Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AP09
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Exviera und Viekirax (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir) stellt eine Kombination dreier direkt wirkender Virostatika mit individuellen Wirkungsmechanismen und nicht-überlappenden Resistenzprofilen dar. Ziel der Kombinationstherapie ist es, das HCV in verschiedenen Stadien seines viralen Lebenszyklus anzugreifen. Angaben zu den pharmakologischen Eigenschaften von Viekirax sind der Fachinformation des Präparates zu entnehmen.
Dasabuvir
Dasabuvir ist ein nichtnukleosidischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase von HCV, die vom NS5B-Gen kodiert wird und für die Replikation des Virusgenoms benötigt wird. In einem biochemischen Assay hemmte Dasabuvir die Polymeraseaktivität rekombinanter NS5B-Enzyme der HCV-Genotypen 1a und 1b mit IC50-Werten von 2,8 bzw. 10,7 nM.
Ombitasvir
Ombitasvir hemmt HCV NS5A, einen essenziellen Faktor der Virusreplikation. In Replicon-Zellkulturassays weist Ombitasvir EC50-Werte von 14,1, 5,0 bzw. 1,7 pM gegen die HCV-Genotypen 1a, 1b bzw. 4a auf.
Paritaprevir
Paritaprevir ist ein Inhibitor der Protease NS3/4A von HCV, die für die proteolytische Spaltung des HCV-kodierten Polyproteins (in die reifen Formen der Proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B) benötigt wird und für die Virusreplikation essenziell ist. In einem biochemischen Assay hemmte Paritaprevir die proteolytische Aktivität rekombinanter NS3/4A-Proteaseenzyme der HCV-Genotypen 1a, 1b und 4a mit IC50-Werten von 0,18, 0,43 bzw. 0,16 nM.
Aktivität in Zellkultur und/oder biochemischen Studien
Dasabuvir
Die EC50 von Dasabuvir gegen den Genotyp-1a-Stamm H77 und den Genotyp-1b-Stamm Con1 in HCV-Replicon-Zellkulturassays betrug 7,7 bzw. 1,8 nM. Bei Vorhandensein von 40% Humanplasma war die Repliconaktivität von Dasabuvir 12 bis 13 Mal schwächer. Die mittlere EC50 von Dasabuvir gegen NS5B enthaltende Replicons aus einem Panel unbehandelter Isolate der Genotypen 1a und 1b im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 0,77 nM (Bereich 0,4 bis 2,1 nM; n=11) bzw. 0,46 nM (Bereich 0,2 bis 2 nM; n=10). In biochemischen Assays hemmte Dasabuvir ein Panel von Genotyp-1a- und -1b-Polymerasen mit einem mittleren IC50-Wert von 4,2 nM (Bereich 2,2 bis 10,7 nM; n=7).
Ombitasvir
Die EC50 von Ombitasvir gegen den Genotyp-1a-Stamm H77 und den Genotyp-1b-Stamm Con1 in HCV-Replicon-Zellkulturassays betrug 14,1 bzw. 5 pM. Bei Vorhandensein von 40% Humanplasma war die Aktivität von Ombitasvir 11 bis 13 Mal schwächer. Die mittlere EC50 von Ombitasvir gegen NS5A enthaltende Replicons aus einem Panel unbehandelter Isolate der Genotypen 1a und 1b im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 0,66 pM (Bereich: 0,35 bis 0,88 pM; n=11) bzw. 1,0 pM (Bereich: 0,74 bis 1,5 pM; n=11). Gegen mit NS5A konstruierte Replicon-Zelllinien aus Einzelisolaten der Genotypen 2a, 2b, 3a, 4a, 5a bzw. 6a ergaben sich für Ombitasvir EC50-Werte von 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2 bzw. 366 pM.
Paritaprevir
Die EC50 von Paritaprevir gegen den Genotyp-1a-Stamm H77 und den Genotyp-1b-Stamm Con1 im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 1,0 bzw. 0,21 nM. Bei Vorhandensein von 40% Humanplasma war die Aktivität von Paritaprevir 24 bis 27 Mal schwächer. Die mittlere EC50 von Paritaprevir gegen NS3 enthaltende Replicons aus einem Panel unbehandelter Isolate der Genotypen 1a und 1b im HCV-Replicon-Zellkulturassay betrug 0,86 nM (Bereich 0,43 bis 1,87 nM; n=11) bzw. 0,06 nM (Bereich 0,03 bis 0,09 nM; n=9). Paritaprevir wies gegen die Replicon-Zelllinie 2a-JFH-1 einen EC50-Wert von 5,3 nM und EC50-Werte von 19, 0,09 bzw. 0,68 nM gegen NS3 enthaltende Replicon-Zelllinien von Einzelisolaten der Genotypen 3a, 4a bzw. 6a auf. In einem biochemischen Assay hemmte Paritaprevir die Aktivität von NS3/4A-Enzymen aus Einzelisolaten der Genotypen 2a, 2b, 3a und 4a mit IC50-Werten von 2,4, 6,3, 14,5 bzw. 0,16 nM.
Ritonavir zeigte keine direkte virostatische Wirkung auf die Replikation von subgenomischen HCV-Replicons, und das Vorhandensein von Ritonavir hatte keinen Einfluss auf die virostatische Aktivität von Paritaprevir in vitro.
