Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ceftolozanum ut ceftolozani sulfas, tazobactamum ut tazobactamum natricum.
Hilfsstoffe
Natriumchlorid, Citronensäure (wasserfrei), L-Arginin.
Jede Durchstechflasche enthält 10 mmol (230 mg) Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zerbaxa ist indiziert zur Behandlung der folgenden Infektionen bei erwachsenen und pädiatrischen (von Geburt [definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt] bis weniger als 18-jährigen) Patienten, bei denen anerkannt empfindliche Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:
·Komplizierte intraabdominelle Infektionen (cIAI), in Kombination mit Metronidazol
·Komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschliesslich Pyelonephritis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einschränkungen klinischer Daten»)
Zerbaxa ist ebenfalls indiziert zur Behandlung der folgenden Infektion bei Erwachsenen (18 Jahre oder älter), bei der anerkannt empfindliche Erreger nachgewiesen oder zu vermuten sind:
·Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP)
Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten, insbesondere diejenigen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenzen. Es wird empfohlen, dass die Diagnose und der Therapiebeginn mit Zerbaxa im Spital unter Supervision eines Spezialisten erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Zerbaxa ist zur intravenösen Infusion bestimmt.
Erwachsene Patienten
Das für Zerbaxa empfohlene Dosierungsschema ist in der nachfolgenden Tabelle je nach Art der Infektion angegeben (Tabelle 1).
Tabelle 1: Dosis von Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) je nach Art der Infektion bei erwachsenen Patienten (18 Jahre oder älter) mit einer Kreatinin-Clearance (CrCL) >50 ml/min

*In Kombination mit einem gegen Gram-positive Krankheitserreger wirksamen Antibiotikum zu verwenden, falls vermutet wird oder bekannt ist, dass solche am infektiösen Prozess beteiligt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die übliche Behandlungsdauer für diese Indikationen liegt bei 4 bis 14 Tagen (siehe Tabelle 1). Sie hängt jedoch von der Schwere und dem Ort der Infektion ab sowie dem/der Erreger und dem klinischen und bakteriologischen Verlauf des Patienten.
Pädiatrische Patienten
Das empfohlene Dosierungsschema von Zerbaxa zur Injektion bei pädiatrischen Patienten ab Geburt (definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt) bis zu weniger als 18 Jahren mit cIAI und cUTI mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) >50 ml/min/1,73 m2 ist in Tabelle 2 beschrieben. Zerbaxa wird alle 8 Stunden als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht. Die Dauer der Behandlung sollte sich nach dem Schweregrad und dem Infektionsort sowie dem klinischen und bakteriologischen Fortschritt des Patienten richten, wie in Tabelle 2 dargestellt.
Zerbaxa ist bei pädiatrischen Patienten mit cIAI und cUTI mit einer eGFR von 50 ml/min/1,73 m2 oder weniger nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik, Nierenfunktionsstörungen»).
Tabelle 2: Dosierung von Zerbaxa je nach Infektion bei pädiatrischen Patienten (Geburt# bis weniger als 18 Jahre) mit einer eGFR+ grösser als 50 ml/min/1,73 m2

#Definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt.
+eGFR unter Verwendung einer für das Alter angemessenen Gleichung für die pädiatrische Population.
*Verwendet in Kombination mit Metronidazol bei Verdacht auf anaerobe Pathogene (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Daten aus klinischen Studien»).
**Die gesamte Dosis von 30 mg/kg darf 1,5 g nicht überschreiten.
Rekonstitution des sterilen Pulvers: siehe «Sonstige Hinweise».
Die Dauer der Infusion beträgt 1 Stunde für Zerbaxa. «Sonstige Hinweise» liefert weitere Einzelheiten zu den Inkompatibilitäten sowie Anweisungen für die Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor seiner Verabreichung.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Es ist keine Dosisanpassung notwendig bei Patienten mit Leberinsuffizienz.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Kombination Ceftolozan/Tazobactam wird im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden.
Bei erwachsenen Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse muss die Dosis wie in Tabelle 3 angegeben, angepasst werden.
Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte CrCL >50 ml/min) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Tabelle 3: Empfohlene Dosierungsschemen für Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam) bei erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz

*CrCl mit der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt
**Alle Dosen von Zerbaxa werden über 1 Stunde verabreicht
Zerbaxa ist bei pädiatrischen Patienten mit einer eGFR von 50 ml/min/1,73 m2 oder weniger nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik, Nierenfunktionsstörungen»).

Kontraindikationen

Zerbaxa ist kontraindiziert bei Patienten mit:
·einer Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe
·einer Überempfindlichkeit gegenüber Antibiotika der Cephalosporin-Klasse
·einer schweren Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegenüber anderen Beta-Laktam-Antibiotika (z.B. Penicilline oder Carbapeneme)

