Pharmakokinetik

Absorption
Die Bioverfügbarkeit von oral angewendetem 6-Mercaptopurin zeigt eine beträchtliche interindividuelle Variabilität, die wahrscheinlich auf seinen First-Pass-Metabolismus zurückzuführen ist. Nach oraler Anwendung in einer Dosierung von 75 mg/m2 an 7 pädiatrischen Patienten betrug die Bioverfügbarkeit durchschnittlich 16% der gegebenen Dosis, bei einem Bereich von 5% bis 37%.
In einer vergleichenden Bioverfügbarkeitsstudie an gesunden erwachsenen Probanden (n=60) wurde gezeigt, dass 50 mg Xaluprine Suspension zum Einnehmen bioäquivalent zur 50-mg-Referenztablette in Bezug auf die AUC, nicht jedoch in Bezug auf Cmax waren. Die mittlere (90%-KI) Cmax war mit der Suspension zum Einnehmen um 39% (22%-58%) höher als mit der Tablette, obwohl die Variabilität zwischen Probanden (%CV) mit der Suspension zum Einnehmen (46%) geringer war als mit der Tablette (69%).
Distribution
Das Verteilungsvolumen beträgt 0,9 l/kg. Die Proteinbindung ist niedrig (19%). Diese wird jedoch nur bei hohen 6-Mercaptopurin-Konzentrationen nach i.v.-Verabreichung erreicht.
Metabolismus
Der intrazelluläre Anabolismus von 6-Mercaptopurin wird durch verschiedene Enzyme katalysiert und führt über mehrere intermediäre Thioguanin-Nukleotide schliesslich zur Bildung von 6-Thioguanin-Nukleotiden (TGN). Der erste Schritt wird durch Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase katalysiert und ergibt Thioinosinmonophosphat (TIMP). Ausserdem unterliegt 6-Mercaptopurin der S-Methylierung durch das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT), die zu inaktivem Methylmercaptopurin führt. TPMT katalysiert jedoch auch die S-Methylierung des Nukleotid-Hauptmetaboliten TIMP zu Methylthioinosinmonophosphat (mTIMP). Sowohl TIMP als auch mTIMP sind Inhibitoren der Phosphoribosylpyrophosphat-Amidotransferase, eines wichtigen Enzyms bei der De-novo-Purinsynthese. Xanthinoxidase ist das wichtigste katabole Enzym, das 6-Mercaptopurin in den inaktiven Metaboliten 6-Thioharnsäure konvertiert. Dieser wird im Urin ausgeschieden. Etwa 7% einer oralen Dosis werden innerhalb von 12 Stunden nach der Anwendung als unverändertes 6-Mercaptopurin ausgeschieden.
Elimination
Der Haupteliminationsweg für 6-Mercaptopurin ist die Metabolisierung. Die Eliminationshalbwertszeit von 6-Mercaptopurin beträgt 90±30 Minuten, wobei jedoch die aktiven Metabolite eine längere Halbwertszeit (ca. 5 Stunden) haben als die Muttersubstanz. Die apparente Clearance beträgt 4832±2562 ml/min/m2.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.
Nierenfunktionsstörungen
Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz liegen nicht vor.