Kombinierte Wirkung in vitro
Alle Substanz-Zweierkombinationen aus Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ribavirin bewirkten in den meisten in Kurzzeit-Zellkulturassays geprüften Wirkstoffkonzentrationen eine additive bis synergistische Hemmung des HCV-Genotyp-1-Replicons. In Langzeit-Replicon-Überlebensstudien wurde die Fähigkeit wirkstoffresistenter Zellen zur Bildung von Kolonien in Gegenwart eines einzelnen Wirkstoffs oder einer Wirkstoffkombination untersucht. Bei Anwendung von paarweisen Kombinationen von Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir in einer 10 Mal höheren Konzentration als ihrem jeweiligen EC50-Wert war die Anzahl der Kolonien gegenüber der Anwendung des jeweiligen Einzelwirkstoffs um mehr als das 100-Fache reduziert. Wenn alle drei Wirkstoffe kombiniert in einer 5 Mal höheren Konzentration als ihrem jeweiligen EC50-Wert angewendet wurden, wurden keine überlebenden wirkstoffresistenten Kolonien festgestellt.
Resistenz
In Zellkultur
Es wurde eine phänotypische Charakterisierung der in Zellkulturen selektierten oder in klinischen Studien der Phasen 2b und 3 identifizierten und von NS3-, NS5A- oder NS5B-Varianten vermittelten Resistenz gegen Dasabuvir, Ombitasvir oder Paritaprevir in den jeweiligen Genotyp-1a- bzw. -1b-Replicons durchgeführt (Tabellen 6-8).
Die Substitutionen C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R und Y561H in NS5B von HCV des Genotyps 1a reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Dasabuvir. Die Substitutionen C316N, C316Y, M414T, Y448H und S556G in NS5B von HCV des Genotyps 1b bewirkten eine Abschwächung der Empfindlichkeit gegenüber Dasabuvir. Gegen Replicons mit den Substitutionen S282T in der Nukleosidbindungsstelle, M423T in der unteren «Daumen»-Domäne und P495A/S, P496S oder V499A in der oberen «Daumen»-Domäne blieb die Aktivität von Dasabuvir in vollem Umfang erhalten.
Tabelle 6. Resistenz gegenüber Dasabuvir in NS5B

§ Relativ zum Wildtyp 1a-H77 Replikon.
* Relativ zum Wildtyp 1b-Con1 Replikon.
† Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1a, aber nicht behandlungsbedingt.
# Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1b, aber nicht behandlungsbedingt.
Bei Genotyp 1a reduzierten die Substitutionen M28T/V, Q30R, H58D, Y93C/H/N und M28V + Q30R in HCV NS5A die Empfindlichkeit gegenüber Ombitasvir. Im Genotyp 1b bewirkte die Substitution L31F/V sowie Y93H allein oder in Kombination mit L28M, R30Q, L31F/M/V oder P58S in HCV NS5A eine Abschwächung der Empfindlichkeit gegenüber Ombitasvir.
Tabelle 7. Resistenz gegenüber Ombitasvir in NS5A

§ Relativ zum Wildtyp 1a-H77 Replikon.
* Relativ zum Wildtyp 1b-Con1 Replikon.
† Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1a, aber nicht behandlungsbedingt.
# Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1b, aber nicht behandlungsbedingt.
Bei Genotyp 1a reduzierten die Substitutionen F43L, R155K, A156T und D168A/H/V/Y in HCV NS3 die Empfindlichkeit gegenüber Paritaprevir. Die Substitutionen V36A/M, V55I, Y56H, Q80K oder E357K im Genotyp 1a hatten keinen signifikanten Einfluss (Reduzierung um maximal das 3-Fache) auf die Aktivität von Paritaprevir. Doppelvarianten, einschliesslich der Kombinationen aus V36M, Y56H oder E357K mit R155K oder einer Substitution an D168, reduzierten die Aktivität von Paritaprevir zusätzlich um das 2- bis 3-Fache verglichen mit der Einzelsubstitution R155K oder einer Substitution an D168. Bei Genotyp 1b bewirkten die Substitutionen R155Q, D168H, D168V und Y56H in Kombination mit D168V in HCV NS3 eine Reduzierung der Empfindlichkeit gegenüber Paritaprevir.
Tabelle 8. Resistenz gegenüber Paritaprevir in NS3

§ Relativ zum Wildtyp 1a-H77 Replikon.
* Relativ zum Wildtyp 1b-Con1 Replikon.
† Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1a, aber nicht behandlungsbedingt.
# Selektioniert in Zellkultur in Genotyp 1b, aber nicht behandlungsbedingt.
Auswirkung von zum Studienbeginn vorhandenen HCV-Substitutionen/Polymorphismen auf das Therapieansprechen
Anhand einer gepoolten Analyse von Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion in den klinischen Studien der Phase 2b und 3 unter Behandlung mit Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir mit oder ohne Ribavirin wurde die Assoziation zwischen den zum Studienbeginn vorhandenen Substitutionen/Polymorphismen von NS3/4A, NS5A oder NS5B und dem Behandlungsergebnis mit diesen empfohlenen Therapien untersucht.