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) sind möglich.
Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Beta-Lactam-Antibiotika können auch auf die Kombination Ceftolozan/Tazobactam überempfindlich sein. Zerbaxa ist bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber der Kombination Piperacillin/Tazobactam oder Vertretern der Cephalosporin-Klasse kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Zerbaxa sollte bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeitsreaktion sonstiger Art gegenüber Penicillinen oder gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika, mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion während der Behandlung mit Zerbaxa müssen das Arzneimittel abgesetzt und angemessene Massnahmen eingeleitet werden. Eine akute schwere Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) verlangt eine sofortige Notfallbehandlung.
Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten.
Schwere kutane Arzneimittelreaktionen
Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Lactam Antibiotika, einschliesslich Ceftolozan/Tazobactam, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zerbaxa unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.
Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe
Es wurde über Fälle einer Antibiotika-assoziierten Colitis und pseudomembranösen Colitis in Verbindung mit Zerbaxa berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen können einen Schweregrad von leicht bis potentiell tödlich haben. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach Verabreichung von Zerbaxa zu Diarrhoe kommt. In diesem Fall sollte das Absetzen der Behandlung mit Zerbaxa und die Anwendung von unterstützenden Massnahmen sowie die Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. In dieser Situation sind antiperistaltische Arzneimittel zu vermeiden.
Unempfindliche Organismen
Wie bei anderen Antibiotika auch kann die Anwendung von Zerbaxa zu einer Proliferation von unempfindlichen Mikroorganismen, darunter Pilzen, führen. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sollte eine angemessene Therapie begonnen werden.
Serokonversion im direkten Antiglobulintest (Coombs-Test) und potentielles Risiko einer hämolytischen Anämie
Cephalosporine haben als Wirkstoffklasse eine Tendenz, sich an der Membranoberfläche roter Blutkörperchen anzusammeln und mit den gegen sie gerichteten Antikörpern zu reagieren. Daraus resultiert ein positiver Coombs-Test und in sehr seltenen Fällen eine hämolytische Anämie.
Serologische Tests zur Kreuzverträglichkeit (Cross-Match) können beeinflusst werden.
In klinischen Studien mit Zerbaxa kam es bei 98 Patienten zu einer Serokonversion (Coombs positiv), wobei keiner der Patienten eine hämolytische Anämie entwickelte (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Laborwerte»).
Einschränkungen klinischer Daten
Die Erfahrung mit schwer immunsupprimierten Patienten, Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung erhalten, und Patienten, die eine schwere Neutropenie aufweisen, ist beschränkt, da diese Populationen von den Phase 3 Studien ausgeschlossen wurden.
Patienten mit Prostatitis oder refraktärer Harnwegsinfektion, die eine antibiotische Langzeitbehandlung (>7 Tage) benötigten, wurden von den Phase 3 Studien ausgeschlossen.
In einer Studie bei Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen war die häufigste Diagnose eine Appendixperforation oder ein perityphlitischer Abszess (420/970 [43,3%] Patienten), von denen 137/420 (32,6%) zu Studienbeginn eine diffuse Peritonitis hatten. Ca. 82% aller Patienten in der Studie hatten einen APACHE-II-Score (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 und 2,3% hatten initial eine Bakteriämie. Bei den klinisch evaluierbaren (CE) Patienten lagen die klinischen Heilungsraten für Ceftolozan/Tazobactam bei 293 Patienten im Alter unter 65 Jahren bei 95,9% und bei 82 Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber bei 87,8%.
Es liegen nur wenige klinische Daten für Patienten mit nosokomialen Infektionen vor, insbesondere für komplizierte Harnwegsinfektionen. In den klinischen Phase 3 Studien präsentierten sich in der Indikation komplizierte intraabdominelle Infektionen 58/375 Patienten in der Zerbaxa-Gruppe mit einer nosokomialen Infektion und in der Indikation komplizierte Harnwegsinfektionen 15/340.
Wirkspektrum
Zerbaxa hat eine sehr beschränkte Wirksamkeit gegenüber bestimmten Gram-positiven Organismen und Anaerobiern (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zusätzliche antibakterielle Substanzen müssen erwogen werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass solche Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Mortalität
In den Studien zu cIAI (Phasen 2 und 3) verstarben 2,5% (14/564) der Patienten unter Zerbaxa und 1,5% (8/536) der Patienten unter Meropenem. Die Ursachen für diese Todesfälle waren vielfältig und umfassten eine Verschlimmerung und/oder Komplikationen der Infektion, einen chirurgischen Eingriff oder Grunderkrankungen. Darüber hinaus waren von den 11 verstorbenen Patienten der Zerbaxa-Gruppe in der klinischen Phase 3 Studie 6 zu Studienbeginn mit Enterokokken infiziert (gegenüber nur 1 der 8 verstorbenen in der Vergleichsgruppe). In dieser Studie hatten 101 Patienten im Zerbaxa-Arm und 92 Patienten im Meropenem-Arm eine (Ko-)Infektion mit Enterokokken.
Niereninsuffizienz
Die Dosis von Ceftolozan/Tazobactam bei Erwachsenen muss in Abhängigkeit der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
In einer Subgruppen-Analyse der Phase 3 Studie zu cIAI bei Erwachsenen waren die klinischen Heilungsraten bei den Patienten, die bei Studienaufnahme eine CrCL von 30 bis 50 ml/min hatten, geringer als bei denjenigen mit einer CrCL grösser als 50 ml/min (Tabelle 4). Die Reduktion der klinischen Heilungsraten war im Arm mit Zerbaxa plus Metronidazol ausgeprägter als im Meropenem-Arm. Eine ähnliche Tendenz wurde auch in der Studie zu den cUTI bei Erwachsenen beobachtet. Patienten mit Niereninsuffizienz zu Beginn der Behandlung müssen häufig kontrolliert werden, um jegliche Veränderung der Nierenfunktion während der Behandlung festzustellen, und die Zerbaxa-Dosis sollte falls notwendig angepasst werden.
Tabelle 4: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu cIAI, in Abhängigkeit der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung (MITT-Population)

Natriumgehalt
Zerbaxa enthält 230 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 11,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g. (Das mit 10 ml einer 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung (normale Kochsalzlösung) für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat enthält 265 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 13,3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.)
Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels (Pulver) entspricht 69% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Zerbaxa gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.

Interaktionen

OAT1- und OAT3-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung der Kombination Ceftolozan/Tazobactam mit dem OAT1- und OAT3-Substrat Furosemid bewirkt keinen Anstieg der Tazobactam-Plasmakonzentrationen. Jedoch können Wirkstoffe, die zu einer Hemmung von OAT1 oder OAT3 führen (wie z.B. Probenecid), die Tazobactam-Plasmakonzentrationen erhöhen. Es ist keine andere signifikante Arzneimittelinteraktion mit Implikation von Membrantransportern zu erwarten.
Weitere vermutete Interaktionen
Aufgrund von In-vitro- und In-vivo-Studien sollten keine signifikanten Arzneimittelinteraktionen zwischen der Kombination Ceftolozan/Tazobactam und Substraten, Inhibitoren und Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen (CYPs) auftreten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten bezüglich der Anwendung bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien mit Tazobactam haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Tazobactam eine Entwicklungstoxizität aufweist, es gab jedoch keinen Nachweis einer Teratogenität. Tazobactam ist plazentagängig.
Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Ceftolozan keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität aufweist. Über die Plazentagängigkeit von Ceftolozan ist nichts bekannt.
Zerbaxa sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig, d.h. wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die schwangere Frau und den Fetus übersteigt. Bei Anwendung in der Schwangerschaft muss die Patientin über das Risiko informiert werden, dem der Fetus ausgesetzt werden könnte.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ceftolozan und Tazobactam in die Muttermilch übergehen. Stillende Frauen dürfen nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die eventuellen Risiken für die Frau und das Kind übersteigt.
Fertilität
Die Auswirkungen von Ceftolozan und Tazobactam auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. In Fertilitätsstudien an Ratten wurde nach intraperitonealer Gabe von Tazobactam oder nach intravenöser Gabe von Ceftolozan keine Auswirkung auf Fertilität und Paarungsverhalten gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurde keine entsprechende Studie durchgeführt.
In Anbetracht der berichteten unerwünschten Wirkungen (wie Schwindelgefühle) können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen während der Behandlung eingeschränkt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene Patienten
Zusammenfassung des Verträglichkeitsprofils
Komplizierte intraabdominelle Infektionen und Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
Zerbaxa wurde in klinischen Phase 3 Studien mit einem Vergleichspräparat als Kontrolle bei komplizierten intraabdominellen Infektionen und komplizierten Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis) untersucht, wobei insgesamt 1015 Patienten mit Zerbaxa (1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, mit Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion falls angemessen) und 1032 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Levofloxacin 750 mg täglich für Komplizierte Harnwegsinfektionen und Meropenem 1 g alle 8 Stunden für komplizierte intraabdominelle Infektionen) während maximal 14 Tagen behandelt wurden.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% für jede Indikation) bei Patienten unter Zerbaxa waren Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen und Fieber.
Tabelle der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 5 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI erhalten haben.
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der erwachsenen Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI erhalten haben

aDie Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden, mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion, falls angemessen. In den Studien zu cIAI wurde Zerbaxa in Kombination mit Metronidazol verabreicht.
Todesfälle
In den Studien zu cIAI (Phasen 2 und 3) verstarben 2,5% (14/564) der Patienten unter Zerbaxa und 1,5% (8/536) der Patienten unter Meropenem. Die Ursachen für diese Todesfälle waren vielfältig und umfassten eine Verschlimmerung und/oder Komplikationen der Infektion, einen chirurgischen Eingriff oder Grunderkrankungen.
Darüber hinaus waren von den 11 verstorbenen Patienten der Zerbaxa-Gruppe in der klinischen Phase 3 Studie 6 zu Beginn mit Enterokokken infiziert (gegenüber nur 1 von den 8 verstorbenen in der Vergleichsgruppe). In dieser Studie hatten 101 Patienten im Zerbaxa-Arm und 92 Patienten im Meropenem-Arm eine (Ko-)Infektion mit Enterokokken.
Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Mortalität».
Tabelle 6: Gelegentliche unerwünschte Wirkungen in klinischen Phase 3 Studien zu cIAI und cUTI

Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonie
Zerbaxa wurde in einer kontrollierten klinischen Phase 3 Studie bei nosokomialer Pneumonie untersucht, wobei insgesamt 361 Patienten mit Zerbaxa (3 g alle 8 Stunden, mit Anpassung an die Nierenfunktion falls angemessen) und 359 Patienten mit dem Vergleichspräparat (Meropenem 1 g alle 8 Stunden) für bis zu 14 Tage behandelt wurden. Das Durchschnittsalter der behandelten Patienten war 60 Jahre (Spanne 18 bis 98 Jahre) über die Behandlungsarme. Ca. 44% der Probanden waren 65 Jahre oder älter. Die meisten in die Studie aufgenommenen Patienten (71%) waren männlich. Alle Probanden waren mechanisch beatmet und 92% waren auf einer Intensivpflegestation (ICU) zum Zeitpunkt der Randomisierung. Der mediane APACHE II Score war 17. Tabelle 7 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei mindestens 1% der Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie erhalten haben.
Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 1% der erwachsenen Patienten aufgetreten sind, die Zerbaxa in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie erhalten haben, aufgegliedert nach Systemorganklasse und bevorzugter Bezeichnung

aDie Zerbaxa-Dosis für die Injektion betrug 3 g intravenös alle 8 Stunden, mit Anpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion, falls angemessen.
bEinschliesslich Clostridium difficile colitis, Clostridium difficile Infektion, Clostridium Test positive
cEinschliesslich Kleinhirnblutung, zerebrales Hämatom, Hirnblutung, Blutung intrakraniell, hemorrhagischer Schlaganfall, hemorrhagische Transformation eines Hirninfarkts, intraventrikuläre Blutung, Subarachnoidalblutung, Subduralhämatom.
dEinschliesslich akutes Nierenversagen, Anurie, Azotämie, Oligurie, prärenales Versagen, Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
Ein Behandlungsabbruch aufgrund von behandlungsbezogenen unerwünschten Wirkungen erfolgte bei 1,1% (4/361) der Patienten unter Zerbaxa und 1,4% (5/359) der Patienten unter Meropenem.
Tabelle 8: Gelegentliche unerwünschte Wirkungen in einer klinischen Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie

Pädiatrische Patienten
Komplizierte intraabdominelle Infektionen und komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
Zerbaxa wurde in zwei verblindeten, randomisierten, aktiv-kontrollierten klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten ab Geburt (definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt) bis weniger als 18 Jahren untersucht, die eine bei cIAI und die andere bei cUTI, welche insgesamt 170 mit Zerbaxa behandelte pädiatrische Patienten und 54 mit der Vergleichsmedikation behandelte pädiatrische Patienten umfassten. Das Dosierungsschema von Zerbaxa war in beiden Studien dasselbe (siehe «Dosierung/Anwendung, Patienten mit Nierenfunktionsstörung»). Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 zu Zerbaxa plus Metronidazol oder Meropenem plus Placebo in der cIAI Studie und zu Zerbaxa oder Meropenem in der cUTI Studie randomisiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Daten aus klinischen Studien, Komplizierte intraabdominelle Infektionen, Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis»). Bei diesen pädiatrischen Patienten war die Art der unerwünschten Wirkungen im Allgemeinen vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen. Tabelle 9 listet die unerwünschten Wirkungen auf, welche bei 4% oder mehr der pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa in der klinischen Studie zu entweder cIAI oder cUTI aufgetreten sind.
Tabelle 9: Unerwünschte Wirkungen bei 4% oder mehr der pädiatrischen Patienten (Geburt# bis weniger als 18 Jahre) unter Behandlung mit Zerbaxa in der klinischen Studie zu entweder cIAI oder cUTI

#Definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt.
*In den cIAI Studien wurde Zerbaxa in Kombination mit Metronidazol gegeben.
1Einschliesslich erhöhte Thrombozytenzahl.
2Einschliesslich Hyperthermie.
3Einschliesslich Neutropenie und erniedrigte Neutrophilenzahl.
4Einschliesslich Oberbauchschmerzen.
5Einschliesslich oberflächliche Phlebitis.
6Einschliesschlich erniedrigtes Kalium im Blut.
7Einschliesslich erniedrigte Atemfrequenz.
Laborwerte
Es ist möglich, dass sich während der Behandlung mit Zerbaxa ein positiver direkter Coombs Test entwickelt. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 0,2% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 0% bei Patienten unter Behandlung mit dem Vergleichspräparat in klinischen Studien zu cUTI und cIAI bei Erwachsenen. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 31,2% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 3,6% bei Patienten unter Behandlung mit Meropenem in der klinischen Studie zu nosokomialer Pneumonie bei Erwachsenen. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 45,3% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 33,3% bei Patienten unter Behandlung mit Meropenem in der klinischen Studie zu cIAI in der Pädiatrie. Die Inzidenz einer Serokonversion zu einem positiven direkten Coombs Test war 29,7% bei Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa und 8,7% bei Patienten unter Behandlung mit Meropenem in der klinischen Studie zu cUTI in der Pädiatrie. In klinischen Studien gab es in keiner Behandlungsgruppe Hinweise für das Vorliegen einer Hämolyse bei Patienten, die einen positiven direkten Coombs Test entwickelten.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Unbekannt: Über schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wurde bei Patienten berichtet, welche mit Beta-Lactam Antibiotika behandelt wurden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bisher wurde über keinen Fall einer Überdosierung berichtet.
Die höchste in klinischen Studien erhaltene Einzeldosis Zerbaxa beträgt 3,0 g/1,5 g Ceftolozan/Tazobactam.
Im Falle einer Überdosierung muss Zerbaxa abgesetzt und eine allgemeine unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Zerbaxa kann mittels Hämodialyse eliminiert werden. Es liegen jedoch keine Informationen zum Einsatz von Hämodialyse zur Behandlung einer Überdosierung vor. Durch Dialyse wurden ungefähr 66% von Ceftolozan, 56% von Tazobactam sowie 51% des M1-Metaboliten von Tazobactam eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01DI54
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Cephalosporine und Peneme.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Zerbaxa ist ein Antibiotikum, das aus einem Cephalosporin und einem Beta-Lactamase-Inhibitor besteht.
Ceftolozan gehört zu den Antibiotika der Cephalosporin-Klasse. Ceftolozan wirkt bakterizid über die Bindung an Penicillin-bindende Proteine (PBP), was zu einer Hemmung der Zellwandsynthese und damit zum Zelltod führt. Ceftolozan besitzt eine hohe Affinität für die PBP von Pseudomonas aeruginosa [PBP1b (CI50 0,07 mg/l), PBP1c (CI50 0,64 mg/l), PBP2 (CI50 1,36 mg/l), PBP3 (CI50 0,02 mg/l) und PBP4 (CI50 0,29 mg/l)] sowie für das PBP3 von Escherichia coli (CI50 0,03 mg/l).
Tazobactam ist ein strukturell mit den Penicillinen verwandtes Beta-Lactam. Es ist ein irreversibler Inhibitor der Beta-Lactamasen der Klasse A mit breitem und erweitertem Spektrum, welche am häufigsten verantwortlich für die Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen sind. Tazobactam erweitert das antimikrobielle Spektrum von Ceftolozan, indem es Beta-Lactamase produzierende Bakterien mit einschliesst.
Zerbaxa ist stabil gegenüber häufigen Resistenzmechanismen Gram-negativer Bakterien, einschliesslich der Produktion von Breitspektrum-Beta-Lactamasen (TEM-1, TEM-2, SHV-1), von Extended Spectrum-Beta-Lactamasen (TEM-3, SHV-2, CTX-M-14, CTX-M-15), von chromosomalem ampC von Pseudomonas, von Oxacillinasen (OXA-2, OXA-5, OXA-23), des Verlusts des Aussenmembran-Porins (OprD)) und Hochregulierung von Effluxpumpen (MexXY, MexAB). Diese Resistenzmechanismen können die Aktivität von Penicillinen, Cephalosporinen und Carbapenemen gegen Pseudomonas aeruginosa und Enterobakterien, einschliesslich Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae reduzieren.
In der 2017 Surveillance Study (PACTS, Programm zur Beurteilung der Ceftolozan/Tazobactam Empfindlichkeit) war die gesamthafte Ceftolozan/Tazobactam Empfindlichkeit von 3948 Isolaten von Enterobacteriaceae, welche von allen Quellen von Europäischen Spitälern gesammelt wurden, 88% und bei Isolaten von gegen Extended Spectrum-Beta-Lactamasen (ESBL), nicht-Carbapenem resistenten Enterobacteriaceae waren 74,3% auf Ceftolozan/Tazobactam empfindlich. Die gesamthafte Ceftolozan/Tazobactam Empfindlichkeit von 878 in Europäischen Spitälern gesammelten P. aeruginosa Isolaten war 88,2%. Wenn Ceftolozan/Tazobactam bei Isolaten getestet wurde, die nicht empfindlich auf Ceftazidim, Meropenem oder Piperacillin/Tazobactam waren, waren 52,4%, 61,4% bzw. 58,4% empfindlich auf Ceftolozan/Tazobactam.
Resistenzmechanismen
Mögliche Resistenzmechanismen gegenüber Beta-Lactamen können die Produktion von Beta-Lactamasen, die Veränderung der PBP durch Akquisition eines Gens oder die Veränderung des Ziels, die Hochregulierung von Effluxpumpen und der Verlust des Aussenmembran-Porins umfassen.
Die klinischen Isolate können mehrere Beta-Lactamasen produzieren, verschiedene Niveaus von Beta-Lactamasen exprimieren oder Veränderungen der Aminosäuresequenzen und andere bisher noch nicht identifizierte Resistenzmechanismen aufweisen.
Zerbaxa ist nicht wirksam gegen Bakterien, die Serin-Carbapenemasen (K. pneumoniae-Carbapenemasen) und Metallo-Beta-Lactamasen produzieren.
Isolate, die gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind, können gegenüber Zerbaxa empfindlich sein, auch wenn es eine Kreuzresistenz geben kann.
Breakpoints für Empfindlichkeitstests
Das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) hat folgende Breakpoints für die minimale Hemmkonzentration festgelegt:

