Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01DI54
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Cephalosporine und Peneme.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Zerbaxa ist ein Antibiotikum, das aus einem Cephalosporin und einem Beta-Lactamase-Inhibitor besteht.
Ceftolozan gehört zu den Antibiotika der Cephalosporin-Klasse. Ceftolozan wirkt bakterizid über die Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP), was zu einer Hemmung der Zellwandsynthese und damit zum Zelltod führt. Ceftolozan besitzt eine hohe Affinität für die PBP von Pseudomonas aeruginosa [PBP1b (CI50 0,07 mg/l), PBP1c (CI50 0,64 mg/l), PBP2 (CI50 1,36 mg/l), PBP3 (CI50 0,02 mg/l) und PBP4 (CI50 0,29 mg/l)] sowie für das PBP3 von Escherichia coli (CI50 0,03 mg/l).
Tazobactam ist ein strukturell mit den Penicillinen verwandtes Beta-Lactam. Es ist ein irreversibler Inhibitor der Beta-Lactamasen der Klasse A mit breitem und erweitertem Spektrum, welche am häufigsten verantwortlich für die Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen sind. Tazobactam erweitert das antimikrobielle Spektrum von Ceftolozan, indem es Beta-Lactamase produzierende Bakterien mit einschliesst.
Zerbaxa ist stabil gegenüber häufigen Resistenzmechanismen Gram-negativer Bakterien, einschliesslich der Produktion von Breitspektrum-Beta-Lactamasen (TEM-1, TEM-2, SHV-1), von Extended Spectrum-Beta-Lactamasen (TEM-3, SHV-2, CTX-M-14, CTX-M-15), von chromosomalem ampC von Pseudomonas, von Oxacillinasen (OXA-2, OXA-5, OXA-23), des Verlusts des Aussenmembran-Porins (OprD)) und Hochregulierung von Effluxpumpen (MexXY, MexAB). Diese Resistenzmechanismen können die Aktivität von Penicillinen, Cephalosporinen und Carbapenemen gegen Pseudomonas aeruginosa und Enterobakterien, einschliesslich Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae reduzieren.
In der 2017 Surveillance Study (PACTS, Programm zur Beurteilung der Ceftolozan/Tazobactam Empfindlichkeit) war die gesamthafte Ceftolozan/Tazobactam Empfindlichkeit von 3948 Isolaten von Enterobacteriaceae, welche von allen Quellen von Europäischen Spitälern gesammelt wurden, 88% und bei Isolaten von gegen Extended Spectrum-Beta-Lactamasen (ESBL), nicht-Carbapenem resistenten Enterobacteriaceae waren 74,3% auf Ceftolozan/Tazobactam empfindlich. Die gesamthafte Ceftolozan/Tazobactam Empfindlichkeit von 878 in Europäischen Spitälern gesammelten P. aeruginosa Isolaten war 88,2%. Wenn Ceftolozan/Tazobactam bei Isolaten getestet wurde, die nicht empfindlich auf Ceftazidim, Meropenem oder Piperacillin/Tazobactam waren, waren 52,4%, 61,4% bzw. 58,4% empfindlich auf Ceftolozan/Tazobactam.
Resistenzmechanismen
Mögliche Resistenzmechanismen gegenüber Beta-Lactamen können die Produktion von Beta-Lactamasen, die Veränderung der PBP durch Akquisition eines Gens oder die Veränderung des Ziels, die Hochregulierung von Effluxpumpen und der Verlust des Aussenmembran-Porins umfassen.
Die klinischen Isolate können mehrere Beta-Lactamasen produzieren, verschiedene Niveaus von Beta-Lactamasen exprimieren oder Veränderungen der Aminosäuresequenzen und andere bisher noch nicht identifizierte Resistenzmechanismen aufweisen.
Zerbaxa ist nicht wirksam gegen Bakterien, die Serin-Carbapenemasen (K. pneumoniae-Carbapenemasen) und Metallo-Beta-Lactamasen produzieren.
Isolate, die gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind, können gegenüber Zerbaxa empfindlich sein, auch wenn es eine Kreuzresistenz geben kann.
Breakpoints für Empfindlichkeitstests
Das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) hat folgende Breakpoints für die minimale Hemmkonzentration festgelegt:

*basierend auf 1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam iv. alle 8 Stunden, Infusionsdauer 1 h.
