Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 3830 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, NSCLC, cHL, oder Urothelkarzinom in klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Müdigkeit/Erschöpfung (21%), Pruritus (16%), Hautausschlag (13%), Diarrhö (12%) und Übelkeit (10%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien und weltweit nach Markteinführung von Pembrolizumab berichtet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab

* Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Begriffe, die eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung beschreiben, als ein bestimmtes Ereignis allein.
a.Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit und «Cytokine-Release-Syndrom» [Zytokinfreisetzung-Syndrom])
b.Hypothyreose (Myxödem)
c.Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)
d.Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
e.Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)
f.Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
g.Kolitis (mikroskopische Kolitis und Enterokolitis)
h.Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
i.Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
j.Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
k.Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
l.Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
m.Schwere Hautreaktionen (exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigoid, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: Pruritus, Hautauschlag, generalisierter Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, psoriasiforme Dermatitis und generalisierte Dermatitis)
n.Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
o.lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
p.im Rahmen klinischer Studien oder im Post-Marketing Setting wurde von Todesfällen berichtet
q.Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
r.muskuloskelettale Schmerzen (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
s.Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
t.Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
u.Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen oder akutes Nierenversagen mit Anzeichen einer Nephritis und nephrotisches Syndrom)
v.Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten über alle Dosierungen vergleichbar.
Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Immunvermittelte Pneumonitis
Pneumonitis trat bei 139 (3,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 56 (1,5%) respektive 38 (1,0%), 9 (0,2%) und 5 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 40 (2,6%) von 1567 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 17 (1,1%) respektive 11 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim NSCLC trat Pneumonitis bei 63 (4,5%) von 1386 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 23 (1,7%), 16 (1,2%), 9 (0,6%) respektive 4 (0,3%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 21,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,2+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (7,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,1%). Pneumonitis führte bei 60 (1,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 81 Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
Immunvermittelte Kolitis
Kolitis trat bei 71 (1,9%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 15 (0,4%), 44 (1,1%) respektive 3 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 7 Tage bis 16,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 18 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 61 Patienten zurück.
Immunvermittelte Hepatitis
Hepatitis trat bei 23 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 4 (0,1%), 16 (0,4%) respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,5 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 7 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 19 Patienten zurück.
Immunvermittelte Nephritis
Nephritis trat bei 15 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 10 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,9 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 10,5+ Monate). Nephritis führte bei 7 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 9 Patienten zurück.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Hypophysitis trat bei 21 (0,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 6 (0,2%), 12 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 12,7+ Monate). Hypophysitis führte bei 6 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 10 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
Hyperthyreose trat bei 135 (3,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 32 (0,8%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 15,5+ Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 104 (77%) Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
Hypothyreose trat bei 345 (9,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 251 (6,6%) respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 29,9+ Monate). Hypothyreose führte bei einem Patienten (<0,1%) zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 81 (23%) Patienten zurück, bei 6 Patienten blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit cHL (n=241) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 14,1% (alle Grade) mit 0,4% Grad 3.
Immunogenität
In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen, wurden 36 (1,8%) von 2034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 Patienten (0,4%) neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab aufwiesen. Es gab keine Hinweise auf Veränderungen des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab bindenden oder neutralisierenden Antikörpern.