % mit 1.5 mg Dulaglutide).
Häufig: Erbrechen (mit 0.75 mg Dulaglutide), verminderter Appetit, Dyspepsie, Obstipation, abdominale Schmerzen (mit 0.75 mg Dulaglutide), Flatulenz, Meteorismus, Gastroösophagealer Reflux, Aufstossen.
Selten: akute Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Gelegentlich: Cholelithiasis, Cholezystitis.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:
Hypoglykämie* bei gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:
·mit Metformin plus Glimepirid (39.0 % mit 0.75 mg und 40.3 % mit 1.5 mg Dulaglutide).
·mit Glimepirid (11.3 % mit 1.5 mg Dulaglutide).
·mit prandialem Insulin (85.3 % mit 0.75 mg und 80 % mit 1.5 mg Dulaglutide).
·mit basalem Insulin (35.3 % mit 1.5 mg Dulaglutide).
Hypoglykämie* ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:
·mit Metformin (10.9 % mit 1.5 mg Dulaglutide).
Häufig:
Hypoglykämie* ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:
·als Monotherapie.
·mit Metformin plus Pioglitazon.
·mit Metformin (mit 0.75 mg Dulaglutide).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit.
Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle$.
Untersuchungen
Häufig: Sinustachykardie, Atrioventrikular-Block (AV-Block) Grad 1.
*dokumentierte, symptomatische Hypoglykämie mit Blutzucker ≤3.9 mmol/l.
$In pädiatrischen Studien wurden diese häufig beobachtet; 3.9 % (2 Patienten) in der Gruppe Dulaglutide 0.75 mg, 3.8 % (2 Patienten) in der Gruppe Dulaglutide 1.5 mg und 2 % (1 Patient) in der Placebo-Gruppe. Alle Ereignisse waren leicht bis mittelschwer.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypoglykämie
Wenn Trulicity als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin alleine bzw. in Kombination mit Metformin und Pioglitazon verwendet wurde, lagen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien zwischen 0.14 und 0.18 Ereignisse/Patient/Jahr unter Trulicity 0.75 mg und zwischen 0.19 und 0.62 Ereignisse/Patient/Jahr unter Trulicity 1.5 mg; schwere Hypoglykämien wurden nicht berichtet. Wenn Trulicity 1.5 mg mit einem Sulfonylharnstoff allein verwendet wurde, betrug die Rate 0.90 Ereignisse/Patient/Jahr. Wenn Trulicity in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff plus Metformin verwendet wurde, betrugen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien 1.67 Ereignisse/Patient/Jahr unter beiden Dosierungen.
Wenn Trulicity 1.5 mg mit einem basalen Insulin verwendet wurde, betrug der Rate 3.38 Ereignisse/Patient/Jahr. Wenn Trulicity in Kombination mit einem prandialen Insulin verwendet wurde, betrugen die Raten dokumentierter symptomatischer Hypoglykämien 35.66 Ereignisse/Patient/Jahr unter Dulaglutide 0.75 mg und 31.06 Ereignisse/Patient/Jahr unter Dulaglutide 1.5 mg.
Die Raten schwerer Hypoglykämien betrugen 0 bzw. 0.01 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff plus Metformin. Es gab keine Episoden von schweren Hypoglykämien mit Sulfonylharnstoff allein. Die Rate schwerer Hypoglykämien betrug 0,01 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 1.5 mg bei Kombination mit Insulin Glargin und 0.05 bzw. 0.06 Ereignisse/Patient/Jahr für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg bei Kombination mit einem prandialen Insulin.
In einer Phase-3-Studie, in der Dulaglutide 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg in Kombination mit Metformin angewendet wurde, betrugen die Inzidenzen einer dokumentierten symptomatischen Hypoglykämie bis zur Woche 52 3.1 %, 2.4 % bzw. 3.1 %, beziehungsweise lagen die Raten bei 0.07, 0.05 bzw. 0.07 Ereignisse/Patient/Jahr. Es wurde von einer Episode einer schweren Hypoglykämie im Zusammenhang mit Dulaglutide 1.5 mg bzw. 4.5 mg berichtet.
