Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsreaktionen und Hypersensitivität
Infliximab wurde mit akuten infusionsbedingten Reaktionen und verzögerten Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht, die sich im Zeitpunkt ihres Auftretens unterscheiden. Daher sollten alle Patienten, die Infliximab erhalten, für mindestens eine Stunde nach der Infusion hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen überwacht werden.
Akute infusionsbedingte Reaktionen wie Fieber, Pruritus, Urtikaria, Hypotonie, Dyspnoe und/oder selten Bronchospasmus, Ödeme von Larynx und Pharynx können während der Infusion oder innerhalb von wenigen Stunden nach der Infusion auftreten und treten am ehesten während der ersten und der zweiten Infusion auf. Falls akute infusionsbedingte Reaktionen auftreten, ist die Infusion unverzüglich abzubrechen. Einige dieser Reaktionen wurden als anaphylaktische Reaktionen beschrieben. Medikamente (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und/oder Paracetamol), eine Beatmungsmaske, ein Tubus und anderes geeignetes Material zur Behandlung dieser Reaktionen müssen zur sofortigen Verwendung zur Verfügung stehen. Die Patienten können zum Beispiel mit Antihistaminika, Hydrokortison und/oder Paracetamol vorbehandelt werden, um leichte und vorübergehende Reaktionen zu vermeiden.
Im Zusammenhang mit solchen akuten Infusionsreaktionen wurden auch zerebrovaskuläre Ereignisse innerhalb von etwa 24 Stunden nach der Infusion beobachtet.
Antikörper-bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen:
Es können Antikörper gegen Infliximab gebildet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen», Abschnitt «Infusionsbedingte Reaktionen») und schwerwiegende allergische Reaktionen verursachen. Patienten, die während der Behandlung mit Infliximab keine Immunsuppressiva erhalten, weisen ein potentiell grösseres Risiko auf, diese Antikörper zu bilden. Diese Antikörper können nicht immer in Serumproben nachgewiesen werden. Falls schwerwiegende Reaktionen auftreten, ist symptomatisch zu behandeln, und es dürfen keine weiteren Infliximab Infusionen verabreicht werden.
Reaktionen bei erneuter Verabreichung nach Infliximab-freiem Intervall:
Im Allgemeinen sollten Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Therapie mit Infliximab nach einer behandlungsfreien Zeit sorgfältig abgewogen werden.
Eine verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion wurde bei einer signifikanten Anzahl von Morbus Crohn-Patienten (25% in einer klinischen Studie) beobachtet, die nach einem Zeitraum von 2 bis 4 Jahren ohne Infliximab-Behandlung wieder mit Infliximab behandelt wurden. Anzeichen und Symptome beinhalteten Myalgie und/oder Arthralgie mit Fieber und/oder Hautausschlag innerhalb von 12 Tagen nach der Wiederholungsbehandlung. Bei einigen Patienten wurden auch Pruritus, Gesichts-, Hand- oder Lippenödem, Dysphagie, Urtikaria, Hals- und/oder Kopfschmerzen beobachtet. Diese Reaktionen wurden manchmal als der Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen beschrieben. Weisen Sie Ihre Patienten darauf hin, sofort einen Arzt zu konsultieren, wenn sie irgendwelche verzögerten Nebenwirkungen feststellen.
Falls Patienten nach langer Zeit wieder behandelt werden, sollten sie engmaschig auf Symptome und Anzeichen einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion überwacht werden. In solchen Fällen sind die Angaben im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» («Erneute Verabreichung...») zu berücksichtigen.