*basierend auf 1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam iv. alle 8 Stunden, Infusionsdauer 1 h.
†basierend auf 2 g Ceftolozan/1 g Tazobactam iv. alle 8 Stunden, Infusionsdauer 1 h.
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann aufgrund der geographischen Region und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb ist es nützlich, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen, über Informationen zur lokalen Resistenzsituation zu verfügen.
Verhältnis(se) Pharmakokinetik/Pharmakodynamik
Wie auch für andere Beta-Lactam-Antibiotika wurde gezeigt, dass der Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration von Ceftolozan die minimale Hemmkonzentration (MHK) des infektiösen Organismus überschreitet, der beste Prädiktor für die Wirksamkeit bei Tiermodellen der Infektion darstellt. Für Tazobactam wurde der PD-Index, welcher mit einer Wirksamkeit assoziiert ist, als Prozentsatz des Dosisintervalls festgelegt, während dem die Plasmakonzentration von Tazobactam einen Schwellenwert (%T>Schwellenwert) überschreitet. Die Zeit oberhalb einer Schwellenkonzentration wurde als der Parameter bestimmt, der die Wirksamkeit von Tazobactam in vitro und in vivo in nicht-klinischen Modellen am besten vorhersagt. Die PK-PD-Untersuchungen, die in klinischen Wirksamkeits- und Sicherheits-Studien zu cIAI, cUTI und nosokomialer Pneumonie durchgeführt wurden, unterstützen die empfohlenen Dosisschemen von Zerbaxa.
Kardiale Elektrophysiologie
Im Rahmen einer randomisierten, placebo- und aktiv kontrollierten Crossover-Studie zum QTc-Intervall erhielten 51 gesunde erwachsene Probanden Einzeldosen von 1 g/0,5 g und 3,0 g/1,5 g Ceftolozan/Tazobactam. Es wurde kein signifikanter Effekt von Zerbaxa auf die Herzfrequenz, die Morphologie des Elektrokardiogramms, das PR-, QRs- oder QT-Intervall festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte spezifische Erreger
Die klinische Wirksamkeit wurde in klinischen Studien für die unter jeder Indikation aufgeführten Krankheitserreger, die in-vitro empfindlich gegen Zerbaxa waren, nachgewiesen:
Komplizierte intraabdominelle Infektionen
Gram-negative Bakterien
Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
Gram-positive Bakterien
Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus salivarius
Gram-negative Anaerobier
Bacteroides fragilis
Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
Gram-negative Bakterien
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa
Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonie
Gram-negative Bakterien
Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella (Enterobacter) aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens
Antibakterielle Wirksamkeit gegen andere relevante Erreger
Die klinische Wirksamkeit gegen die folgenden Erreger ist nicht erwiesen, obwohl In-vitro-Studien auf eine Empfindlichkeit dieser Erreger gegen Zerbaxa schliessen lassen, solange sie keine erworbenen Resistenzmechanismen aufweisen.
Gram-negative Bakterien
Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Pantoea agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia liquefaciens
Gram-positive Aerobier
Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae
Anaerobe Mikroorganismen
Fusobacterium spp, Prevotella spp
Zusätzliche antibakterielle Substanzen müssen erwogen werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind, welche oben nicht erwähnt sind (siehe «Dosierung/Anwendung»).
In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die folgenden Spezies nicht gegen die Kombination Ceftolozan/Tazobactam empfindlich sind:
Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium
Daten aus klinischen Studien
Erwachsene Patienten
Komplizierte intraabdominelle Infektionen
Im Rahmen einer multinationalen doppelblinden Studie wurden insgesamt 979 hospitalisierte Erwachsene mit cIAI randomisiert, bei welchen als Studienmedikation entweder Zerbaxa (Ceftolozan/Tazobactam 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden) in Kombination mit Metronidazol (500 mg intravenös alle 8 Stunden) mit Meropenem (1 g intravenös alle 8 Stunden) über 4 bis 14 Behandlungstage verglichen wurde. Die komplizierten intraabdominellen Infektionen umfassten Appendizitis, Cholezystitis, Divertikulitis, Magen-/Duodenalperforation, intestinale Perforation und andere Ursachen für intraabdominelle Abszesse und Peritonitis. Die Mehrzahl der Patienten (75%) wurde in Osteuropa aufgenommen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen, definiert als vollständiges Abklingen oder signifikante Verbesserung der Zeichen und Symptome der Indexinfektion bei der Test-of-Cure (TOC) Visite, welche 24 bis 32 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments stattfand. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die klinisch evaluierbare (CE) Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienprotokoll befolgten und eine angemessene Menge des Studienmedikaments erhalten hatten. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen bei der TOC Visite in der Intention to Treat (ITT) Population, die alle randomisierten Patienten umfasste, unabhängig davon, ob das Studienmedikament fortgesetzt wurde oder nicht.
Die CE Population umfasste 774 Patienten; das mediane Alter lag bei 49 Jahren und 58,7% der Patienten waren Männer. Die häufigste Diagnose, die bei 47,7% der Patienten gestellt wurde, war eine Appendixperforation oder ein perityphlitischer Abszess. Eine diffuse Peritonitis lag bei Studieneinschluss bei 35,9% der Patienten vor.
Die Kombination aus Zerbaxa und Metronidazol war Meropenem hinsichtlich der klinischen Heilungsrate bei der TOC Visite in der CE Population nicht unterlegen. Tabelle 10 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Patientenpopulation. Tabelle 11 zeigt die klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der mikrobiologisch evaluierbaren (ME) Population. Die ME Population umfasste alle Patienten, die das Studienprotokoll befolgten und bei Studieneinschluss mindestens 1 intraabdominellen Krankheitserreger aufwiesen, unabhängig von seiner Empfindlichkeit gegenüber des Studienmedikaments.
Tabelle 10: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen

CE=klinisch evaluierbar; KI=Konfidenzintervall; ITT=Intention to Treat; N=Zahl der Patienten in der spezifizierten Population; n=Zahl der Patienten in der spezifischen Kategorie.
aDas 99%-Konfidenzintervall der Differenz von Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol – Meropenem wurde als stratifiziertes, mittels der minimalen Risiken gewichtetes 99%-Newcombe-KI berechnet.
bUnter Anwendung eines data-as-observed Approaches.
cUnter Anwendung eines treatment failure Approaches, wobei ein unbestimmtes klinisches Ansprechen einem klinischen Versagen zugeschrieben wird.
Die klinischen Heilungsraten lagen in beiden Behandlungsarmen bei Patienten mit Infektionen des Kolons und bei älteren Patienten (>65 Jahre) unter denjenigen der allgemeinen Population. Die klinischen Heilungsraten in der CE Population bei Patienten mit Infektionen des Kolons lagen bei 84,2% (32/38) für den Arm Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol bzw. 87,5% (42/48) für den Meropenem Arm. Die klinischen Heilungsraten bei den Patienten >65 Jahren betrug für die Kombination Ceftolozan/Tazobactam plus Metronidazol 87,8% (72/82) und für Meropenem 93,3% (70/75).
Tabelle 11: Klinische Heilungsraten nach Krankheitserreger in einer Phase 3 Studie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen (ME Population)

In einer Subgruppe von E.-coli- und K.-pneumoniae-Isolaten, die den vordefinierten Kriterien der Empfindlichkeit gegenüber Beta-Lactam-Antibiotika in den beiden Armen der Phase 3 Studie zu cIAI entsprach, wurden mit Genotypisierungstests in 53 von 601 Fällen (9%) bestimmte Gruppen von ESBL (zum Beispiel TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren mit den globalen Ergebnissen der Studie vergleichbar.
Pädiatrische Patienten
Die Studie zu cIAI in der Pädiatrie war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie bei hospitalisierten Patienten von Geburt (definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach der Geburt) bis weniger als 18 Jahren (NCT03217136). Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:1 zu entweder intravenösem (iv.) Zerbaxa (siehe «Dosierung/Anwendung») plus Metronidazol (10 mg/kg iv. alle 8 Stunden) oder Meropenem (20 mg/kg iv. all 8 Stunden) plus Placebo randomisiert. Die Patienten erhielten die iv. Studienbehandlung für ein Minimum von 3 Tagen, bevor optional zu einer oralen Step-down Therapie nach Ermessen des Studienarztes gewechselt werden konnte, um eine antibakterielle Therapie von insgesamt 5 bis 14 Tagen abzuschliessen.
Die modifizierte Intention to Treat (MITT) Population bestand aus 91 Patienten (N=70 in der Zerbaxa plus Metronidazol Gruppe; N=21 in der Meropenem plus Placebo Gruppe), welche randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten. Das mediane Alter der Patienten war 8,2 Jahre in der Zerbaxa plus Metronidazol Gruppe bzw. 8,5 Jahre in der Meropenem plus Placebo Gruppe. In der Zerbaxa plus Metronidazol Gruppe war die Studienaufnahme nach Altersgruppe wie folgt: 12 bis <18 J.: n=16, 6 bis <12 J.: n=30, 2 bis <6 J.: n=22, 3 Monate bis <2 J.: n=1, ab Geburt bis <3 Monate: n=1. Patienten unter Behandlung mit Zerbaxa plus Metronidazol waren vorwiegend männlich (67%) und von weisser Hautfarbe (87%). Patienten unter Behandlung mit Meropenem plus Placebo waren vorwiegend weiblich (71%) und von weisser Hautfarbe (91%). Die meisten Patienten in der MITT Population hatten eine Diagnose einer komplizierten Appendizitis bei Studieneinschluss (Zerbaxa plus Metronidazol: 91,4%; Meropenem plus Placebo: 100%). Die mediane (Spannweite) Dauer der iv. Studienbehandlung war vergleichbar zwischen den Patienten in der Zerbaxa plus Metronidazol (6,3 [0,3 bis 14,0] Tage) und der Meropenem plus Placebo (6,0 [2,3 bis 8,8] Tage) Gruppe.
Das primäre Studienziel war die Evaluation der Sicherheit und Verträglichkeit von Zerbaxa. Die Wirksamkeitsbewertungen wiesen nicht die für eine formale Hypothesentestung von Vergleichen zwischen den Behandlungsgruppen erforderliche Power auf. Bei der TOC Visite, welche zwischen 7 und 14 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments stattfand, wurde ein positives klinisches Ansprechen definiert als vollständiges Abklingen oder markante Verbesserung von Zeichen und Symptomen der cIAI oder Rückkehr zu Zeichen und Symptomen vor der Infektion, sodass keine weitere antibiotische Therapie (iv. oder oral) oder kein weiteres chirurgisches oder Drainage-Vorgehen für die Behandlung der cIAI notwendig war. Eine Zusammenfassung der klinischen Ansprechraten in den MITT und klinisch evaluierbaren (CE) Populationen bei der TOC Visite ist in Tabelle 12 dargestellt. Die CE Population umfasste alle Protokoll-adhärenten MITT Patienten mit einem klinischen Outcome bei der Visite von Interesse.
Tabelle 12: Klinische Ansprechraten in einer Studie in der Pädiatrie zu komplizierten intraabdominellen Infektionen