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Gastrointestinale Ereignisse (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und andere) waren üblicherweise leicht oder mittelschwer ausgeprägt. Während der ersten 2 Wochen Therapie wurde ein Höchstwert berichtet, der in den folgenden 4 Wochen rasch abnahm; daran anschliessend blieb die Rate während der verbleibenden Therapiedauer relativ konstant.
Diese Nebenwirkungen waren dosisabhängig: Unter 0.75 mg hatten 34.5% der Studienpatienten ≥1 gastrointestinale Nebenwirkung, unter 1.5 mg waren es 43.9%.
In einer Phase-3-Studie mit Dulaglutide in den Dosierungen 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg beinhalteten die kumulativen Berichte über gastrointestinale Ereignisse bis zur Woche 52 Übelkeit (14.2 %; 16.1 % bzw. 17.3 %), Diarrhoe (7.7 %; 12.0 % bzw. 11.6 %) und Erbrechen (6.4 %; 9.1 % bzw. 10.1 %).
In den klinisch pharmakologischen Studien mit einer Dauer von bis zu 6 Wochen bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden gastrointestinale Ereignisse meist in den ersten 2 bis 3 Tagen nach der ersten Anwendung berichtet, sie nahmen bei fortgesetzter Anwendung ab.
Cholezystitis
In der kardiovaskulären Outcome Studie bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) oder mehreren kardiovaskulären Risikofaktoren mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,4 Jahren (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit», kardiovaskuläre Outcome Studie) wurde akute Cholezystitis als schwerwiegendes Ereignis bei 0,5 % bzw. 0,3 % der Patienten unter Trulicity bzw. Placebo berichtet.
In den Studien zur Blutzuckerkontrolle mit Patienten, die Dulaglutid erhielten, betrug die Inzidenz von Cholezystitis 0,1 % (gelegentlich).
Reaktionen an der Injektionsstelle
Potentiell immunologisch bedingte Nebenwirkungen an der Injektionsstelle (z.B. Ausschlag, Erythem) wurden von 0.7 % der Patienten unter Trulicity berichtet, die Ereignisse waren üblicherweise von leichter Ausprägung.
Immunogenität
In Zulassungsstudien traten bei 1.6 % der Patienten während der Therapie Anti-Dulaglutide Antikörper auf. Patienten mit Anti-Dulaglutide Antikörpern hatten allgemein niedrige Titer. Die Daten der Phase III Studien ergaben keinen klaren Hinweis auf eine negative Beeinflussung der Wirksamkeit (HbA1c) durch die Anti-Dulaglutide Antikörper.
Überempfindlichkeit
In den Zulassungsstudien der Phase 2 und Phase 3 wurden systemische Überempfindlichkeitsereignisse (z.B. Urtikaria, Angioödeme) von 0.5 % der Patienten unter Dulaglutide berichtet. Keiner der Patienten mit systemischer Überempfindlichkeit entwickelte gegen Dulaglutide gerichtete Antikörper.
Anstieg der Herzfrequenz
Trulicity 0.75 mg und 1.5 mg sind mit mittleren dosisabhängigen Anstiegen der Herzfrequenz um 2 bis 4 Schläge pro Minute verbunden; sowie mit einer Inzidenz von Sinustachykardie mit Anstieg der Herzfrequenz um ≥15 Schläge pro Minute von 1.3 % bzw. 1.4 %.
In einer Phase-3-Studie mit Dulaglutide in den Dosierungen 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg betrug die Inzidenz einer Sinustachykardie bei einer gleichzeitigen Zunahme von ≥15 Schläge pro Minute (beats per minute = bpm) verglichen zum Ausgangswert 2.6 %, 1.9 % bzw. 2.6 %. Es wurden mittlere Anstiege der Herzfrequenz von 1 – 4 bpm beobachtet.