In einer Psoriasis Studie hatte eine Re-Induktionstherapie (3 Infusionen) mit Infiximab nach einer behandlungsfreien Zeit eine höhere Inzidenz von schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen während der Re-Induktionstherapie zur Folge (siehe «Unerwünschte Wirkungen») als das in anderen Studien bei rheumatoider Arthritis, Psoriasis und Morbus Crohn der Fall war, in denen nach einer behandlungsfreien Zeit eine Erhaltungstherapie ohne Re-Induktionsphase verabreicht wurde. Im Falle eines Unterbruchs der Erhaltungstherapie mit Infliximab bei Psoriasis sollte die Wiederaufnahme der Therapie mit Infliximab als Einzeldosis mit anschliessender Erhaltungstherapie erfolgen. Im Allgemeinen sollten Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Therapie mit Infliximab nach einer behandlungsfreien Zeit sorgfältig abgewogen werden, insbesondere im Falle einer Re-Induktionstherapie in Woche 0, 2 und 6.
Infektionen
Der Tumor-Nekrosefaktor alpha (TNFα) vermittelt die Entzündung und moduliert zelluläre Immunantworten. Experimentellen Daten zufolge ist der TNFα für die Bekämpfung intrazellulärer Infektionen wichtig. Gemäss klinischen Erfahrungen ist die Infektabwehr bei manchen mit Infliximab behandelten Patienten geschwächt. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Infliximab bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Anamnese in Betracht gezogen wird.
Es ist zu beachten, dass die Blockade des TNFα die Symptome einer Infektion wie z.B. Fieber maskieren kann. Das frühzeitige Erkennen atypischer klinischer Manifestationen schwerer Infektionen und typischer klinischer Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist entscheidend, um Verzögerungen der Diagnosestellung und Behandlung zu vermeiden.
Patienten, die TNF-Blocker erhalten, können leichter schwere Infektionen bekommen. Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Einige davon mit tödlichem Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate >5% schliessen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein.
Opportunistische Infektionen einschliesslich Tuberkulose, Virusinfektionen (einschliesslich Herpes simplex, Herpes zoster und Influenza), invasive Pilzinfektionen und andere Infektionen wie zum Beispiel Sepsis und Pneumonie wurden bei Patienten unter Infliximab beobachtet.
Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Infliximab sollten vor Therapiebeginn sorgfältig abgewogen werden, falls der Patient in einer Region, in der invasive Pilzinfektionen wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose endemisch sind, wohnhaft war oder diese bereist hat.
Falls sich bei mit Infliximab behandelten Patienten eine schwere systemische Erkrankung entwickelt, sollte eine invasive Pilzinfektion wie Aspergillose, Candidose, Pneumocystose, Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose vermutet werden. Invasive Pilzinfektionen können eher als disseminierte denn als lokalisierte Erkrankung auftreten und Antigen- und Antikörpertests können bei einigen Patienten mit einer aktiven Infektion negativ sein. Eine geeignete empirische antimykotische Therapie sollte in Betracht gezogen werden, währenddessen eine diagnostische Abklärung durchgeführt wird. Die Entscheidung, eine empirische antimykotische Therapie zu verabreichen, sollte möglichst nach Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von invasiven Pilzinfektionen und unter Berücksichtigung der Risiken einer schweren Pilzinfektion und einer antimykotischen Therapie gefällt werden.
Unter der Behandlung mit Infliximab wurden Fälle aktiver (florider) Tuberkulose einschliesslich disseminierter Tuberkulose und einige Fälle mit ungewöhnlicher extrapulmonaler Lokalisation darunter einige mit tödlichem Ausgang beobachtet.
Vor Beginn der Behandlung mit Infliximab sind die Patienten im Hinblick auf aktive oder inaktive (latente) Tuberkulose zu untersuchen. Dazu gehören die detaillierte Anamnese einschliesslich Tuberkulose in der Eigenanamnese oder ein möglicher früherer Kontakt mit Tuberkulose und eine frühere und/oder derzeitige immunsuppressive Behandlung. Screening-Tests wie z.B. ein Tuberkulin-Hauttest und eine Röntgenaufnahme des Thorax (je nach lokal geltenden Empfehlungen) sind bei allen Patienten durchzuführen. Es sei darauf hingewiesen, dass insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten der Tuberkulintest falsch negativ ausfallen kann. Patienten mit klinisch manifesten Infektionen und/oder Abszessen müssen vor Beginn der Infliximab-Therapie behandelt werden.
Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, so darf eine Therapie mit Infliximab nicht eingeleitet werden. Im Falle einer inaktiven (latenten) Tuberkulose ist vor Beginn der Behandlung mit Infliximab eine prophylaktische tuberkulostatische Therapie entsprechend den lokal geltenden Empfehlungen einzuleiten. Ebenso sollte eine Tuberkulosetherapie vor Beginn der Behandlung mit Infliximab bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Anamnese in Erwägung gezogen werden, falls eine vorgängige angemessene Tuberkulosebehandlung nicht bestätigt werden kann. In diesen Situationen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Infliximab sehr sorgfältig abzuwägen. Die Patienten sind während und nach der Behandlung mit Infliximab sorgfältig im Hinblick auf mögliche Infektionen einschliesslich miliärer Tuberkulose zu überwachen.
Eine Tuberkulosebehandlung sollte vor Beginn der Behandlung mit Infliximab bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die mehrere oder hoch signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion und einen negativen Test für eine latente Tuberkulose aufweisen. Die Entscheidung, bei diesen Patienten eine Tuberkulosetherapie zu initiieren, sollte erst nach Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung und unter Berücksichtigung der Risiken einer latenten Tuberkulose und einer Tuberkulosetherapie gefällt werden.
Während und nach Behandlung einer latenten Tuberkulose sind einige Fälle von aktiver Tuberkulose bei mit Infliximab behandelten Patienten berichtet worden.
Die Suppression des TNFα kann Anzeichen einer Infektion wie Fieber, Schüttelfrost oder Verschlechterung des Allgemeinzustandes maskieren. Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen. Die Behandlung mit Infliximab ist abzubrechen, wenn ein Patient eine schwere Infektion oder Sepsis entwickelt. Da die Elimination von Infliximab bis zu sechs Monate dauern kann, ist eine engmaschige Überwachung der Patienten während dieser gesamten Zeit wichtig.
Alle Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, bei Tuberkulose-verdächtigen Symptomen wie anhaltendem Husten, Kräfteschwund, Gewichtsverlust oder leichtem Fieber während oder nach der Behandlung mit Infliximab den Arzt aufzusuchen.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur sicheren Durchführung von Operationen an Patienten, die Infliximab erhalten, vor. Die lange Halbwertszeit von Infliximab sollte berücksichtigt werden, wenn ein operativer Eingriff geplant wird. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Infliximab ein operativer Eingriff erforderlich ist, müssen engmaschig hinsichtlich Infektionen überwacht werden.
Hepatitis-B (HBV)-Reaktivierung
Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus sind und die mit einem TNF-Antagonisten einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Einige Fälle endeten tödlich. Patienten sollten vor Beginn einer Therapie mit Immunsuppressiva, einschliesslich Infliximab, auf eine HBV Infektion getestet werden. Bei Patienten, die auf Hepatitis B Oberflächen-Antigen positiv getestet werden, wird die Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Hepatitis B Behandlung empfohlen. Träger des HBV, die einer Behandlung mit Infliximab bedürfen, sollten während der Therapie und bis mehrere Monate nach Therapieende eng auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden. Ausreichende Daten über die Behandlung von Patienten, die Träger von HBV sind, mit einer antiviralen Therapie in Verbindung mit einem TNF-Antagonisten zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung liegen nicht vor. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, sollte die Therapie mit Infliximab abgebrochen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung eingeleitet werden.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika
Anakinra: Schwerwiegende Infektionen und Neutropenie wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Gabe von Anakinra und eines anderen TNF-Inhibitors, Etanercept, beobachtet. Ein zusätzlicher klinischer Nutzen verglichen mit der alleinigen Gabe von Etanercept, wurde nicht beobachtet. Die Art der Nebenwirkungen, die bei der Kombination der Etanercept- und Anakinra-Therapie beobachtet wurden, lassen darauf schliessen, dass gleiche Toxizitäten auch durch die Kombination von Anakinra und anderen TNF-Inhibitoren entstehen können. Deshalb wird die Kombination von Infliximab und Anakinra nicht empfohlen.