Die häufigsten resistenzassoziierten Varianten in den mehr als 500 Genotyp-1a-Baseline-Proben bei dieser Analyse waren M28V (7,4%) in NS5A und S556G (2,9%) in NS5B. Q80K ist zwar ein hoch prävalenter Polymorphismus in NS3 (41,2% der Proben), verleiht aber nur minimale Resistenz gegen Paritaprevir. Resistenzassoziierte Varianten an den Aminosäurepositionen R155 und D168 in NS3 wurden zum Studienbeginn selten beobachtet (bei weniger als 1%). Die häufigsten resistenzassoziierten Varianten in den mehr als 200 Genotyp-1b-Baseline-Proben in dieser Analyse waren Y93H (7,5%) in NS5A und C316N (17,0%) und S556G (15%) in NS5B. In Anbetracht der niedrigen Raten von virologischem Versagen unter den empfohlenen Therapieregimes bei Patienten mit Infektion mit HCV-Genotyp 1a und 1b scheint das Vorhandensein der Baseline-Varianten wenig Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit des Erreichens eines anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) zu haben.
In klinischen Studien
Von den 2'510 mit HCV-Genotyp 1 infizierten Patienten in den klinischen Studien der Phasen 2b und 3, die mit Dasabuvir, Ombitasvir und Paritaprevir mit oder ohne Ribavirin (8, 12 oder 24 Wochen lang) behandelt wurden, kam es bei insgesamt 74 Patienten (3%) zu einem virologischen Versagen (überwiegend Rezidive, die nach der Behandlung eintraten). In Tabelle 9 sind behandlungsassoziierte Varianten und ihre Prävalenz in diesen Patientengruppen mit virologischem Versagen aufgeführt. Von den 67 mit Genotyp 1a infizierten Patienten wiesen 50 NS3-Varianten auf, 46 wiesen NS5A-Varianten auf, 37 wiesen NS5B-Varianten auf und bei 30 Patienten wurden behandlungsassoziierte Varianten in allen 3 Wirkstoffzielen festgestellt. Bei den 7 mit Genotyp 1b infizierten Patienten wurden behandlungsassoziierte Varianten in NS3 bei 4 Patienten, in NS5A bei 2 Patienten und sowohl in NS3 als auch in NS5A bei 1 Patienten nachgewiesen. Keiner der mit Genotyp 1b infizierten Patienten wies behandlungsassoziierte Varianten in allen 3 Wirkstoffzielen auf.
Tabelle 9. Behandlungsassoziierte Aminosäuresubstitutionen in der gepoolten Analyse von Therapieregimes mit Exviera und Viekirax mit und ohne RBV in klinischen Studien der Phasen 2b und 3 (N=2510)

a Beobachtet in mindestens 2 Patienten mit demselben Subtyp.
b N=66 für das NS5B-Target.
c Substitutionen wurden in Kombination mit anderen behandlungsassoziierten Substitutionen an der NS3-Position R155 oder D168 festgestellt.
d Beobachtet in Kombination bei Genotyp-1b-infizierten Patienten.
e Beobachtet in Kombination bei 6% (4/67) der Patienten.
Hinweis: Die folgenden Varianten wurden in Zellkultur selektiert, waren aber nicht behandlungsassoziiert: NS3-Varianten A156T bei Genotyp 1a und R155Q und D168H bei Genotyp 1b; NS5A-Varianten Y93C/H bei Genotyp 1a und L31F/V oder Y93H in Kombination mit L28M, L31F/V oder P58S bei Genotyp 1b; und NS5B-Varianten Y448H bei Genotyp 1a und M414T und Y448H bei Genotyp 1b.
Persistenz resistenzassoziierter Substitutionen
In Phase-2b-Studien wurde bei Patienten mit Genotyp-1a-Infektion die Persistenz von Aminosäuresubstitutionen in NS3, NS5A und NS5B untersucht, die mit Resistenz gegen Paritaprevir, Ombitasvir bzw. Dasabuvir assoziiert waren. Bei 47 Patienten wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Paritaprevir die Varianten V36A/M, R155K oder D168V in NS3 festgestellt. Bei 32 Patienten wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Ombitasvir die Varianten M28T, M28V oder Q30R in NS5A festgestellt. Bei 34 Patienten wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit Dasabuvir die Varianten M414T, G554S, S556G, G558R oder D559G/N in NS5B festgestellt.
Die NS3-Varianten V36A/M und R155K sowie die NS5B-Varianten M414T und S556G waren auch in Woche 48 nach der Behandlung noch nachweisbar, was bei der NS3-Variante D168V und allen anderen NS5B-Varianten nicht der Fall war. Alle behandlungsassoziierten Varianten in NS5A waren auch in Woche 48 nach der Behandlung noch nachweisbar. Aufgrund der hohen SVR-Raten bei Genotyp 1b konnten keine Trends hinsichtlich der Persistenz behandlungsassoziierter Varianten bei diesem Genotyp festgestellt werden.
Die Tatsache, dass kein Virus mit resistenzassoziierter Substitution nachzuweisen war, bedeutet nicht, dass das resistente Virus nicht mehr in klinisch signifikanter Konzentration vorhanden ist. Der klinische Langzeiteinfluss des Auftretens oder der Persistenz eines Virus mit Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen Exviera und Viekirax assoziiert sind, ist unbekannt.