AV Block Grad 1 / Verlängerung des PR-Intervalls
Trulicity ist mit einem geringen mittleren Anstieg des PR-Intervalls um 2 bis 3 msec ab Ausgangswert verbunden, die Häufigkeit eines AV-Blocks Grad 1 betrug 1.5% bzw. 2.4 % für Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg.
In einer Phase-3-Studie mit Dulaglutide in den Dosierungen 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg betrug die Inzidenz eines atrioventrikulären Blocks (AV-Block) ersten Grades 1.2 %, 3.8 % bzw. 1.7 %. Es wurden mittlere Zunahmen des PR-Intervalls von 3 – 5 msec verglichen zum Ausgangswert beobachtet.
Kardiovaskuläre Auswertung
Insgesamt hatten 51 Patienten (Dulaglutide: 26 von 3885; alle Vergleichssubstanzen: 25 von 2125) mindestens ein kardiovaskuläres Ereignis (Tod mit kardiovaskulärer Ursache, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina). Die statistische Analyse dieser Ergebnisse zeigte, dass das kardiovaskuläre Risiko unter Dulaglutide im Vergleich zu den Kontrolltherapien nicht erhöht war (HR: 0.57; adjustiertes 98.02 % CI [0.30, 1.10]; p=0.046).
Studienabbruch aufgrund von Nebenwirkungen
In 26-wöchigen Studien brachen 2.6 % der Patienten unter Trulicity 0.75 mg und 6.1 % der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, versus 3.7 % unter Placebo. Über die gesamte Studiendauer hinweg (bis zu 104 Wochen) brachen 5.1 % der Patienten unter Trulicity 0.75 mg und 8.4 % der Patienten unter Trulicity 1.5 mg die Therapie ab. Die am häufigsten zu einem Abbruch führenden unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit (1.0 % mit 0.75 mg, 1.9 % mit 1.5 mg), Durchfall (0.5 % mit 0.75 mg, 0.6 % mit 1.5 mg) und Erbrechen (0.4 % mit 0.75 mg, 0.6 % mit 1.5 mg); sie wurden im Allgemeinen während der ersten 4 - 6 Wochen berichtet.
In einer Phase-3-Studie mit Dulaglutide in den Dosierungen 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg betrug die Inzidenz eines Behandlungsabbruchs aufgrund einer Nebenwirkung bis Woche 52 6.0 % (1.5 mg), 7.0 % (3 mg) bzw. 8.5 % (4.5 mg). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch mit Dulaglutide 1.5 mg, 3 mg bzw. 4.5 mg geführt haben, waren Übelkeit (1.3 %, 1.3 %, 1.5 %), Diarrhoe (0.2 %, 1.0 %, 1.0 %) und Erbrechen (0.0 %, 0.8 %, 1.3 %).
Dulaglutide-Dosierungen von 3 mg und 4.5 mg
Das Sicherheitsprofil bei Patienten, die mit 3 mg und 4.5 mg Dulaglutide einmal wöchentlich behandelt wurden, ist übereinstimmend mit dem Sicherheitsprofil, welches bereits oben für Dosierungen von Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg einmal wöchentlich beschrieben wurde.
Pädiatrische Population
Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 Jahren und älter, die mit Dulaglutide 0.75 mg und 1.5 mg einmal wöchentlich behandelt wurden, war vergleichbar mit dem oben beschriebenen Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten.
Bei mit Dulaglutide behandelten pädiatrischen Patienten steht das immunogene Profil im Einklang mit dem oben für erwachsene Patienten beschriebenen Profil. In der pädiatrischen Studie entwickelten während der Behandlung 2.1 % bzw. 4.0 % der Patienten mit Placebo bzw. Dulaglutide gegen Dulaglutide gerichtete Antikörper.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.