Abatacept: In klinischen Studien war die gleichzeitige Anwendung von TNF-Inhibitoren und Abatacept mit einem erhöhten Risiko für Infektionen einschliesslich schwerwiegenden Infektionen verglichen mit der alleinigen Gabe eines TNF-Inhibitors verbunden, ohne einen erhöhten klinischen Nutzen. Wegen der Art der Nebenwirkungen, die für die Kombination von TNF-Inhibitoren und Abatacept berichtet wurden, wird die Kombination von Infliximab und Abatacept nicht empfohlen.
Andere Biologika: Die Informationen bezüglich gleichzeitiger Anwendung von Infliximab mit anderen Biologika als Anakinra und Abatacept sind limitiert, schliessen aber die Möglichkeit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen nicht aus. Eine Kombination von Infliximab mit anderen Biologika wird daher nicht empfohlen.
Wechsel zwischen verschiedenen biologischen DMARDs
Der Wechsel von einem Biologikum zum andern soll mit Vorsicht erfolgen, da die überlappende biologische Aktivität das Infektionsrisiko zusätzlich erhöhen kann.
Hämatologische Reaktion
Es gab Fälle von Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie bei Patienten, die TNF-Inhibitoren, einschliesslich Infliximab, erhielten. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit bestehender oder anamnestisch bekannter signifikanter Zytopenie.
Autoimmunprozesse
Infliximab und andere Wirkstoffe, die TNFα hemmen, können selten Autoimmun-Erkrankungen (u.a. Lupus-ähnliche Syndrome) auslösen.
Entwickelt ein Patient nach Behandlung mit Infliximab Symptome, die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hinweisen, und fällt der Antikörperbefund gegen doppelsträngige DNS positiv aus, sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Impfungen
Generell muss unter der Therapie mit Infliximab von einer abgeschwächten Impfantwort ausgegangen werden.
Es wird empfohlen, dass möglichst alle Patienten vor Beginn der Infliximab-Therapie in Bezug auf alle Impfungen auf den neuesten Stand gemäss den aktuellen Impfrichtlinien gebracht werden.
In einer Teilgruppe von Patienten aus der ASPIRE-Studie kam es bei einem vergleichbaren Anteil von Patienten in jeder Therapiegruppe zu einem effektiven zweifachen Anstieg der Titer als Reaktion auf einen polyvalenten Pneumokokkenimpfstoff; dies zeigt, dass Infliximab die T-Zell-unabhängigen humoralen Immunreaktionen nicht beeinträchtigte.
Lebendimpfstoffe / infektiöse therapeutische Agenzien
Es liegen limitierte Daten zur Antwort auf eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder zur sekundären Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe vor. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen kann zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierter Infektionen, führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Lebendimpfstoffen mit Infliximab wird nicht empfohlen. Die Therapie mit Infliximab darf erst nach einem genügenden zeitlichen Sicherheitsabstand zu Impfungen mit Lebendvakzinen erfolgen.