Kreuzresistenz
Bei NS5A-Inhibitoren, NS3/4A-Protease-Inhibitoren und nichtnukleosidischen NS5B-Inhibitoren ist vom Auftreten einer klassenbezogenen Kreuzresistenz auszugehen. Die Auswirkung einer Vorbehandlung mit Dasabuvir, Ombitasvir oder Paritaprevir auf die Wirksamkeit anderer NS5A-Inhibitoren, NS3/4A-Protease-Inhibitoren oder NS5B-Inhibitoren wurde nicht untersucht.
Auswirkungen im Elektrokardiogramm
Die Auswirkung einer Kombination von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) QT-Studie mit 4-Fach-Crossover bei 60 gesunden Probanden nach Gabe von Exviera, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir untersucht. In der Studie, hatten supratherapeutische Dosen von 500 mg Dasabuvir, 50 mg Ombitasvir, 350 mg Paritaprevir und 150 mg Ritonavir keine klinisch signifikante QT-Verlängerung zur Folge. Mit diesen Dosen werden Konzentrationen erreicht, die ungefähr 6-, 1,8- bzw. 2-mal so hoch sind wie die therapeutischen Konzentrationen von Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Wirksamkeit und Sicherheit von Exviera in Kombination mit Viekirax mit und ohne Ribavirin wurden in sieben randomisierten klinischen Phase-3-Studien (darunter zwei Studien nur mit Patienten mit Zirrhose des Schweregrads Child-Pugh A) bei mehr als 2'300 Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1, untersucht (Übersicht in Tabelle 10).
Tabelle 10. Randomisierte, globale, multizentrische Phase-3-Studien mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin (RBV)

1 Doppelblind, sofern nicht anders angegeben
2 Behandelt ist definiert als Patienten, die nach Randomisierung mindestens eine Dosis von Exviera und Viekirax erhielten.
3 Die Behandlungsdauer betrug in allen Armen 12 Wochen, ausser in der TURQUOISE-II, die einen 24-Wochen-Arm beinhaltete.
4 Nicht vorbehandelt war definiert als Patienten, die keine Vortherapie gegen die HCV-Infektion erhalten hatten.
5 Vorbehandelte Patienten waren wie folgt definiert: Patienten mit vorhergehendem Rezidiv (Patienten, bei denen zwar am Ende einer mindestens 36-wöchigen Behandlung mit pegIFN/RBV oder im Anschluss daran keine HCV-RNA nachweisbar war, dies aber später innerhalb von 52 Wochen nach Therapieende wieder der Fall war) oder Patienten mit vorhergehendem partiellem Ansprechen (mindestens 20-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV und Reduzierung der HCV-RNA in Woche 12 um mindestens 2 log10 IE/ml, aber keine Reduzierung der HCV-RNA bis unter die Nachweisgrenze bis zum Behandlungsende) oder vorhergehende Nullresponder (mindestens 12-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV ohne Reduzierung der HCV-RNA in Woche 12 um 2 log10 IE/ml oder mindestens 4-wöchige Behandlung mit pegIFN/RBV und Reduzierung der HCV-RNA in Woche 4 um <1 log10 IE/ml). Die TURQUOISE-III Studie schloss auch Patienten mit weniger gut charakterisiertem Versagen einer pegIFN/RBV-Therapie ein.
In allen sieben Studien wurde Exviera in einer Dosis von 250 mg zweimal täglich und Viekirax in der Dosierung 25/150/100/mg einmal täglich angewendet. Patienten, die mit Ribavirin behandelt wurden, erhielten eine Ribavirin-Dosis von 1000 mg pro Tag, wenn sie weniger als 75 kg wogen, bzw. 1200 mg pro Tag bei einem Körpergewicht von mindestens 75 kg.
Das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR) war in den Phase-3-Studien der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate und war definiert als nicht quantifizierbare bzw. nicht nachweisbare HCV-RNA 12 Wochen nach dem Ende der Behandlung (SVR12). Die Behandlungsdauer war in jeder Studie festgelegt und richtete sich nicht nach der HCV-RNA-Konzentration der Patienten (kein vom Ansprechen abhängiger Algorithmus). Zur Messung der HCV-RNA-Plasmakonzentrationen in den klinischen Studien wurde der COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) zusammen mit dem High Pure System verwendet. Der Assay hatte eine untere Quantifizierungsgrenze (Lower Limit Of Quantification, LLOQ) von 25 IE pro ml.
Klinische Studien bei nicht vorbehandelten Erwachsenen
SAPPHIRE-I – Nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1-Infektion
SAPPHIRE-I war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 631 nicht vorbehandelten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1, ohne Zirrhose. Die Patienten erhielten 12 Wochen lang Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin. Die Patienten, die in den Placeboarm randomisiert worden waren, erhielten 12 Wochen lang das Placebo und im Anschluss daran 12 Wochen lang eine offene Behandlung mit Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin.
Die behandelten Patienten (N=631) hatten ein medianes Alter von 52 Jahren (Bereich: 18 bis 70); 54,5% waren männlich; 5,4% waren schwarz; 16,2% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 15,2% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 69,3% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 79,1% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 15,4% hatten eine portale Fibrose (F2) und 8,7% eine Brückenfibrose (F3); 67,7% waren mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert; 32,3% waren mit dem HCV-Genotyp 1b infiziert.