†basierend auf 2 g Ceftolozan/1 g Tazobactam iv. alle 8 Stunden, Infusionsdauer 1 h.
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann aufgrund der geographischen Region und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb ist es nützlich, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen, über Informationen zur lokalen Resistenzsituation zu verfügen.
Verhältnis(se) Pharmakokinetik/Pharmakodynamik
Wie auch für andere Beta-Lactam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration von Ceftolozan die minimale Hemmkonzentration (MHK) des infektiösen Organismus überschreitet, der beste Prädiktor für die Wirksamkeit bei Tiermodellen der Infektion darstellt. Für Tazobactam wurde der PD-Index, welcher mit einer Wirksamkeit assoziiert ist, als Prozentsatz des Dosisintervalls festgelegt, während dem die Plasmakonzentration von Tazobactam einen Schwellenwert (%T>Schwellenwert) überschreitet. Die Zeit oberhalb einer Schwellenkonzentration wurde als der Parameter bestimmt, der die Wirksamkeit von Tazobactam in vitro und in vivo in nicht-klinischen Modellen am besten vorhersagt. Die PK-PD-Untersuchungen, die in klinischen Wirksamkeits- und Sicherheits-Studien zu cIAI, cUTI und nosokomialer Pneumonie durchgeführt wurden, unterstützen die empfohlenen Dosisschemen von Zerbaxa.
Kardiale Elektrophysiologie
Im Rahmen einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall erhielten 51 gesunde erwachsene Probanden Einzeldosen von 1 g/0,5 g und 3,0 g/1,5 g Ceftolozan/Tazobactam. Es wurde kein signifikanter Effekt von Zerbaxa auf die Herzfrequenz, die Morphologie des Elektrokardiogramms, das PR-, QRs- oder QT-Intervall festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte spezifische Erreger
Die klinische Wirksamkeit wurde in klinischen Studien für die unter jeder Indikation aufgeführten Krankheitserreger, die in-vitro empfindlich gegen Zerbaxa waren, nachgewiesen:
Komplizierte intraabdominelle Infektionen
Gram-negative Bakterien
Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
Gram-positive Bakterien
Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius
Gram-negative Anaerobier
Bacteroides fragilis
Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
Gram-negative Bakterien
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonie
Gram-negative Bakterien
Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens
Antibakterielle Wirksamkeit gegen andere relevante Erreger
Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Erreger ist nicht erwiesen, obwohl In-vitro-Studien auf eine Empfindlichkeit dieser Erreger gegen Zerbaxa schliessen lassen, solange sie keine erworbenen Resistenzmechanismen aufweisen.
Gram-negative Bakterien
Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia liquefaciens
Gram-positive Aerobier
Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae
Anaerobe Mikroorganismen
Fusobacterium spp, Prevotella spp
Zusätzliche antibakterielle Substanzen müssen erwogen werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind, welche oben nicht erwähnt sind (siehe «Dosierung/Anwendung»).
In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die folgenden Spezies nicht gegen die Kombination Ceftolozan/Tazobactam empfindlich sind:
Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium
Daten aus klinischen Studien
Erwachsene Patienten
Komplizierte intraabdominelle Infektionen
Im Rahmen einer multinationalen doppelblinden Studie wurden insgesamt 979 hospitalisierte Erwachsene mit cIAI randomisiert, bei welchen als Studienmedikation entweder Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden) in Kombination mit Metronidazol (500 mg intravenös alle 8 Stunden) mit Meropenem (1 g intravenös alle 8 Stunden) über 4 bis 14 Behandlungstage verglichen wurde. Die komplizierten intraabdominellen Infektionen umfassten Appendizitis, Cholezystitis, Divertikulitis, Magen-/Duodenalperforation, intestinale Perforation und andere Ursachen für intraabdominelle Abszesse und Peritonitis. Die Mehrzahl der Patienten (75%) wurde in Osteuropa aufgenommen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen, definiert als vollständiges Abklingen oder signifikante Verbesserung der Zeichen und Symptome der Indexinfektion bei der Test-of-Cure (TOC) Visite, welche 24 bis 32 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments stattfand. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die klinisch evaluierbare (CE) Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienprotokoll befolgten und eine angemessene Menge des Studienmedikaments erhalten hatten. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC Visite in der Intention to Treat (ITT) Population, die alle randomisierten Patienten umfasste, unabhängig davon, ob das Studienmedikament fortgesetzt wurde oder nicht.
