Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei gesunden Probanden, Patienten mit IPF, SSc-ILD, ILDs und Patienten mit Krebserkrankung vergleichbar.
Die Pharmakokinetik von Nintedanib ist über die Zeit linear. Es wurde eine Dosisproportionalität mit steigender Nintedanib-Exposition bei steigenden Dosen nachgewiesen (Dosisspanne von 50 bis 450 mg einmal täglich und 150 bis 300 mg zweimal täglich). Die Akkumulation betrug nach mehrmaliger Verabreichung bei IPF Patienten in Bezug auf AUCτ das 1,76-fache. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 1-wöchiger Verabreichung erreicht. Die Nintedanib-Talspiegel blieben über mehr als ein Jahr stabil. Die Pharmakokinetik von Nintedanib hat eine moderate bis hohe interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient für pharmakokinetische Standardparameter im Bereich von 30 % bis 70 %). Die intraindividuelle Variabilität ist niedrig bis moderat (Variationskoeffizient unter 40 %).
Absorption
Maximale Nintedanib-Plasmakonzentrationen wurden nach oraler Einnahme von Weichgelatinekapseln zusammen mit einer Mahlzeit innerhalb von etwa 2 4 Stunden erreicht (Spanne: 0,5 8 h). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis betrug bei gesunden Probanden 4,69 % (90%-KI: 3,62-6,08). Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch den Einfluss von Transportern (P-gp), und einen substantiellen First-Pass-Metabolismus und evtl. durch schlechte Löslichkeit von Nintedanib bei neutralem pH-Wert verringert.
Nach Nahrungsaufnahme stieg die Nintedanib-Exposition gegenüber der Verabreichung im Nüchternzustand um etwa 20 % an (KI: 95,3-152,5 %) und die Resorption verlief verzögert (mediane tmax im Nüchternzustand: 2,00 h; nach Nahrungsaufnahme: 3,98 h).
Die In-vitro Studie hat gezeigt, dass wenn die Kapsel (alle Dosisstärken) bis 15 Minuten in Apfelmus oder Schokoladepudding verweilt, kein relevanter Einfluss auf die Integrität der Kapsel sowie auf deren Wirkstofffreisetzung, die potenziellen Abbauprodukte und die Menge an Wirkstoff in der Kapsel gemessen werden kann, und deshalb auch kein Einfluss auf die klinische Wirksamkeit zu erwarten ist.
Distribution
Nintedanib folgt einer zumindest biphasischen Verteilungskinetik. Nach intravenöser Infusion wurde ein hohes Verteilungsvolumen beobachtet (Vss: 1050 Liter).
Die Proteinbindung von Nintedanib in menschlichem Plasma war in vitro hoch (97,8 %). Es wird angenommen, dass die Bindung vorwiegend an Serumalbumin erfolgt. Nintedanib ist vorwiegend im Plasma verteilt mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 0,869.
Metabolismus
Hauptmetabolisierungsweg von Nintedanib ist eine hydrolytische Spaltung durch Esterasen, die zur Bildung der freien Säure BIBF 1202 führt. Anschliessend wird BIBF 1202 durch Enzyme (namentlich UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 und UGT 1A10) in BIBF-1202-Glucuronid umgewandelt.
Nur ein kleiner Teil der Biotransformation von Nintedanib verläuft über CYP-Enzyme, vorwiegend über CYP 3A4. In der ADME-Studie entfiel der wesentliche Anteil der Radioaktivität im menschlichen Plasma auf Nintedanib (24 %), BIBF 1202 (32 %) und BIBF-1202-Glucuronid (30 %). In der ADME-Studie konnten die CYP-abhängigen Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma nicht nachgewiesen werden. In vitro macht der CYP-abhängige Metabolismus etwa 5 % des Umsatzes aus, während unter den gegebenen experimentellen Bedingungen etwa 25 % auf die Esterspaltung entfielen.
Elimination
Die Gesamtplasmaclearance war nach intravenöser Infusion hoch (CL: 1390 ml/min). Innerhalb von 48 Stunden wurden nach oraler Gabe etwa 0,05 % und nach intravenöser Gabe etwa 1,4 % der Dosis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance betrug 20 ml/min.