Tabelle 11 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1 infizierten, nicht vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin in der SAPPHIRE-I-Studie.
Tabelle 11. SVR12 bei mit Genotyp 1 infizierten, nicht vorbehandelten Patienten in SAPPHIRE-I

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)
a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.
b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.
c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).
Bei keinem der Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen; ein Patient mit HCV-Genotyp-1b-Infektion entwickelte ein Rezidiv.
Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
Die Zahl der Patienten, bei denen sich der ALT-Wert am Ende der Therapie normalisiert hatte, war in der mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin behandelten Gruppe höher (352/363 = 97,0%) als in der Placebogruppe (18/114 = 15,8%).
In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegInterferon und Ribavirin (pegIFN/RBV)) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.
In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 70%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
·Virale Faktoren: Genotyp-1-Subtyp, Viruslast zum Studienbeginn.
·Wirtsfaktoren: Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.
Patienten mit Baseline BMI ≥30 kg/m2 erreichten hingegen eine SVR12 Rate von 91,5% (95% KI: 85,1, 98,0) gegenüber einer SVR12 Rate von 98,0% (95% KI: 95,4, 98,7) in Patienten mit BMI ≤30 kg/m2.
PEARL-III – Nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1b-Infektion
PEARL-III war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Studie bei 419 nicht vorbehandelten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1b, ohne Zirrhose. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Exviera und Viekirax mit bzw. ohne Ribavirin zugewiesen.
Die behandelten Patienten (N=419) hatten ein medianes Alter von 50 Jahren (Bereich: 19 bis 70); 45,8% waren männlich; 4,8% waren schwarz; 16,5% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 9,3% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 79,0% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 73,3% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 20,3% hatten eine portale Fibrose (F2) und 10,0% eine Brückenfibrose (F3).
Tabelle 12 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1b infizierten, nicht vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin in der PEARL-III-Studie. In dieser Studie ergab sich unter Exviera und Viekirax ohne Ribavirin eine ähnliche SVR12-Rate (100,0%) wie unter Exviera und Viekirax mit Ribavirin (99,5%).
Tabelle 12. SVR12 bei mit Genotyp 1b infizierten, nicht vorbehandelten Patienten in PEARL-III

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)
a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.
b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.
c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).
In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 73%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
·Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
·Wirtsfaktoren: Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.
PEARL-IV – Nicht vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1a-Infektion
PEARL-IV war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Studie bei 305 nicht vorbehandelten Erwachsenen mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1a, ohne Zirrhose. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:2 randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Exviera und Viekirax mit bzw. ohne Ribavirin zugewiesen.
Die behandelten Patienten (N=305) hatten ein medianes Alter von 54 Jahren (Bereich: 19 bis 70); 65,2% waren männlich; 11,8% waren schwarz; 19,7% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 20,7% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 69,2% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 86,6% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 18,4% hatten eine portale Fibrose (F2) und 17,7% eine Brückenfibrose (F3).
Tabelle 13 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1a infizierten, nicht vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin in der PEARL-IV-Studie.
Tabelle 13. SVR12 bei mit Genotyp 1a infizierten, nicht vorbehandelten Patienten in PEARL-IV

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)
a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.
b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.
c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).
In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1a-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
In der sekundären Wirksamkeitsanalyse konnte die Nicht-Unterlegenheit (non-inferiority) von Exviera und Viekirax ohne Ribavirin gegenüber Exviera und Viekirax mit Ribavirin für SVR12 nicht gezeigt werden.
In der Gruppe Exviera und Viekirax ohne Ribavirin zeigten ein numerisch höherer Prozentsatz an Patienten ein virologisches Versagen und Rezidiv als in der Gruppe Exviera und Viekirax mit Ribavirin.
In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 65%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
·Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
·Wirtsfaktoren: Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese.
In der Gruppe Exviera und Viekirax ohne Ribavirin wurde bei Patienten mit IL28B nicht CC Genotyp eine statistisch niedrigere SVR12 Rate gezeigt als bei Patienten mit IL28B CC Genotyp. Eine niedrigere SVR12 Rate wurde in dieser Gruppe auch bei Patienten mit Fibrosestadium F2 oder höher gezeigt.
Klinische Studien bei vorbehandelten Erwachsenen
SAPPHIRE-II – Vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1-Infektion
SAPPHIRE-II war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 394 Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1, ohne Zirrhose, die bei einer Vorbehandlung mit pegIFN/RBV kein SVR erreichten oder nach Erreichen des SVR rezidivierten. Die Behandlung mit Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin erfolgte über eine Dauer von 12 Wochen. Die Patienten, die in den Placeboarm randomisiert worden waren, erhielten 12 Wochen lang das Placebo und im Anschluss daran 12 Wochen lang Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin.
Die behandelten Patienten (N=394) hatten ein medianes Alter von 54 Jahren (Bereich: 19 bis 71); 49,0% waren Nullresponder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung; 21,8% waren partielle Responder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung und 29,2% hatten nach der pegIFN/RBV-Vorbehandlung ein Rezidiv entwickelt; 57,6% waren männlich; 8,1% waren schwarz; 19,8% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 20,6% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 89,6% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 87,1% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 17,8% hatten eine portale Fibrose (F2) und 14,5% eine Brückenfibrose (F3); 58,4% waren mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert; 41,4% waren mit dem HCV-Genotyp 1b infiziert.