Die CE Population umfasste 774 Patienten; das mediane Alter lag bei 49 Jahren und 58,7% der Patienten waren Männer. Die häufigste Diagnose, die bei 47,7% der Patienten gestellt wurde, war eine Appendixperforation oder ein perityphlitischer Abszess. Eine diffuse Peritonitis lag bei Studieneinschluss bei 35,9% der Patienten vor.
Die Kombination aus Zerbaxa und Metronidazol war Meropenem hinsichtlich der klinischen Heilungsrate bei der TOC Visite in der CE Population nicht unterlegen. Tabelle 10 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Patientenpopulation. Tabelle 11 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der mikrobiologisch evaluierbaren (ME) Population. Die ME Population umfasste alle Patienten, die das Studienprotokoll befolgten und bei Studieneinschluss mindestens 1 intraabdominellen Krankheitserreger aufwiesen, unabhängig von seiner Empfindlichkeit gegenüber des Studienmedikaments.
Tabelle 10: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen

CE=klinisch evaluierbar; KI=Konfidenzintervall; ITT=Intention to Treat; N=Zahl der Patienten in der spezifizierten Population; n=Zahl der Patienten in der spezifischen Kategorie.
aDas 99%-Konfidenzintervall der Differenz von Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol – Meropenem wurde als stratifiziertes, mittels der minimalen Risiken gewichtetes 99%-Newcombe-KI berechnet.
bUnter Anwendung eines data-as-observed Approaches.
cUnter Anwendung eines treatment failure Approaches, wobei ein unbestimmtes klinisches Ansprechen einem klinischen Versagen zugeschrieben wird.
Die klinischen Heilungsraten lagen in beiden Behandlungsarmen bei Patienten mit Infektionen des Kolons und bei älteren Patienten (>65 Jahre) unter denjenigen der allgemeinen Population. Die klinischen Heilungsraten in der CE Population bei Patienten mit Infektionen des Kolons lagen bei 84,2% (32/38) für den Arm Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol bzw. 87,5% (42/48) für den Meropenem Arm. Die klinischen Heilungsraten bei den Patienten >65 Jahren betrug für die Kombination Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol 87,8% (72/82) und für Meropenem 93,3% (70/75).
Tabelle 11: Klinische Heilungsraten nach Krankheitserreger in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen (ME Population)

In einer Subgruppe von E.-coli- und K.-pneumoniae-Isolaten, die den vordefinierten Kriterien der Empfindlichkeit gegenüber Beta-Lactam-Antibiotika in den beiden Armen der Phase 3 Studie zu cIAI entsprach, wurden mit Genotypisierungstests in 53 von 601 Fällen (9%) bestimmte Gruppen von ESBL (zum Beispiel TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren mit den globalen Ergebnissen der Studie vergleichbar.
Pädiatrische Patienten
Die Studie zu cIAI in der Pädiatrie war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie bei hospitalisierten Patienten von Geburt (definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach der Geburt) bis weniger als 18 Jahren (NCT03217136). Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:1 zu entweder intravenösem (iv.) Zerbaxa (siehe «Dosierung/Anwendung») plus Metronidazol (10 mg/kg iv. alle 8 Stunden) oder Meropenem (20 mg/kg iv. all 8 Stunden) plus Placebo randomisiert. Die Patienten erhielten die iv. Studienbehandlung für ein Minimum von 3 Tagen, bevor optional zu einer oralen Step-down Therapie nach Ermessen des Studienarztes gewechselt werden konnte, um eine antibakterielle Therapie von insgesamt 5 bis 14 Tagen abzuschliessen.
Die modifizierte Intention to Treat (MITT) Population bestand aus 91 Patienten (N=70 in der Zerbaxa plus Metronidazol Gruppe; N=21 in der Meropenem plus Placebo Gruppe), welche randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten. Das mediane Alter der Patienten war 8,2 Jahre in der Zerbaxa plus Metronidazol Gruppe bzw. 8,5 Jahre in der Meropenem plus Placebo Gruppe. In der Zerbaxa plus Metronidazol Gruppe war die Studienaufnahme nach Altersgruppe wie folgt: 12 bis <18 J.: n=16, 6 bis <12 J.: n=30, 2 bis <6 J.: n=22, 3 Monate bis <2 J.: n=1, ab Geburt bis <3 Monate: n=1. Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa plus Metronidazol waren vorwiegend männlich (67%) und von weisser Hautfarbe (87%). Patienten unter Behandlung mit Meropenem plus Placebo waren vorwiegend weiblich (71%) und von weisser Hautfarbe (91%). Die meisten Patienten in der MITT Population hatten eine Diagnose einer komplizierten Appendizitis bei Studieneinschluss (Zerbaxa plus Metronidazol: 91,4%; Meropenem plus Placebo: 100%). Die mediane (Spannweite) Dauer der iv. Studienbehandlung war vergleichbar zwischen den Patienten in der Zerbaxa plus Metronidazol (6,3 [0,3 bis 14,0] Tage) und der Meropenem plus Placebo (6,0 [2,3 bis 8,8] Tage) Gruppe.