*Es wurde die Miettinen & Nurminen Methode verwendet, stratifiziert nach Altersgruppe mit Cochran-Mantel-Haenszel Gewichtung.
Komplizierte Harnwegsinfektionen, einschliesslich Pyelonephritis
Erwachsene Patienten
Im Rahmen einer multinationalen doppelblinden Studie wurden insgesamt 1068 hospitalisierte Erwachsene mit cUTI (einschliesslich Pyelonephritis) randomisiert, bei welchen als Studienmedikation entweder Zerbaxa 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden oder Levofloxacin (750 mg intravenös einmal täglich) über 7 Behandlungstage verglichen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als mikrobiologische Eradikation (Reduktion aller bei Studieneinschluss nachgewiesenen uropathogenen Erreger mit ≥105 auf <103 CFU/ml) bei der Test-of-Cure (TOC) Visite 7 (± 2) Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Population zur primären Wirksamkeitsanalyse war die mikrobiologisch evaluierbare (ME) Population, welche Protokoll-adhärente mikrobiologisch modizifierte Intention to Treat Patienten mit einer Urinkultur bei der TOC Visite umfasste. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die mikrobiologische Eradikation bei der TOC Visite in der mMITT Population, die alle Patienten umfasste, die das Studienmedikament erhalten hatten und bei Studieneinschluss mindestens 1 uropathogenen Erreger aufwiesen.
Die ME Population umfasste 693 Patienten mit cUTI, einschliesslich 567 Patienten (82%) mit Pyelonephritis. Das mediane Alter lag bei 50 Jahren und 73% der Patienten waren Frauen. Eine begleitende Bakteriämie wurde bei Studieneinschluss bei 50 Patienten (7,2%) vorgefunden. Die Mehrzahl der Patienten (78,5%) wurde in Osteuropa aufgenommen.
Zerbaxa zeigte seine Wirksamkeit bezüglich der mikrobiologischen Eradikation bei der TOC Visite in den ME und mMITT Populationen (Tabelle 13). Tabelle 14 zeigt die mikrobiologischen Eradikationsraten bei der TOC Visite nach Erreger in der ME Population. In der ME Population lag die mikrobiologische Eradikationsrate bei den mit Zerbaxa behandelten Patienten, die bei Studieneinschluss eine begleitende Bakteriämie aufwiesen, bei 21/24 (87,5%).
Auch wenn zwischen dem Zerbaxa Arm und dem Levofloxacin Arm ein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts beobachtet wurde, war dieser wahrscheinlich den 188/693 Patienten (27,1%) zuzuschreiben, die bei Studieneinschluss Organismen aufwiesen, die für Levofloxacin nicht empfindlich waren. Bei den Patienten, die bei Studieneinschluss mit einem Levofloxacin empfindlichen Organismus infiziert waren, waren die Ansprechraten vergleichbar (Tabelle 13). In beiden Behandlungsarmen waren die Ansprechraten bei den Patienten mit nosokomialen Infektionen niedriger als bei denjenigen, die unter ambulant erworbenen Infektionen litten (Tabelle 13).
Tabelle 13: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen

a Zerbaxa 1 g/0,5 g intravenös alle 8 Stunden
b 750 mg intravenös einmal täglich
c Das 99%-Konfidenzintervall basierte auf der stratifizierten Newcombe-Methode.
Tabelle 14: Mikrobiologische Eradikationsraten in einer Phase 3 Studie zu komplizierten Harnwegsinfektionen in Subgruppen, die nach dem Erreger bei Studieneinschluss definiert wurden (ME Population)

In einer Subgruppe von Isolaten, die den vordefinierten Kriterien der Empfindlichkeit gegenüber Beta-Lactam-Antibiotika in den beiden Armen der Phase 3 Studie zu cUTI entsprachen, wurden mit Genotypisierungstests bei 100 Patienten der ME Population bestimmte Gruppen von ESBL (zum Beispiel TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren mit den globalen Ergebnissen der Studie vergleichbar.
Pädiatrische Patienten
Die Studie zu cUTI in der Pädiatrie war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, aktiv-kontrollierte Studie bei hospitalisierten Patienten ab Geburt (definiert als Gestationsalter >32 Wochen und ≥7 Tage nach Geburt) bis weniger als 18 Jahren (NCT03230838). In Frage kommende Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:1 zu iv. Zerbaxa oder Meropenem randomisiert. Die Patienten erhielten die iv. Studienbehandlung für ein Minimum von 3 Tagen, bevor optional zu einer oralen Step-down Therapie nach Ermessen des Studienarztes gewechselt werden konnte, um eine antibakterielle Therapie von insgesamt 5 bis 14 Tagen abzuschliessen.
Die mikrobiologisch modifizierte Intention to Treat (mMITT) Population bestand aus 95 Patienten (N=71 in der Zerbaxa Gruppe; N=24 in der Meropenem Gruppe), welche randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten und bei welchen ein in Frage kommender uropathogener Erreger in der Urinkultur bei Studieneinschluss isoliert wurde.
Das mediane Alter der Patienten war 2,7 Jahre in der Zerbaxa bzw. 1,6 Jahre in der Meropenem Gruppe. In der Zerbaxa Gruppe war die Studienaufnahme nach Altersgruppe wie folgt: 12 bis <18 J.: n=10, 6 bis <12 J.: n=13, 2 bis <6 J.: n=14, 3 Monate bis <2 J.: n=20, ab Geburt bis <3 Monate: n=14. Mit Zerbaxa behandelte Patienten waren vorwiegend weiblich (56%) und von weisser Hautfarbe (99%). Mit Meropenem behandelte Patienten waren vorwiegend weiblich (63%) und von weisser Hautfarbe (100%). Die meisten Patienten in der mMITT Population hatten eine Diagnose einer Pyelonephritis (Zerbaxa: 84,5%; Meropenem: 79,2%). Die häufigsten qualifizierenden Gram-negativen uropathogenen Erreger bei Studieneinschluss waren Escherichia coli (Zerbaxa: 74,6%; Meropenem: 87,5%), Klebsiella pneumoniae (8,5%; 4,2%) und Pseudomonas aeruginosa (7,0%; 8,3%).
Das primäre Studienziel war die Evaluation der Sicherheit und Verträglichkeit von Zerbaxa. Die Wirksamkeitsbewertungen wiesen nicht die für eine formale Hypothesentestung von Vergleichen zwischen den Behandlungsgruppen erforderliche Power auf. Bei der TOC Visite, welche zwischen 7 und 14 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments stattfand, wurde ein positives klinisches Ansprechen definiert als vollständiges Abklingen oder markante Verbesserung von Zeichen und Symptomen der cUTI oder Rückkehr zu Zeichen und Symptomen vor der Infektion, sodass keine weitere antibiotische Therapie (iv. oder oral) zur Behandlung der cUTI notwendig war. Ein positives mikrobiologisches Ansprechen bei der TOC war definiert als Eradikation (alle bei Studieneinschluss vorliegenden uropathogenen Erreger mit ≥105 reduziert auf <104 CFU/ml) der bei Studieneinschluss vorhandenen uropathogenen Erreger in der Urinkultur. Eine Zusammenfassung der klinischen und mikrobiologischen Ansprechraten in der mMITT Population bei der TOC Visite ist in Tabelle 15 dargestellt.
Tabelle 15: Klinische und mikrobiologische Ansprechraten in einer Studie in der Pädiatrie zu komplizierten Harnwegsinfektionen