Tabelle 14 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1 infizierten, vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin in der SAPPHIRE-II-Studie.
Tabelle 14. SVR12 bei mit Genotyp 1 infizierten vorbehandelten Patienten in SAPPHIRE-II

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)
a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.
b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.
c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).
Bei keinem der Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen; 2 Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion entwickelten ein Rezidiv. Die Zahl der Patienten, bei denen sich der ALT-Wert am Ende der Therapie normalisiert hatte, war in der mit Exviera und Viekirax behandelten Gruppe höher (217/224 = 96,9%) als in der Placebogruppe (10/78 = 12,8%). Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.
In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 60%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
·Virale Faktoren: Genotyp-1-Subtyp.
·Wirtsfaktoren: Ansprechen auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.
PEARL-II – Vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1b-Infektion
PEARL-II war eine randomisierte, multizentrische, offene Studie mit 179 erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion, Genotyp 1b, ohne Zirrhose, die bei einer Vorbehandlung mit pegIFN/RBV kein SVR erreichten. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer 12-wöchigen Behandlung mit Exviera und Viekirax mit bzw. ohne Ribavirin zugewiesen.
Die behandelten Patienten (N=179) hatten ein medianes Alter von 57 Jahren (Bereich: 26 bis 70); 35,2% waren Nullresponder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung; 28,5% waren partielle Responder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung und 36,3% hatten nach der pegIFN/RBV-Vorbehandlung ein Rezidiv entwickelt; 54,2% waren männlich; 3,9% waren schwarz; 21,8% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 12,8% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 90,5% hatten einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp; 87,7% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 17,9% hatten eine portale Fibrose (F2) und 14,0% eine Brückenfibrose (F3).
Tabelle 15 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1b infizierten, vorbehandelten Patienten unter 12-wöchiger Behandlung mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin in der PEARL-II-Studie. Exviera und Viekirax ohne Ribavirin war gegenüber Exviera und Viekirax mit Ribavirin nicht unterlegen.
Tabelle 15. SVR12 bei mit Genotyp 1b infizierten, vorbehandelten Patienten in PEARL-II

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)
a VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.
b Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA unter 25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11-wöchigen Behandlung.
c Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).
In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 64%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
·Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
·Wirtsfaktoren: Ansprechen auf pegIFN/RBV-Vorbehandlung, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.
Klinische Studien bei Patienten mit Zirrhose
TURQUOISE-II – Nicht vorbehandelte oder vorbehandelte Patienten mit Genotyp-1-Infektion und Zirrhose
TURQUOISE-II war eine randomisierte, multizentrische, offene Studie, an der ausschliesslich 380 Genotyp-1-infizierte Patienten mit Zirrhose (Child-Pugh A) ohne Vorbehandlung oder ohne SVR nach Vorbehandlung mit pegIFN/RBV teilnahmen. Die Behandlung mit Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin erfolgte über eine Dauer von 12 oder 24 Wochen.
Die behandelten Patienten (N=380) hatten ein medianes Alter von 58 Jahren (Bereich: 21 bis 71); 42,1% waren nicht vorbehandelt; 36,1% waren Nullresponder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung; 8,2% waren partielle Responder auf die pegIFN/RBV-Vorbehandlung und 13,7% hatten nach der pegIFN/RBV-Vorbehandlung ein Rezidiv entwickelt; 70,3% waren männlich; 3,2% waren schwarz; 28,4% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2; 14,7% hatten Plättchenzahlen von unter 90× 109/l; 49,7% hatten einen Albuminwert von unter 40 g/l; 86,1% hatten zum Studienbeginn eine HCV-RNA-Konzentration von mindestens 800'000 IE/ml; 81,8% wiesen einen IL28B-Nicht-CC-Genotyp auf; 24,7% hatten eine Depression oder eine bipolare Störung in der Anamnese; 68,7% waren mit dem HCV-Genotyp 1a infiziert und 31,3% mit dem HCV-Genotyp 1b.
Tabelle 16 zeigt die SVR12-Raten bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit Zirrhose ohne Vorbehandlung oder mit pegIFN/RBV-Vorbehandlung.
Tabelle 16. SVR12 bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit Zirrhose ohne Vorbehandlung oder mit pegIFN/RBV-Vorbehandlung

KI = Konfidenzintervall, VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)
a 97,5-%-Konfidenzintervalle werden für die primären Wirksamkeitsendpunkte verwendet (SVR12-Gesamtrate); 95-%-Konfidenzintervalle werden für zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte verwendet (SVR12-Raten bei Patienten mit Infektion mit HCV-Genotyp 1a und 1b).
b VF während der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Erhöhung der HCV-RNA gegenüber dem Tiefstwert um 1 log10 IE/ml oder HCV-RNA dauerhaft ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.
c Rezidiv war definiert als bestätigte HCV-RNA-Konzentration ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor dem bzw. im SVR12-Fenster bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Messung im Lauf einer mindestens 11- oder 22-wöchigen Behandlung (entsprechend der Zuweisung zur 12- bzw. 24-wöchigen Behandlung).
d Sonstige umfasst Patienten ohne SVR12, aber ohne VF während der Behandlung oder Rezidiv (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).