Exposition von Säuglingen in utero
Bei einem Säugling, der in utero gegenüber Infliximab exponiert war, wurde über einen tödlichen Ausgang bedingt durch eine disseminierte Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-Infektion nach einer BCG-Impfung berichtet. Es wird eine Wartezeit von zwölf Monaten nach Geburt vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die in utero gegenüber Infliximab exponiert waren, empfohlen, es sei denn, ein Infliximab-Serumspiegel ist beim Säugling nicht nachweisbar. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen vor dem 12. Lebensmonat kann in Betracht gezogen werden, falls der Nutzen der Impfung eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an den Säugling überwiegt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Exposition von Säuglingen über die Muttermilch
Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden, während die Mutter Infliximab erhält, wird nicht empfohlen. Falls kein Infliximab-Serumspiegel beim Säugling nachweisbar ist, kann das Verabreichen von Lebendimpfstoffen bei Säuglingen, die gestillt werden, in Betracht gezogen werden, falls der Nutzen der Impfung eindeutig gegenüber dem theoretischen Risiko einer Verabreichung von Lebendimpfstoffen an den Säugling überwiegt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Infektiöse therapeutische Agenzien
Die Anwendung anderer infektiöser therapeutischer Agenzien wie lebende attenuierte Bakterien (z.B. Instillation von BCG in die Blase zur Krebsbehandlung) kann zu klinischen Infektionen, einschliesslich disseminierter Infektionen, führen. Es wird empfohlen, infektiöse therapeutische Agenzien nicht bei mit Infliximab behandelten Patienten zu verabreichen.
Neurologische Störungen
Infliximab und andere Wirkstoffe, die TNFα hemmen, wurden assoziiert mit seltenen Fällen von Krampfanfällen und dem erstmaligen Auftreten oder einer Exazerbation der klinischen Symptome und/oder der radiographischen Evidenz von demyelinisierenden Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschliesslich Multipler Sklerose und Optikusneuritis, und peripheren demyelinisierenden Erkrankungen, einschliesslich Guillain-Barré Syndrom (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Infliximab sollte Patienten mit diesen neurologischen Störungen mit Vorsicht verschrieben werden und das Absetzen der Therapie sollte erwogen werden, falls diese Störungen auftreten.
Störungen der Leber und der Gallengänge
Nach der Markteinführung von Infliximab wurden Fälle von Ikterus und nicht-infektiöser Hepatitis beobachtet, einige davon mit den Merkmalen einer autoimmunen Hepatitis. Es gab einzelne Fälle von Leberversagen, die eine Lebertransplantation nötig machten oder tödlich verliefen. Schwere hepatische unerwünschte Ereignisse treten zwischen 2 Wochen und über einem Jahr nach Beginn der Behandlung mit Infliximab auf. In mehreren Fällen gingen diesen schweren hepatischen unerwünschten Wirkungen keine Erhöhungen der Leberwerte voraus. Trotzdem sollten sie unter Behandlung mit Infliximab in regelmässigen Abständen bestimmt werden, insbesondere in Kombination mit Methotrexat.
Die Patienten sind auf das seltene Auftreten von Leberstörungen unter Infliximab aufmerksam zu machen. Bei Auftreten von Gelbsucht, dunkler Harnverfärbung, rechtsseitigen Abdominalschmerzen, Fieber und schwerer Müdigkeit sollen sie sofort Ihren Arzt aufsuchen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und diesen Vorfällen wurde nicht festgestellt. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberdysfunktion sollten auf das Vorhandensein einer Leberschädigung untersucht werden. Bei Ikterus und/oder einer Erhöhung von ALT ≥5 × über den Normalwert, soll Infliximab nicht weiter verabreicht werden und eine sorgfältige Untersuchung der Abweichung vorgenommen werden.
Für die Möglichkeit einer Hepatitis-B (HBV)-Reaktivierung s.o. «Infektionen».
Lymphome und Malignome
In den kontrollierten klinischen Studien zu allen TNF-Blockern wurden bei Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr maligne Erkrankungen einschliesslich Lymphom-Fälle beobachtet, als bei Patienten, die die Kontrollsubstanzen erhielten. In klinischen Studien zu Infliximab an Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, psoriatischer Arthritis, ankylosierender Spondylitis und Colitis ulcerosa war die Lymphom-Inzidenz bei den mit Infliximab behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten, Lymphome waren jedoch selten. Darüber hinaus besteht auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker ein erhöhtes Hintergrundrisiko für Lymphome bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, wenn über einen langen Zeitraum eine hoch aktive entzündliche Erkrankung vorliegt und/oder bei Langzeitbehandlung mit Immunsuppressiva; dadurch wird die Risikoabschätzung erschwert.