Ausscheidung
Nach oraler Verabreichung von [14C]-Nintedanib war der Haupteliminationsweg für arzneimittelgebundene Radioaktivität die Exkretion über Fäzes/Galle (93,4% der Dosis). Der grösste Teil von Ofev wurde in Form von BIBF 1202 über die Fäzes ausgeschieden (58% der Dosis); 20% wurden als Muttersubstanz und weniger als 7 % in Form von unterschiedlichen weniger wichtigen Metaboliten ausgeschieden. Der Beitrag der renalen Exkretion an der Gesamtclearance war niedrig (0,649% der Dosis). Die Wiederfindung wurde innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung als vollständig bewertet (mehr als 90%). Die terminale Halbwertzeit von Nintedanib betrug 10-15 Stunden.
Beziehung Exposition/Ansprechen
An den Daten der Phase-II-Studie zur IPF durchgeführte explorative Analysen zur Beziehung zwischen Pharmakokinetik und unerwünschten Ereignissen zeigten, dass eine höhere Nintedanib-Exposition tendenziell mit einem Anstieg von Leberenzymen verbunden war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinetik spezieller Patientengruppen, Intrinsische und extrinsische Faktoren
Den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Patienten mit IPF und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) (N = 1191) sowie deskriptiven Untersuchungen zufolge hatten die Faktoren Geschlecht (für das Körpergewicht korrigiert), leichte und mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion (auf Grundlage der Creatinin-Clearance geschätzt), Alkoholkonsum und P-gp-Genotyp keinen Einfluss auf die Nintedanib-Exposition. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte einen moderaten Einfluss der weiter unten beschriebenen Faktoren Lebensalter, Körpergewicht und ethnische Abstammung auf die Nintedanib-Exposition. Vor dem Hintergrund der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann aufgrund der moderaten Effekte dieser Kovariablen keine Empfehlung für eine Dosisanpassung gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Lebensalter
Die Nintedanib-Exposition stieg mit dem Alter linear an. Die AUCτ,ss fiel bei einem 45 Jahre alten Patienten (5. Perzentil) um 16 % niedriger und bei einem 76 Jahre alten Patienten (95. Perzentil) um 13 % höher aus als bei einem Patienten mit einem Alter von 62 Jahren (medianes Alter). Die Alterspanne der Analyse betrug 29 bis 85 Jahre und etwa 5 % der Population war älter als 75 Jahre.
Es wurden keine Studien zu Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
Körpergewicht
Es wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Körpergewicht und der Nintedanib-Exposition beobachtet. Die AUCτ,ss fiel bei einem 50 kg schweren Patienten (5. Perzentil) um 25 % höher und bei einem 100 kg schweren Patienten (95. Perzentil) um 19 % niedriger aus als bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 71,5 kg (medianes Körpergewicht).
Ethnische Abstammung
Der Populationsmittelwert der Nintedanib-Exposition war bei Chinesen, Taiwanern und Indern um 33-50 % höher und bei japanischen Patienten um 16 % höher, während er bei Koreanern um 16-22 % niedriger war als bei Patienten kaukasischer Abstammung (für das Körpergewicht korrigiert). Daten zu schwarzen Patienten liegen nur sehr begrenzt vor, bewegen sich jedoch im gleichen Bereich wie bei Patienten kaukasischer Abstammung.
Raucher
In der populationspharmakokinetischen Analyse fiel die Nintedanib-Exposition bei aktuellen Rauchern um 21 % niedriger aus als bei ehemaligen Rauchern und lebenslangen Nichtrauchern. Ein Effekt dieses Ausmasses rechtfertigt keine Dosisanpassung.
Eingeschränkte Leberfunktion
In einer speziellen Phase-I-Studie mit Einzeldosis und verglichen mit gesunden Teilnehmern war die Nintedanib-Exposition basierend auf der Cmax und der AUC bei Freiwilligen mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A; 90%-KI 1,3 – 3,7 für Cmax bzw. 1,2 – 3,8 für AUC) um das 2,2-Fache erhöht. Bei Freiwilligen mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) war, verglichen mit gesunden Freiwilligen, die Exposition um das 7,6-Fache basierend auf der Cmax (90%-KI 4,4 – 13,2) bzw. um das 8,7-Fache (90%-KI 5,7 – 13,1) basierend auf der AUC erhöht. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht untersucht.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Nintedanib wurde nicht in einer speziellen PK Studie in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse zufolge, hatte eine leichte (CrCl: 60 bis 90 ml/min) oder moderate (CrCl: 30 bis 60 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Nintedanib-Exposition. Es liegen nur begrenzt Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor (CrCl unterhalb von 30 ml/min).