Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Exviera wird nicht zur Anwendung als Monotherapie empfohlen und muss in Kombination mit Viekirax oder Viekirax und Ribavirin zur Behandlung einer Hepatitis-C-Infektion verordnet werden. Es sind die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten.
Nach Markteinführung wurden Fälle von Leberdekompensation und Leberversagen, einschliesslich Lebertransplantation und tödlicher Ausgang, in Patienten, welche mit Exviera und Viekirax mit und ohne Ribavirin behandelt wurden, berichtet. Die meisten Patienten mit diesen schwerwiegenden Folgeerscheinungen hatten Anzeichen einer fortgeschrittenen oder dekompensierten Leberzirrhose vor Start der Therapie. Die berichteten Fälle traten typischerweise in den ersten 4 Behandlungswochen auf und waren charakterisiert durch den akuten Anstieg der direkten Bilirubin-Serumwerte und ohne gleichzeitige ALT-Erhöhung, verbunden mit klinischen Anzeichen und Symptomen einer Leberdekompensation.
Die Anwendung von Exviera und Viekirax ist bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Für Patienten mit Zirrhose (Child-Pugh A):
·Überwachen Sie diese auf klinische Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation (wie z.B. Aszitis, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung)
·Die Leberwerte, einschliesslich direktem Serum-Bilirubin, sollten zu Beginn der Therapie, innerhalb der ersten vier Behandlungswochen, und sofern klinisch indiziert, kontrolliert werden
Beenden Sie die Therapie in Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.
Erhöhungen des ALT-Serumspiegels
In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin entwickelten circa 1% (35 von 3'039) der Studienteilnehmer vorübergehende ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese ALT Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen und ohne gleichzeitige Erhöhung der Bilirubin-Serumwerte auf und nahmen innerhalb circa 2 Wochen nach Einsetzen bei fortgeführter Therapie mit Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin wieder ab.
Diese ALT-Erhöhungen waren signifikant häufiger in der Patientinnensubgruppe, die ethinylestradiolhaltige Präparate wie z.B. Kombinationskontrazeptiva (Tabletten, Vaginalringe wie auch Patches) benützten (6 von 23 Patientinnen, siehe «Kontraindikationen»). Demgegenüber waren ALT-Erhöhungen in Patientinnen, die andere, typischerweise in der Hormonersatztherapie eingesetzte Östrogene (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) benutzten, ähnlich häufig im Vergleich zu Patienten, die keine östrogenhaltige Arzneimittel verwendeten (1 von 89 gegenüber 28 von 2'927), ungefähr 1%. Die Anzahl dieser Patientinnen war jedoch in den klinischen Studien nicht ausreichend (89 Patientinnen) um eine ALT-Erhöhung bei gleichzeitiger Anwendung von Hormonersatztherapie völlig auszuschliessen.
Anwenderinnen ethinylestradiolhaltiger Präparate (d.h. die meisten oralen Kombinationskontrazeptiva oder kontrazeptive Vaginalringe) müssen diese ca. 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Exviera und Viekirax absetzen bzw. auf eine andere Verhütungsmethode wechseln (z.B. Progesteronmonopräparate oder nicht-hormonale Methoden) (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die Therapie mit ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln kann ungefähr 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit Exviera und Viekirax wiederaufgenommen werden.
Anwenderinnen von anderen, üblicherweise in der Hormonersatztherapie eingesetzten Östrogenen (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) sollten diese während der Therapiedauer von Exviera und Viekirax absetzen. Andernfalls sollten diesen Patientinnen besonders überwacht werden und die Leberenzyme sollten während der Therapie regelmässig kontrolliert werden.
Obwohl die ALT-Erhöhungen unter Exviera and Viekirax asymptomatisch waren, sollten die Patienten grundsätzlich angewiesen werden, auf frühe Warnzeichen einer Leberentzündung, beispielsweise Müdigkeit, Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie spätere Anzeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl zu achten, und bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Eine routinemässige Kontrolle der Leberenzyme ist nicht notwendig (ausser in oben genannten Fällen).
Falls die ALT-Werte über die Ausgangswerte hinaus ansteigen, sollten sie engmaschig überwacht werden:
·Exviera und Viekirax sind abzusetzen, wenn der ALT-Anstieg mit Zeichen oder Symptomen einer Leberentzündung oder einer Erhöhung des konjugierten Bilirubins, der alkalischen Phosphatase oder der INR einhergeht.
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Bei der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika (DAA) bei Patienten mit einer HBV/HCV-Koinfektion wurden Fälle einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) berichtet, von denen einige zu Leberversagen oder zum Tod geführt haben. Die HBV-Reaktivierung ist durch eine plötzlich gesteigerte HBV-Replikation gekennzeichnet, die sich in einer Zunahme der HBV-DNA-Serumkonzentration oder das Wiederauftreten von HBsAG bei Patienten die vorher HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv waren äussert. Bei einer HBV-Reaktivierung kommt es häufig zu abnormalen Leberfunktionstests, d.h. zu einer Erhöhung des Aminotransferase- und/oder des Bilirubinspiegels.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung ein HBV-Screening durchgeführt werden. Patienten mit einer positiven HBV-Serologie sollten nach den aktuellen Richtlinien zur klinischen Praxis überwacht und behandelt werden.