In kontrollierten klinischen Studien zu TNF-Blockern einschliesslich Infliximab wurden bei Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr Nicht-Lymphom-Malignome beobachtet als in der Kontrollgruppe. Es liegen keine Ergebnisse von Studien vor, die Patienten mit einem Malignom in der Vorgeschichte einschlossen, oder in denen die Therapie bei Patienten, die unter einer Infliximab-Therapie an einem Malignom erkrankten, fortgesetzt wurde. Aus diesem Grund ist bei der Entscheidung für eine Behandlung derartiger Patienten mit Infliximab besondere Vorsicht erforderlich.
In einer klinischen Forschungsstudie zur Beurteilung der Anwendung von Infliximab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) wurde bei den mit Infliximab behandelten Patienten häufiger über maligne Erkrankungen berichtet als bei Patienten in der Kontrollgruppe. Alle Patienten hatten eine Vorgeschichte als starke Raucher. Die Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko für maligne Erkrankungen aufgrund starken Rauchens ist vorsichtig abzuwägen.
Beim gegenwärtigen Wissensstand kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen bei Patienten, die mit einem TNF-Blocker behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit einem TNF-Blocker von Patienten mit malignen Erkrankungen in der Anamnese oder die Fortsetzung der Behandlung bei Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln, ist vorsichtig abzuwägen.
Nach der Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Patienten berichtet, die mit TNF-Blockern einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Fast alle Patienten hatten eine Behandlung mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (6-MP) zusammen mit oder unmittelbar vor einem TNF-Blocker erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Fälle mit Infliximab trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten Fälle wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen Männern berichtet. Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom traten auch bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die Azathioprin oder 6-MP erhielten und nicht mit Infliximab behandelt wurden. Bei Patienten mit immunsuppressiver Therapie mit Azathioprin oder 6-MP sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Infliximab die Notwendigkeit der Fortsetzung der immunsuppressiven Therapie sorgfältig im Hinblick auf die potentiellen Risiken der Begleittherapie beurteilt werden.
Ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei Patienten, die mit Infliximab behandelt werden, kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Melanom und Merkelzellkarzinom sind bei Patienten, die mit TNF-Blockern einschliesslich Infliximab behandelt wurden, berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit Risikofaktoren für Hautkrebs.
In einer populationsbasierten, retrospektiven Kohortenstudie mit Daten von ungefähr 47'000 Patientinnen mit rheumatoider Arthritis und 330'000 Individuen der Allgemeinpopulation, die in Schwedischen nationalen Gesundheitsregistern1 erfasst sind, wurde eine 2-3-fach erhöhte Inzidenz von Zervixkarzinomen bei Infliximab-behandelten Frauen mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Biologika-naiven Patientinnen oder zur allgemeinen Bevölkerung gefunden, einschliesslich Frauen über 60 Jahre. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und Zervixkarzinomen kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen, die mit Remsima behandelt werden, einschliesslich diejenigen über 60 Jahre alt, sollten die regelmässigen Vorsorgeuntersuchungen fortsetzen.
1 The Swedish Biologics Register (Anti-Rheumatic Therapy in Sweden, ARTIS), The Swedish Patient Register, The Swedish Cancer Register, The Total Population Register, The Causes of Death Register, The Swedish National Cervical Screening Register und The Prescribed Drug Register.
Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäss lokaler Empfehlungen einschliessen. Ob eine Behandlung mit Infliximab das Risiko für eine Entwicklung von Dysplasien oder eines Kolonkarzinoms beeinflusst, ist anhand der derzeitigen Datenlage nicht feststellbar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Krebsentstehung bei Patienten mit neu diagnostizierten Dysplasien, die mit Infliximab behandelt werden, nicht gesichert ist, müssen Risiko und Nutzen für den individuellen Patienten sorgfältig überprüft und ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.