*Es wurde die Miettinen & Nurminen Methode verwendet, stratifiziert nach Altersgruppe mit Cochran-Mantel-Haenszel Gewichtung.
Nosokomiale Pneumonie, einschliesslich beatmungsassoziierter Pneumonie
Insgesamt 726 hospitalisierte erwachsene Patienten mit beatmeter nosokomialer Pneumonie (einschliesslich im Spital erworbener Pneumonie [HAP] und beatmungsassoziierter Pneumonie [VAP]) wurden in eine multinationale, doppelblinde Studie aufgenommen, im Rahmen derer Zerbaxa 3 g (Ceftolozan 2 g und Tazobactam 1 g) intravenös alle 8 Stunden mit Meropenem (1 g intravenös alle 8 Stunden) während 8 bis 14 Behandlungstagen, verglichen wurde.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das klinische Ansprechen, definiert als vollständiges Abklingen oder signifikante Verbesserung der Zeichen und Symptome der Indexinfektion bei der Test-of-Cure (TOC) Visite, welche 7 bis 14 Tage nach Ende der Behandlung stattfand. Die Gesamtmortalität bei Tag 28 war ein wichtiger vordefinierter sekundärer Endpunkt. Die Population zur Analyse des primären und der wichtigen sekundären Endpunkte war die Intention to Treat (ITT) Population, welche alle randomisierten Patienten umfasste.
Im Anschluss an die Diagnose einer HAP/VAP und vor dem Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments, konnten die Patienten falls nötig innerhalb der 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine aktive, nicht in der Studie untersuchte antibiotische Arzneimitteltherapie von maximal 24 h Dauer erhalten. Patienten, deren aktuelle Episode einer HAP/VAP mit einer vorangehenden antibiotischen Arzneimitteltherapie nicht erfolgreich behandelt werden konnte, konnten aufgenommen werden, wenn in der Kultur des unteren Respirationstrakts (LRT) zum Ausgangszeitpunkt Gram-negative Krankheitserreger wuchsen, während dem der Patient antibiotisch behandelt wurde und alle anderen Einschlusskriterien erfüllt wurden. Bei allen Patienten war zum Ausgangszeitpunkt eine empirische Therapie mit Linezolid oder einer anderen auf dem Markt zugelassenen Therapie mit Gram-positivem Spektrum erforderlich wenn zum Ausgangszeitpunkt Kulturen des LRTs ausstehend waren. In Zentren mit einer Prävalenz von >15% von Meropenem-resistenten P. aeruginosa war eine zusätzliche Gram-negative Therapie optional und für maximal 72 h erlaubt.
Das mediane Alter der 726 Patienten in der ITT Population war 62 Jahre, 44% der Population waren mindestens 65 Jahre, 22% der Population waren mindestens 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten waren von weisser Hautfarbe (83%), männlich (71%) und aus Osteuropa (64%). Der mediane APACHE II Score war 17 und 33% der Probanden hatten einen APACHE II Score von mindestens 20 zum Ausgangszeitpunkt. Alle Probanden wurden mechanisch beatmet und 519 (71%) hatten eine beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP). Zum Zeitpunkt der Randomisierung war die Mehrheit der Probanden für mindestens 5 Tage hospitalisiert (77%), beatmet für mindestens 5 Tage (49%) und auf einer Intensivpflegestation (ICU) (92%). Ca. 36% der Patienten wiesen zum Ausgangszeitpunkt eine Niereninsuffizienz auf und 14% hatten eine mässige bis schwere Insuffizienz (CrCL <50 ml/min). Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (CrCL <15 ml/min) wurden von der Studie ausgeschlossen. Ca. 13% der Probanden hatten eine erfolglose vorangehende antibiotische Behandlung gegen nosokomiale Pneumonie und eine Bakterämie lag bei 15% der Patienten zum Ausgangszeitpunkt vor. Wichtige Komorbiditäten umfassten chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Diabetes mellitus und Stauungsherzinsuffizienz mit einer Rate von 12%, 22% bzw. 16%.
In beiden Behandlungsgruppen erhielten die meisten Patienten (63,1%) die Studientherapie über 8 bis 14 Tage wie im Protokoll spezifiziert.
In der ITT Population war Zerbaxa Meropenem nicht unterlegen bezogen auf den primären Endpunkt der klinischen Heilungsraten bei der TOC Visite und dem wichtigen sekundären Endpunkt der Gesamtmortalität bei Tag 28 (Tabelle 16).
Tabelle 16: Raten der klinischen Heilung bei TOC und der 28 Tage Gesamtmortalität von einer Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie (ITT Population)

‡Das KI für die gesamthafte Behandlungsdifferenz basierte auf der stratifizierten Newcombe Methode mit minimaler Risikogewichtung. Das KI für die Behandlungsdifferenz jeder einzelnen primären Diagnose basierte auf der nicht stratifizierten Newcombe Methode.
In der ITT Population waren die klinischen Heilungsraten bei Patienten mit renaler Hyperclearance zum Ausgangszeitpunkt (CrCL ≥150 ml/min) vergleichbar: 40/67 (59,7%) für Zerbaxa und 39/64 (60,9%) für Meropenem; Tag 28 Gesamtmortalitätsraten waren 10/67 (14,9%) bzw. 7/64 (10,9%). Bei denjenigen Patienten mit erfolgloser vorangehender antibiotischer Behandlung gegen nosokomiale Pneumonie waren die klinischen Heilungsraten 26/53 (49,1%) für Zerbaxa und 15/40 (37,5%) für Meropenem; Tag 28 Gesamtmortalitätsraten waren 12/53 (22,6%) bzw. 18/40 (45%). Bei Patienten mit Bakteriämie zu Studienbeginn waren die klinischen Heilungsraten 30/64 (46,9%) für Zerbaxa und 15/41 (36,6%) für Meropenem; Tag 28 Gesamtmortalitätsraten waren 23/64 (35,9%) bzw. 13/41 (31,7%).
Klinisches und mikrobiologisches Ansprechen nach Krankheitserreger wurde in der mikrobiologischen Intention to Treat Population (mITT) beurteilt, welche alle randomisierten Probanden umfasste, welche zum Ausgangszeitpunkt einen Krankheitserreger aus dem unteren Atemwegstrakt (LRT) hatten, welcher auf mindestens eine der Studienbehandlungen empfindlich war. In der mITT Population waren Klebsiella pneumoniae (34,6%) und Pseudomonas aeruginosa (25%) die häufigsten Krankheitserreger, welche von LRT Kulturen zum Ausgangszeitpunkt isoliert wurden. Unter allen Enterobacteriaceae waren 157 (30,7%) in der mITT Population ESBL positiv; unter allen K. pneumoniae Isolaten waren 105 (20,5%) ESBL positiv. AmpC Überexpression unter P. aeruginosa wurde bei 15 (2,9%) der P. aeruginosa Isolate in den mITT Populationen festgestellt. Klinische Heilungsraten bei TOC und Tag 28 Gesamtmortalitätsraten nach Krankheitserreger in der mITT Population sind in Tabelle 17 dargestellt. In der mITT Population waren die klinischen Heilungsraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 157/259 (60,6%) für Zerbaxa und 137/240 (57,1%) für Meropenem. In der mITT Population waren die mikrobiologischen Ansprechraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 189/259 (73%) für Zerbaxa bzw. 163/240 (67,9%) für Meropenem. In der mITT Population waren die Tag 28 Gesamtmortalitätsraten bei Patienten mit einem Gram-negativen Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt 52/259 (20,1%) für Zerbaxa und 62/240 (25,8%) für Meropenem.
Tabelle 17: Klinische Heilungsraten und Tag 28 Gesamtmortalitätsraten nach Krankheitserreger zum Ausgangszeitpunkt in einer Phase 3 Studie zu nosokomialer Pneumonie (mITT Population)

In der mITT Population wurde eine mikrobiologische Heilung per Proband bei 193/264 (73,1%) der mit Zerbaxa behandelten Patienten und bei 168/247 (68,0%) der mit Meropenem behandelten Patienten erreicht. Ähnliche Ergebnisse wurden in der ME Population bei 81/115 (70,4%) bzw. 74/118 (62,7%) Patienten erreicht, welche Protokoll-adhärente mITT Patienten umfasste, bei denen zum Ausgangszeitpunkt ein LRT Erreger beim entsprechenden Colony-Forming Unit (CFU)/ml Grenzwert wuchs.
In einer Subgruppe von Enterobacteriaceae Isolaten von beiden Studienarmen, welche die vordefinierten Kriterien für Beta-Lactam Empfindlichkeit erfüllten, wurden mit Genotypisierungstests bei 157/511 Fällen (30,7%) bestimmte ESBL Gruppen (z.B. TEM, SHV, CTX-M, OXA) identifiziert. Die Heilungsraten in dieser Subgruppe waren ähnlich wie die Gesamtergebnissen der Studie.