Das primäre Studienziel war die Evaluation der Sicherheit und Verträglichkeit von Zerbaxa. Die Wirksamkeitsbewertungen wiesen nicht die für eine formale Hypothesentestung von Vergleichen zwischen den Behandlungsgruppen erforderliche Power auf. Bei der TOC Visite, welche zwischen 7 und 14 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments stattfand, wurde ein positives klinisches Ansprechen definiert als vollständiges Abklingen oder markante Verbesserung von Zeichen und Symptomen der cIAI oder Rückkehr zu Zeichen und Symptomen vor der Infektion, sodass keine weitere antibiotische Therapie (iv. oder oral) oder kein weiteres chirurgisches oder Drainage-Vorgehen für die Behandlung der cIAI notwendig war. Eine Zusammenfassung der klinischen Ansprechraten in den MITT und klinisch evaluierbaren (CE) Populationen bei der TOC Visite ist in Tabelle 12 dargestellt. Die CE Population umfasste alle Protokoll-adhärenten MITT Patienten mit einem klinischen Outcome bei der Visite von Interesse.
Tabelle 12: Klinische Ansprechraten in einer Studie in der Pädiatrie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen

*Es wurde die Miettinen & Nurminen Methode verwendet, stratifiziert nach Altersgruppe mit Cochran-Mantel-Haenszel Gewichtung.
Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
Erwachsene Patienten
Im Rahmen einer multinationalen doppelblinden Studie wurden insgesamt 1068 hospitalisierte Erwachsene mit cUTI (einschliesslich Pyelonephritis) randomisiert, bei welchen als Studienmedikation entweder Zerbaxa 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden oder Levofloxacin (750 mg intravenös einmal täglich) über 7 Behandlungstage verglichen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als mikrobiologische Eradikation (Reduktion aller bei Studieneinschluss nachgewiesenen uropathogenen Erreger mit ≥105 auf <103 CFU/ml) bei der Test-of-Cure (TOC) Visite 7 (± 2) Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die mikrobiologisch evaluierbare (ME) Population, welche Protokoll-adhärente mikrobiologisch modizifierte Intention to Treat Patienten mit einer Urinkultur bei der TOC Visite umfasste. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die mikrobiologische Eradikation bei der TOC Visite in der mMITT Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienmedikament erhalten hatten und bei Studieneinschluss mindestens 1 uropathogenen Erreger aufwiesen.
Die ME Population umfasste 693 Patienten mit cUTI, einschliesslich 567 Patienten (82%) mit Pyelonephritis. Das mediane Alter lag bei 50 Jahren und 73% der Patienten waren Frauen. Eine begleitende Bakteriämie wurde bei Studieneinschluss bei 50 Patienten (7,2%) vorgefunden. Die Mehrzahl der Patienten (78,5%) wurde in Osteuropa aufgenommen.
Zerbaxa zeigte seine Wirksamkeit bezüglich der mikrobiologischen Eradikation bei der TOC Visite in den ME und mMITT Populationen (Tabelle 13). Tabelle 14 zeigt die mikrobiologischen Eradikationsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der ME Population. In der ME Population lag die mikrobiologische Eradikationsrate bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten, die bei Studieneinschluss eine begleitende Bakteriämie aufwiesen, bei 21/24 (87,5%).
Auch wenn zwischen dem Zerbaxa Arm und dem Levofloxacin Arm ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts beobachtet wurde, war dieser wahrscheinlich den 188/693 Patienten (27,1%) zuzuschreiben, die bei Studieneinschluss Organismen aufwiesen, die für Levofloxacin nicht empfindlich waren. Bei den Patienten, die bei Studieneinschluss mit einem Levofloxacin empfindlichen Organismus infiziert waren, waren die Ansprechraten vergleichbar (Tabelle 13). In beiden Behandlungsarmen waren die Ansprechraten bei den Patienten mit nosokomialen Infektionen niedriger als bei denjenigen, die unter ambulant erworbenen Infektionen litten (Tabelle 13).