In der primären Wirksamkeitsanalyse erwies sich eine 12- oder 24-wöchige Behandlung mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin bei nicht vorbehandelten oder bei mit pegIFN/RBV vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit Zirrhose gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
Bei Patienten mit HCV-Genotyp-1a-Infektion die vorherige Nullresponder unter pegIFN/RBV-Vorbehandlung waren, war die SVR12 Rate nach 12 Wochen Behandlung deutlich niedriger als nach 24 Wochen Behandlung (80% gegenüber 92,9%).
In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 43%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
·Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
·Wirtsfaktoren: Geschlecht, Alter, IL28B-Allel, Body-Mass-Index zum Studienbeginn, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Plättchenzahl zum Studienbeginn, Albuminwert zum Studienbeginn.
TURQUOISE-III – Patienten mit GT1b-Infektion und kompensierter Zirrhose, die kein Ribavirin erhielten
Die TURQUOISE-III-Studie ist eine multizentrische, unverblindete, einarmige Phase-3b-Studie und untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer 12-wöchigen Behandlung mit Exviera und Viekirax bei erwachsenen Patienten mit HCV-GT1b-Infektion und kompensierter Zirrhose, die entweder nicht vorbehandelt waren oder zuvor eine Behandlung mit pegIFN/RBV erhalten hatten. Die behandelten Patienten (N = 60) hatten ein medianes Alter von 60,5 Jahren (Bereich: 26 bis 78) und waren zu 45% nicht vorbehandelt und zu 55% mit pegIFN/RBV vorbehandelt (darunter 12 mit Non-Response oder partiellem Ansprechen, 3 mit wiederkehrender Krankheit und 18 weitere Patienten mit weniger gut beschriebenem pegIFN/RBV Versagen). Weitere Merkmale: 25,0% waren ≥65 Jahre, 61,7% männlich, 11,7% schwarz und 5,0% hispanischer oder lateinamerikanischer Abstammung und 28% hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2, 21,7% eine Thrombozytenzahl von unter 90× 109 je Liter, 16,7% eine Albumin-Konzentration von unter 35 g/l, 91,7% einen HCV-RNA-Ausgangswert von mindestens 800'000 IE je Milliliter, 83,3% einen IL28B-Non-CC-Genotyp.
Tabelle 17 zeigt die SVR12-Raten für Patienten mit Genotyp-1b-Infektion und kompensierter Zirrhose, die unbehandelt oder mit pegIFN/RBV vorbehandelt waren.
Tabelle 17. SVR12 bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose ohne Vorbehandlung oder mit pegIFN/RBV-Vorbehandlung

VF = Virologisches Versagen (Virologic Failure)
a VF unter der Behandlung war definiert als bestätigte HCV-RNA ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, bestätigte Zunahme der HCV-RNA um 1 log10-Stufe (IE/ml) gegenüber dem Nadir oder persistierende HCV-RNA ≥25 IE/ml bei mindestens 6-wöchiger Behandlung.
b Rückfall war definiert als bestätigte HCV-RNA ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor oder während des SVR12-Fensters bei Patienten mit einer HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Bestimmung während mindestens 11 Behandlungswochen.
c «Andere» bezieht sich auf Patienten, die kein SVR12 erreichten, aber kein VF unter der Behandlung und keinen Rückfall erlitten (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).
Klinische Studie an Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion/HIV-1-Koinfektion
In einer unverblindeten klinischen Studie (TURQUOISE-I) wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer 12- oder 24-wöchigen Behandlung mit Exviera, Viekirax und Ribavirin an 63 Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 1 und Koinfektion mit HIV-1 bewertet. Siehe «Dosierung/Anwendung» zu Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit HCV/HIV-1-Koinfektion. Die Patienten erhielten dauerhaft eine antiretrovirale Therapie (ART) gegen HIV-1, die mit Ritonavir geboostetes Atazanavir oder Raltegravir, das zusammen mit Tenofovir plus Emtricitabin oder Lamivudin gegeben wurde, beinhaltete und waren stabil virussupprimiert (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml).
Die behandelten Patienten (n = 63) waren im Median 51 Jahre alt (Bereich: 31 bis 69); 24% der Patienten waren schwarz; 81% der Patienten wiesen einen IL28B-nicht-CC-Genotyp auf; 19% der Patienten zeigten eine kompensierte Zirrhose; 67% der Patienten waren nicht gegen HCV vorbehandelt; bei 33% der Patienten hatte eine frühere Behandlung mit pegIFN/RBV versagt; 89% der Patienten wiesen eine HCV-Infektion vom Genotyp 1a auf.
Tabelle 18 zeigt die SVR12-Raten bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und HIV-1-Koinfektion in TURQUOISE-I.