Lymphome und Malignome bei Kindern
Nach der Markteinführung wurden Fälle von Malignomen, einige davon tödlich, bei Kindern, Adoleszenten oder jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre) berichtet, die TNF-Blocker (Therapiebeginn ≤18 Jahre), einschliesslich Infliximab, zur Behandlung von juveniler idiopathischer Arthritis, Morbus Crohn oder anderen Erkrankungen erhielten, Bei ungefähr der Hälfte der Berichte handelte es sich um Lymphome. Bei den anderen Berichten handelte es sich um verschiedene Malignome einschliesslich solchen, die normalerweise bei Kindern und Adoleszenten nicht beobachtet werden. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva wie Methotrexat, Azathioprin oder 6-Mercaptopurin. Die Rolle von TNF-Blockern in der Entwicklung von Malignomen bei Kindern und Adoleszenten bleibt unklar.
Leukämie
Nach der Markteinführung wurden Fälle von akuter oder chronischer Leukämie im Zusammenhang mit der Anwendung von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen berichtet. Auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöhtes Risiko (ca. 2-fach) für Leukämie bestehen.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) wurde bei einer Dosierung bis 5 mg/kg (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen») keine Erhöhung der Inzidenz von Todesfällen oder einer Verschlechterung der Insuffizienz beobachtet. Das Auftreten solcher Nebenwirkungen kann jedoch bei dieser oder niedrigerer Dosierung, oder bei leichter Insuffizienz (NYHA I/II), vor allem bei einer Langzeittherapie, nicht ausgeschlossen werden. Deswegen soll Infliximab bei Patienten mit Herzinsuffizienz nur mit grösster Vorsicht und nach Abwägung aller anderen Behandlungsoptionen eingesetzt werden. Die Dosis soll dabei 5 mg/kg nicht überschreiten. Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz mit Infliximab behandelt werden, sollten sie während der Behandlung engmaschig überwacht werden. Während der Postmarketingphase wurden auch Einzelfälle von Herzinsuffizienz bei Patienten ohne bekanntes vorbestehendes Herzleiden berichtet. Die Behandlung muss abgebrochen werden, wenn neue Symptome oder eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz auftreten.
Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)
Begrenzte klinische Erfahrungen mit Infliximab bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber haben keine Unterschiede hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit im Vergleich zu Patienten im Alter zwischen 18 und 64 Jahren ergeben. Die Inzidenz von schweren Infektionen bei mit Infliximab behandelten Patienten über 65 Jahren ist höher als bei den unter 65-Jährigen. Da zudem die Inzidenz von Infektionen in der älteren Population allgemein erhöht ist und auch die Leber-, Nieren- bzw. Herzfunktion häufig eingeschränkt ist, ist bei der Behandlung von älteren Patienten mit Vorsicht vorzugehen.
Anwendung in der Pädiatrie
Bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren mit ankylosierender Spondylitis und psoriatischer Arthritis wurde die Behandlung mit Infliximab nicht untersucht. Die Behandlung mit Infliximab bei Kindern unter 6 Jahren mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde nicht untersucht.
Vor Beginn einer Behandlung mit Infliximab bei Kindern ist der aktuelle Impfstatus zu überprüfen (siehe auch Abschnitt «Impfungen»).
Andere
Das Ausbleiben eines Ansprechens auf die Behandlung eines Morbus Crohn könnte durch das Vorliegen einer fixierten fibrotischen Striktur bedingt sein, welche eine chirurgische Behandlung erfordern könnte. Es gibt keine Hinweise, dass Infliximab fibrotische Strikturen verschlimmert oder verursacht.
Natriumgehalt
Remsima enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis. Remsima wird in 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt. Dies sollte bei Patienten unter einer kontrollierten Natriumdiät berücksichtigt werden (siehe «Rekonstitution und Vorbereitung der Infusionslösung»).