Tabelle 13: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen

a Zerbaxa 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden
b 750 mg intravenös einmal täglich
c Das 99%-Konfidenzintervall basierte auf der stratifizierten Newcombe-Methode.
Tabelle 14: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen in Subgruppen, die nach dem Erreger bei Studieneinschluss definiert wurden (ME Population)

In einer Subgruppe von Isolaten, die den vordefinierten Kriterien der Empfindlichkeit gegenüber Beta-Lactam-Antibiotika in den beiden Armen der Phase 3 Studie zu cUTI entsprachen, wurden mit Genotypisierungstests bei 100 Patienten der ME Population bestimmte Gruppen von ESBL (zum Beispiel TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren mit den globalen Ergebnissen der Studie vergleichbar.
Pädiatrische Patienten
Die Studie zu cUTI in der Pädiatrie war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie bei hospitalisierten Patienten ab Geburt (definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt) bis weniger als 18 Jahren (NCT03230838). In Frage kommende Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:1 zu iv. Zerbaxa oder Meropenem randomisiert. Die Patienten erhielten die iv. Studienbehandlung für ein Minimum von 3 Tagen, bevor optional zu einer oralen Step-down Therapie nach Ermessen des Studienarztes gewechselt werden konnte, um eine antibakterielle Therapie von insgesamt 5 bis 14 Tagen abzuschliessen.
Die mikrobiologisch modifizierte Intention to Treat (mMITT) Population bestand aus 95 Patienten (N=71 in der Zerbaxa Gruppe; N=24 in der Meropenem Gruppe), welche randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten und bei welchen ein in Frage kommender uropathogener Erreger in der Urinkultur bei Studieneinschluss isoliert wurde.
Das mediane Alter der Patienten war 2,7 Jahre in der Zerbaxa bzw. 1,6 Jahre in der Meropenem Gruppe. In der Zerbaxa Gruppe war die Studienaufnahme nach Altersgruppe wie folgt: 12 bis <18 J.: n=10, 6 bis <12 J.: n=13, 2 bis <6 J.: n=14, 3 Monate bis <2 J.: n=20, ab Geburt bis <3 Monate: n=14. Mit Zerbaxa behandelte Patienten waren vorwiegend weiblich (56%) und von weisser Hautfarbe (99%). Mit Meropenem behandelte Patienten waren vorwiegend weiblich (63%) und von weisser Hautfarbe (100%). Die meisten Patienten in der mMITT Population hatten eine Diagnose einer Pyelonephritis (Zerbaxa: 84,5%; Meropenem: 79,2%). Die häufigsten qualifizierenden Gram-negativen uropathogenen Erreger bei Studieneinschluss waren Escherichia coli (Zerbaxa: 74,6%; Meropenem: 87,5%), Klebsiella pneumoniae (8,5%; 4,2%) und Pseudomonas aeruginosa (7,0%; 8,3%).
Das primäre Studienziel war die Evaluation der Sicherheit und Verträglichkeit von Zerbaxa. Die Wirksamkeitsbewertungen wiesen nicht die für eine formale Hypothesentestung von Vergleichen zwischen den Behandlungsgruppen erforderliche Power auf. Bei der TOC Visite, welche zwischen 7 und 14 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments stattfand, wurde ein positives klinisches Ansprechen definiert als vollständiges Abklingen oder markante Verbesserung von Zeichen und Symptomen der cUTI oder Rückkehr zu Zeichen und Symptomen vor der Infektion, sodass keine weitere antibiotische Therapie (iv. oder oral) zur Behandlung der cUTI notwendig war. Ein positives mikrobiologisches Ansprechen bei der TOC war definiert als Eradikation (alle bei Studieneinschluss vorliegenden uropathogenen Erreger mit ≥105 reduziert auf <104 CFU/ml) der bei Studieneinschluss vorhandenen uropathogenen Erreger in der Urinkultur. Eine Zusammenfassung der klinischen und mikrobiologischen Ansprechraten in der mMITT Population bei der TOC Visite ist in Tabelle 15 dargestellt.