Tabelle 18. SVR12 für mit HIV-1 koinfizierte Patienten in TURQUOISE-I

a Virologisches Versagen während der Behandlung war definiert als gesicherte HCV-Virenlast ≥25 IE/ml nach HCV-RNA <25 IE/ml während der Behandlung, gesicherter Anstieg der HCV-RNA um 1 log10 IE/ml zum Nadir, oder ein persistierender HCV-RNA-Wert ≥25 IE/ml während mindestens 6 Behandlungswochen.
b Patient mit Genotyp-1a-Infektion und kompensierter Zirrhose ohne Ansprechen auf eine Vorbehandlung mit Interferon (IFN) und Ribavirin (Nullresponder)
c Rezidiv war definiert als gesicherte HCV-RNA ≥25 IE/ml nach der Behandlung vor oder während des SVR12-Fensters bei Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml bei der letzten Beobachtung während mindestens 11 Behandlungswochen.
d Patient mit Genotyp-1a-Infektion und kompensierter Zirrhose mit Rezidiv auf eine Vorbehandlung mit Interferon (IFN) und Ribavirin (Relapse)
e Basierend auf Analysen von Proben bei Baseline und nach virologischem Versagen scheinen diese Fälle von virologischem Versagen durch eine Reinfektion bedingt gewesen zu sein.
f Sonstige schließen Patienten ein, die SVR12 nicht erreicht haben, bei denen aber kein virologisches Versagen während der Behandlung und kein Rezidiv aufgetreten ist (z.B. fehlende HCV-RNA-Werte im SVR12-Fenster).
In TURQUOISE-I waren die SVR12-Raten bei HCV/HIV-1-koinfizierten Patienten konsistent mit den SVR12-Raten in den Phase-3-Studien an nur mit HCV infizierten Patienten. 7 von 7 Patienten mit Genotyp-1b-Infektion und 51 von 56 Patienten mit Genotyp-1a-Infektion erreichten SVR12. 5 von 6 Patienten mit kompensierter Zirrhose in jedem Arm erreichten SVR12.
Klinische Studie an Empfängern einer Lebertransplantation mit HCV-Infektion vom Genotyp 1
In der Studie CORAL-I wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera und Viekirax mit Ribavirin über 24 Wochen an 34 mit HCV Genotyp 1 infizierten nach Transplantation nicht vorbehandelten Empfängern einer Lebertransplantation untersucht, bei denen die Transplantation bei der Aufnahme in die Studie mindestens 12 Monate zurücklag. Die Dosis Ribavirin lag im Ermessen des Prüfarztes, wobei die meisten Patienten 600 bis 800 mg täglich als Anfangsdosis erhielten und die Dosis bei Behandlungsende bei den meisten Patienten immer noch 600 bis 800 mg täglich betrug.
34 Patienten (29 mit HCV Genotyp 1a und 5 mit HCV Genotyp 1b) wurden in die Studie aufgenommen. Diese hatten nach der Transplantation keine Therapie gegen die HCV-Infektion erhalten und wiesen einen METAVIR Fibrosescore von F2 oder niedriger auf. 33 der 34 Patienten (97,1%) erreichten SVR12 (96,6% der Patienten mit Genotyp-1a-Infektion und 100% der Patienten mit Genotyp-1b-Infektion). Bei einem Patienten mit HCV Genotyp 1a trat nach der Behandlung ein Rezidiv auf.
Gepoolte Analysen klinischer Studien an Patienten mit HCV-Genotyp-1 Infektion
Dauer des Ansprechens
Insgesamt lagen von 660 Patienten aus den klinischen Phase-2- und -3-Studien HCV-RNA-Ergebnisse für die Zeitpunkte SVR12 und SVR24 vor. Der positive prädiktive Wert von SVR12 bzgl. SVR24 betrug bei diesen Patienten 99,8%.
Gepoolte Wirksamkeitsanalyse
In klinischen Phase-3-Studien erhielten 1088 Patienten (inkl. 194 Patienten mit Zirrhose) die für ihren jeweiligen HCV-Genotyp-1-Subtyp, ihren Zirrhosestatus und ihr Ansprechen auf eine Vorbehandlung empfohlene Therapie. Tabelle 19 zeigt die SVR-Raten dieser Patienten.
Von den Patienten, die die jeweils empfohlene Therapie erhielten, erzielten insgesamt 97% ein SVR (von 202 Patienten mit Zirrhose erzielten 95% ein SVR), während bei 0,6% ein virologischer Durchbruch festgestellt wurde und 1,5% nach der Behandlung ein Rezidiv entwickelten.
Tabelle 19. SVR12-Raten bei empfohlenen Therapieregimes

* Alle Patienten erhielten eine 12-wöchige Therapie, nur Patienten mit Genotyp-1a-Infektion und Zirrhose, die auf ihre Vorbehandlung nicht angesprochen hatten (Nullresponder), erhielten eine 24-wöchige Behandlung.
† Andere Versagen auf Vorbehandlung beinhalten eine weniger gut dokumentierte Non-Response, Rückfall/Durchbruch oder ein anderes Versagen.
Einfluss der Anpassung der Ribavirin-Dosis auf die SVR-Wahrscheinlichkeit
Bei 91,5% der Patienten mit HCV-Genotyp-1 Infektion in den klinischen Phase-3-Studien war während der Therapie keine Anpassung der Ribavirin-Dosis erforderlich. Bei den 8,5% der Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis während der Therapie geändert wurde, war die SVR-Rate (98,5%) vergleichbar mit derjenigen bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Ausgangsdosis während der gesamten Behandlung beibehalten wurde.