Schwangerschaft und gemeinsame Anwendung mit Ribavirin
Ribavirin kann Geburtsfehler bzw. den Tod des Fötus nach Exposition verursachen (siehe «Kontraindikationen»). Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Ribavirin müssen weibliche Patienten sowie Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, da bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten signifikante teratogene bzw. embryozide Wirkungen aufgezeigt worden sind. Mit der Anwendung von Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin sollte nicht begonnen werden, sofern nicht unmittelbar vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftsbefund vorliegt. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner sowie männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung und während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Für zusätzliche sicherheitsrelevante Informationen zu speziellen hormonellen Verhütungsmitteln siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Erhöhungen des ALT Serumspiegels» und «Interaktionen». In dieser Zeit müssen sowohl bei weiblichen Patienten als auch bei Partnerinnen männlicher Patienten routinemässig monatlich Schwangerschaftstests durchgeführt werden (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit» und Fachinformation von Ribavirin).
Begleitmedikation
Aufgrund der komplexen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionsmöglichkeiten können die Ergebnisse von in Studien untersuchten Begleitmedikationen nicht ohne Weiteres auf andere, nicht untersuchte Begleitmedikationen übertragen werden. Sollte es notwendig sein, eine nicht untersuchte Begleitmedikation zu verabreichen, sollte dies mit Vorsicht unter klinischer Kontrolle und Kontrolle der Laborwerte erfolgen.
Anwendung mit den Immunsuppressiva Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus oder Everolimus und Sirolimus mit Viekirax ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Exviera und Viekirax mit systemischem Tacrolimus, Sirolimus oder Everolimus erhöht signifikant die Konzentration der Immunsuppressiva durch die Hemmung von CYP3A (siehe «Interaktionen»). Bei der gleichzeitigen Anwendung von Exviera und Viekirax mit systemischem Tacrolimus wurden schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche Ereignisse inklusive einem Todesfall, beobachtet. Ähnliche Risiken sind mit Sirolimus und Everolimus zu erwarten.
Anwendung zusammen mit Statinen
Eine gleichzeitige Anwendung von Exviera und Viekirax und Statinen kann zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration der Statine führen, was mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie und einer Rhabdomyolyse einhergeht. Die gemeinsame Anwendung mit Statinen wird nicht empfohlen. Eine begleitende Therapie mit Statinen sollte abgesetzt werden, es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich (siehe «Interaktionen»).
Anwendung mit Fluticason (von CYP3A4 metabolisierte Glukokortikoide)
Bei der Anwendung von Exviera und Viekirax mit Fluticason oder anderen von CYP3A4 metabolisierten Glukokortikoiden ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung inhalierter Glukokortikoide, die von CYP3A metabolisiert werden, kann sich die systemische Konzentration der Glukokortikoide erhöhen, und es sind Fälle von Cushing-Syndrom und nachfolgender Nebennierensuppression unter Ritonavir-haltigen Regimes berichtet worden. Eine gleichzeitige Anwendung von Exviera und Viekirax mit Glukokortikoiden, insbesondere über längere Zeit, sollte nur dann erfolgen, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das Risiko systemischer Auswirkungen der Kortikosteroide überwiegt.
Anwendung mit Quetiapin
Die Anwendung von Exviera und Viekirax zusammen mit Quetiapin ist nicht zu empfehlen, da sich die Quetiapin-Exposition dadurch erhöht. Wenn eine gemeinsame Verabreichung dieser Arzneimittel erforderlich ist, reduzieren Sie die Quetiapin-Dosis auf 1/6 der bisherigen Dosis und überwachen Sie den Patienten im Hinblick auf Quetiapin-assoziierte unerwünschte Wirkungen. Empfehlungen zur Überwachung von Patienten auf unerwünschte Wirkungen finden Sie in der Fachinformation zu Quetiapin.
Beeinträchtigung der Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Exviera und Viekirax erforderlich. Exviera und Viekirax sind kontraindiziert bei Patienten mit mittelstarker oder starker Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B oder C) (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
Laktose
Exviera enthält Laktose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Behandlung von Patienten mit den HCV-Genotypen 2, 3, 4, 5, 6
Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Patienten mit anderen HCV-Genotypen als Genotyp 1 sind nicht nachgewiesen.
Gemeinsame Anwendung mit anderen direkt wirkenden Virostatika gegen HCV
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera in Kombination mit Viekirax und in Kombination mit Viekirax und Ribavirin sind nachgewiesen. Die gemeinsame Anwendung von Exviera mit anderen Virostatika wurde nicht untersucht und kann daher nicht empfohlen werden.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Bei Anwendung von Exviera und Viekirax in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/Min. ist ausserdem die Fachinformation von Ribavirin zu beachten.
Koinfektion mit HCV und HBV (Hepatitis-B-Virus)
Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Patienten mit HCV/HBV-Koinfektion sind nicht nachgewiesen.
Pädiatrie
Sicherheit und Wirksamkeit von Exviera bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.