Tabelle 15: Klinische und mikrobiologische Ansprechraten in einer Studie in der Pädiatrie zu komplizierten Harnwegsinfektionen

*Es wurde die Miettinen & Nurminen Methode verwendet, stratifiziert nach Altersgruppe mit Cochran-Mantel-Haenszel Gewichtung.
Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonie
Insgesamt 726 hospitalisierte erwachsene Patienten mit beatmeter nosokomialer Pneumonie (einschliesslich im Spital erworbener Pneumonie [HAP] und beatmungsassoziierter Pneumonie [VAP]) wurden in eine multinationale, doppelblinde Studie aufgenommen, im Rahmen derer Zerbaxa 3 g (Ceftolozan 2 g und Tazobactam 1 g) intravenös alle 8 Stunden mit Meropenem (1 g intravenös alle 8 Stunden) während 8 bis 14 Behandlungstagen, verglichen wurde.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen, definiert als vollständiges Abklingen oder signifikante Verbesserung der Zeichen und Symptome der Indexinfektion bei der Test-of-Cure (TOC) Visite, welche 7 bis 14 Tage nach Ende der Behandlung stattfand. Die Gesamtmortalität bei Tag 28 war ein wichtiger vordefinierter sekundärer Endpunkt. Die Population zur Analyse des primären und der wichtigen sekundären Endpunkte war die Intention to Treat (ITT) Population, welche alle randomisierten Patienten umfasste.
Im Anschluss an die Diagnose einer HAP/VAP und vor dem Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments, konnten die Patienten falls nötig innerhalb der 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine aktive, nicht in der Studie untersuchte antibiotische Arzneimitteltherapie von maximal 24 h Dauer erhalten. Patienten, deren aktuelle Episode einer HAP/VAP mit einer vorangehenden antibiotischen Arzneimitteltherapie nicht erfolgreich behandelt werden konnte, konnten aufgenommen werden, wenn in der Kultur des unteren Respirationstrakts (LRT) zum Ausgangszeitpunkt Gram-negative Krankheitserreger wuchsen, während dem der Patient antibiotisch behandelt wurde und alle anderen Einschlusskriterien erfüllt wurden. Bei allen Patienten war zum Ausgangszeitpunkt eine empirische Therapie mit Linezolid oder einer anderen auf dem Markt zugelassenen Therapie mit Gram-positivem Spektrum erforderlich wenn zum Ausgangszeitpunkt Kulturen des LRTs ausstehend waren. In Zentren mit einer Prävalenz von >15% von Meropenem-resistenten P. aeruginosa war eine zusätzliche Gram-negative Therapie optional und für maximal 72 h erlaubt.
Das mediane Alter der 726 Patienten in der ITT Population war 62 Jahre, 44% der Population waren mindestens 65 Jahre, 22% der Population waren mindestens 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten waren von weisser Hautfarbe (83%), männlich (71%) und aus Osteuropa (64%). Der mediane APACHE II Score war 17 und 33% der Probanden hatten einen APACHE II Score von mindestens 20 zum Ausgangszeitpunkt. Alle Probanden wurden mechanisch beatmet und 519 (71%) hatten eine beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP). Zum Zeitpunkt der Randomisierung war die Mehrheit der Probanden für mindestens 5 Tage hospitalisiert (77%), beatmet für mindestens 5 Tage (49%) und auf einer Intensivpflegestation (ICU) (92%). Ca. 36% der Patienten wiesen zum Ausgangszeitpunkt eine Niereninsuffizienz auf und 14% hatten eine mässige bis schwere Insuffizienz (CrCL <50 ml/min). Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (CrCL <15 ml/min) wurden von der Studie ausgeschlossen. Ca. 13% der Probanden hatten eine erfolglose vorangehende antibiotische Behandlung gegen nosokomiale Pneumonie und eine Bakterämie lag bei 15% der Patienten zum Ausgangszeitpunkt vor. Wichtige Komorbiditäten umfassten chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Diabetes mellitus und Stauungsherzinsuffizienz mit einer Rate von 12%, 22% bzw. 16%.
In beiden Behandlungsgruppen erhielten die meisten Patienten (63,1%) die Studientherapie über 8 bis 14 Tage wie im Protokoll spezifiziert.
In der ITT Population war Zerbaxa Meropenem nicht unterlegen bezogen auf den primären Endpunkt der klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite und dem wichtigen sekundären Endpunkt der Gesamtmortalität bei Tag 28 (Tabelle 16).
