Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A16AB12
Wirkungsmechanismus
Die Mucopolysaccharidosen bilden eine Gruppe lysosomaler Speicherkrankheiten, die durch einen Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen verursacht werden, die für den Katabolismus der Glukosaminglykane (GAG) benötigt werden. MPS IVA ist durch das Fehlen oder eine deutliche Reduktion der Aktivität der N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase gekennzeichnet. Der Mangel an Sulfataseaktivität führt zur Akkumulation der GAG-Substrate Keratansulfat (KS) und Chondroitin-6-Sulfat (C6S) im lysosomalen Zellkompartiment im gesamten Körper. Die Akkumulation führt zu einer ausgedehnten zellulären Dysfunktion, Gewebe- und Organdysfunktion.
Pharmakodynamik
Elosulfase alfa, die N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase in rekombinanter Form, wird nach intravenöser Substitution über Kationen-unabhängige Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren aus der Blutbahn in die Zellen aufgenommen und gelangt zum Teil in die Lysosomen. Elosulfase erhöht dadurch den extrazellulären und vermutlich auch den intrazellulären Abbau von KS und C6S.
Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien wurde der Einfluss der Behandlung auf die systemischen Manifestationen der MPS IVA bezüglich verschiedener physischer Funktionen und körperlicher Entwicklung beurteilt, einschliesslich Ausdauer, respiratorischer Funktion, Mobilität und Wachstumsgeschwindigkeit. Als Biomarker wurde KS im Urin analysiert.
Insgesamt wurden 235 Patienten mit MPS IVA in 6 klinische Studien aufgenommen und mit Vimizim exponiert.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vimizim wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie mit 176 MPS IVA-Patienten im Alter von 5 bis 57 Jahren beurteilt. Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten zeigten eine kleine Statur, verminderte Ausdauer und Skelettmuskelsymptome. Patienten, die zur Baseline in einem 6-Minuten-Gehtest mehr als 30 Meter (m), aber weniger als 325 m gehen konnten, wurden in die Studie aufgenommen.
Die Patienten erhielten über insgesamt 24 Wochen Elosulfase alfa 2 mg/kg jede Woche (n=58) oder 2 mg/kg alle 2 Wochen (n=59) oder Placebo (n=59). Alle Patienten wurden vor jeder Infusion mit Antihistaminika und teilweise mit Antipyretika behandelt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Distanz im 6-Minuten-Gehtest (6MWT) ab der Baseline verglichen mit Placebo in Woche 24. Die sekundären Endpunkte waren die Veränderung des 3-Minuten-Treppensteig-Tests (3MSCT) und der KS-Spiegel im Urin ab der Baseline in Woche 24. Danach wurden insgesamt 173 Patienten in eine Verlängerungsstudie aufgenommen, in der die Patienten initial Elosulfase alfa 2 mg/kg jede Woche oder 2 mg/kg alle 2 Wochen erhielten und danach wechselten alle Patienten nach Verfügbarkeit der Ergebnisse in Woche 24 zu 2 mg/kg jede Woche.
Der primäre und die sekundären Endpunkte wurden in Woche 24 evaluiert (siehe Tabelle 2). Für das Regime mit 2 mg/kg pro Woche betrug der Behandlungseffekt im Vergleich zu Placebo nach Adjustierung gemäss den Baseline-Werten im 6MWT 22,5 m (KI95: 4,0, 40,9; p=0,0174), im 3MSCT 1,1 Stufen/Minute (KI95: -2,1, 4,4; p=0,4935) und beim KS im Urin - 40,7% (KI95, -49,0, -32,4; p<0,0001). Für das Regime mit 2 mg/kg alle 2 Wochen waren die Ergebnisse im 6MWT und 3MSCT mit Placebo vergleichbar.
Tabelle 2: Ergebnisse der placebokontrollierten klinischen Studie mit 2 mg/kg/Woche

* ein Patient in der Gruppe mit Vimizim schied nach 1 Infusion aus.
‡ modellbasierter Mittelwert für Vimizim versus Placebo, adjustiert für Baseline.
In zusätzlichen Verlängerungsstudien zeigten Patienten, die Elosulfase alfa 2 mg/kg jede Woche erhielten, eine Beibehaltung der anfänglichen Verbesserung und eine anhaltende Reduktion des KS im Urin während einer Dauer von bis zu 156 Wochen.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Mehrheit der Patienten, die Vimizim im Rahmen klinischer Studien erhielten, befanden sich im Altersbereich von Kindern und Jugendlichen (5 bis 17 Jahre). In einer offenen Studie erhielten 15 Kinder mit MPS IVA im Alter von weniger als 5 Jahren (9 Monate bis <5 Jahre) 2 mg/kg Vimizim einmal wöchentlich während 52 Wochen.
Die pharmakodynamischen Resultate (Reduktion des Keratansulfats im Urin) bei diesen Patienten waren übereinstimmend mit den Resultaten, die bei den Patienten im Alter von 5 bis 57 Jahren beobachtet wurden.