Tabelle 16: Raten der klinischen Heilung bei TOC und der 28 Tage Gesamtmortalität von einer Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie (ITT Population)

‡Das KI für die gesamthafte Behandlungsdifferenz basierte auf der stratifizierten Newcombe Methode mit minimaler Risikogewichtung. Das KI für die Behandlungsdifferenz jeder einzelnen primären Diagnose basierte auf der nicht stratifizierten Newcombe Methode.
In der ITT Population waren die klinischen Heilungsraten bei Patienten mit renaler Hyperclearance zum Ausgangszeitpunkt (CrCL ≥150 ml/min) vergleichbar: 40/67 (59,7%) für Zerbaxa und 39/64 (60,9%) für Meropenem; Tag 28 Gesamtmortalitätsraten waren 10/67 (14,9%) bzw. 7/64 (10,9%). Bei denjenigen Patienten mit erfolgloser vorangehender antibiotischer Behandlung gegen nosokomiale Pneumonie waren die klinischen Heilungsraten 26/53 (49,1%) für Zerbaxa und 15/40 (37,5%) für Meropenem; Tag 28 Gesamtmortalitätsraten waren 12/53 (22,6%) bzw. 18/40 (45%). Bei Patienten mit Bakteriämie zu Studienbeginn waren die klinischen Heilungsraten 30/64 (46,9%) für Zerbaxa und 15/41 (36,6%) für Meropenem; Tag 28 Gesamtmortalitätsraten waren 23/64 (35,9%) bzw. 13/41 (31,7%).
Klinisches und mikrobiologisches Ansprechen nach Krankheitserreger wurde in der mikrobiologischen Intention to Treat Population (mITT) beurteilt, welche alle randomisierten Probanden umfasste, welche zum Ausgangszeitpunkt einen Krankheitserreger aus dem unteren Atemwegstrakt (LRT) hatten, welcher auf mindestens eine der Studienbehandlungen empfindlich war. In der mITT Population waren Klebsiella pneumoniae (34,6%) und Pseudomonas aeruginosa (25%) die häufigsten Krankheitserreger, welche von LRT Kulturen zum Ausgangszeitpunkt isoliert wurden. Unter allen Enterobacteriaceae waren 157 (30,7%) in der mITT Population ESBL positiv; unter allen K. pneumoniae Isolaten waren 105 (20,5%) ESBL positiv. AmpC Überexpression unter P. aeruginosa wurde bei 15 (2,9%) der P. aeruginosa Isolate in den mITT Populationen festgestellt. Klinische Heilungsraten bei TOC und Tag 28 Gesamtmortalitätsraten nach Krankheitserreger in der mITT Population sind in Tabelle 17 dargestellt. In der mITT Population waren die klinischen Heilungsraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 157/259 (60,6%) für Zerbaxa und 137/240 (57,1%) für Meropenem. In der mITT Population waren die mikrobiologischen Ansprechraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 189/259 (73%) für Zerbaxa bzw. 163/240 (67,9%) für Meropenem. In der mITT Population waren die Tag 28 Gesamtmortalitätsraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 52/259 (20,1%) für Zerbaxa und 62/240 (25,8%) für Meropenem.
Tabelle 17: Klinische Heilungsraten und Tag 28 Gesamtmortalitätsraten nach Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt in einer Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie (mITT Population)

In der mITT Population wurde eine mikrobiologische Heilung per Proband bei 193/264 (73,1%) der mit Zerbaxa behandelten Patienten und bei 168/247 (68,0%) der mit Meropenem behandelten Patienten erreicht. Ähnliche Ergebnisse wurden in der ME Population bei 81/115 (70,4%) bzw. 74/118 (62,7%) Patienten erreicht, welche Protokoll-adhärente mITT Patienten umfasste, bei denen zum Ausgangszeitpunkt ein LRT Erreger beim entsprechenden Colony-Forming Unit (CFU)/ml Grenzwert wuchs.
In einer Subgruppe von Enterobacteriaceae Isolaten von beiden Studienarmen, welche die vordefinierten Kriterien für Beta-Lactam Empfindlichkeit erfüllten, wurden mit Genotypisierungstests bei 157/511 Fällen (30,7%) bestimmte ESBL Gruppen (z.B. TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren ähnlich wie die Gesamtergebnissen der Studie.