Pharmakokinetik

Die Cmax und die AUC von Ceftolozan/Tazobactam steigen bei Einzeldosen von Ceftolozan von 250 mg bis 3 g und bei Einzeldosen von Tazobactam von 500 mg bis 1,5 g dosisproportional an. Es wird keine nennenswerte Kumulation von Ceftolozan/Tazobactam nach mehrmaligen einstündigen intravenösen Infusionen von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam im Abstand von jeweils 8 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Die Eliminationshalbwertzeit (t1/2) von Ceftolozan oder Tazobactam ist nicht dosisabhängig.
Distribution
Die Bindung von Ceftolozan und Tazobactam an humane Plasmaproteine liegt bei etwa 16% bis 21% bzw. 30%. Das mittlere Verteilungsvolumen (%VK) der Kombination Ceftolozan/Tazobactam im Steady State bei gesunden männlichen Erwachsenen (n=51) nach einer Einzeldosis von 1 g/0,5 g intravenös betrug 13,5 l (21%) für Ceftolozan und 18,2 l (25%) für Tazobactam, ähnlich dem extrazellulären Flüssigkeitsvolumen.
Nach einstündiger intravenöser Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam oder angepasst basierend auf der Nierenfunktion alle 8 Stunden bei beatmeten erwachsenen Patienten mit bestätigter oder vermuteter Pneumonie (N=22), waren die Konzentrationen von Ceftolozan und Tazobactam im pulmonalen epithelialen Flüssigkeitsfilm während 100% des Dosierungsintervalls grösser als 8 µg/ml bzw. 1 µg/ml. Die Verhältnisse der mittleren pulmonalen epithelialen AUC zur freien Plasma AUC von Ceftolozan und Tazobactam waren ca. 50% bzw. 62% und ähnlich zu denen von gesunden erwachsenen Probanden (ca. 61% bzw. 63%), welche 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam erhielten.
Metabolismus
Ceftolozan wird im Urin unverändert als Muttersubstanz ausgeschieden und scheint daher keiner nennenswerten Verstoffwechselung zu unterliegen. Durch Hydrolyse des Beta-Lactam-Rings von Tazobactam entsteht der pharmakologisch inaktive Tazobactam-Metabolit M1.
Elimination
Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 g/0,5 g Ceftolozan/Tazobactam bei gesunden männlichen Erwachsenen wurde Ceftolozan zu über 95% als unveränderte Muttersubstanz im Urin ausgeschieden. Tazobactam wurde zu über 80% als Muttersubstanz unverändert ausgeschieden und die restliche Menge in Form des Metaboliten M1. Nach einer Einzeldosis Ceftolozan/Tazobactam entsprach die renale Clearance von Ceftolozan (3,41 – 6,69 l/Std.) in etwa der Plasma-Clearance (4,10 – 6,73 l/Std.) sowie der glomerulären Filtrationsrate für die ungebundene Fraktion, was die Vermutung nahelegt, dass Ceftolozan über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden wird.
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Ceftolozan bei gesunden Erwachsenen mit intakter Nierenfunktion liegt bei ca. 3 Stunden, die von Tazobactam bei ca. 1 Stunde.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Da Ceftolozan/Tazobactam keiner Metabolisierung in der Leber unterliegen, ist nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion einen Einfluss auf die systemische Clearance von Ceftolozan/Tazobactam hat. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung für Ceftolozan/Tazobactam notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Kombination Ceftolozan, Tazobactam und der Tazobactam-Metabolit M1 werden über die Nieren ausgeschieden.
Der gemäss der Ceftolozan-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich im Vergleich zu gesunden erwachsenen Probanden mit intakter Nierenfunktion bei erwachsenen Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 1,26-Fache, bei erwachsenen Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 2,5-Fache und bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion um das bis zu 5-Fache. Der gemäss der Tazobactam-Dosis normierte geometrische mittlere AUC-Wert erhöhte sich entsprechend um das 1,3-, 2- und 4-Fache. Zur Aufrechterhaltung einer ähnlichen systemischen Exposition wie bei intakter Nierenfunktion ist daher eine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei erwachsenen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse (HD) werden etwa zwei Drittel der gegebenen Ceftolozan/Tazobactam-Dosis durch HD eliminiert. Bei erwachsenen Probanden mit cIAI oder cUTI und ESRD unter HD wird eine einmalige Ladedosis von 500 mg/250 mg Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 mg/50 mg Ceftolozan/Tazobactam alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode empfohlen. Die empfohlene Dosis bei erwachsenen Probanden mit nosokomialer Pneumonie und ESRD unter HD beträgt eine einmalige Ladedosis von 1,5 g/0,75 g Ceftolozan/Tazobactam, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg/150 mg Ceftolozan/Tazobactam verabreicht alle 8 Stunden bis zum Ende der Behandlungsperiode. Am Tag der HD sollte die Dosis sofort nach Abschluss der Dialyse verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Erhöhte renale Clearance
Nach einstündiger intravenöser Infusion von 2 g/1 g Ceftolozan/Tazobactam bei kritisch kranken erwachsenen Patienten mit einer CrCL ≥180 ml/min (N=10), waren die mittleren terminalen Halbwertszeiten von Ceftolozan und Tazobactam 2,6 Stunden bzw. 1,5 Stunden. Die freien Ceftolozan Plasmakonzentrationen waren >8 µg/ml während 71% einer 8-Stunden Periode; die freien Tazobactam Konzentrationen waren >1 µg/ml während 60% einer 8-Stunden Periode. Für erwachsene Patienten mit nosokomialer Pneumonie und erhöhter renaler Clearance wird keine Dosisanpassung von Zerbaxa empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Daten aus klinischen Studien»).
Ältere Patienten
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition in Bezug auf das Lebensalter beobachtet. Eine Dosisanpassung von Ceftolozan/Tazobactam auf Grund des Alters allein wird daher nicht empfohlen. Eine Dosisanpassung für Zerbaxa bei älteren Patienten sollte basierend auf der renalen Funktion erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war in den Studien zu allen Indikationen bei beiden Behandlungsgruppen bei älteren Menschen (65 Jahre und älter) höher.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ceftolozan und Tazobactam bei pädiatrischen Patienten (Geburt bis weniger als 18 Jahre) wurde in 3 klinischen Studien untersucht: Patienten mit nachgewiesener oder vermuteter Gram-negativer Infektion, cIAI und cUTI (Tabelle 18 und Tabelle 19).
Populationspharmakokinetische Analysen und Zielerreichungssimulationen bei pädiatrischen Patienten mit cIAI und cUTI zeigten, dass die empfohlenen pädiatrischen Dosierungsschemen für Patienten von Geburt bis weniger als 18 Jahren mit einer eGFR grösser als 50 ml/min/1,73m2 zu keinen klinisch relevanten Unterschieden in der systemischen Exposition im Vergleich zu derjenigen bei erwachsenen Patienten mit Zerbaxa 1,5 Gramm führen.
Es liegen keine ausreichenden Informationen vor, um die Exposition von Zerbaxa bei pädiatrischen Patienten mit einer eGFR ≤50 ml/min/1,73m2 zu beurteilen.
Tabelle 18: Mittlere (SD) Steady-State populationspharmakokinetische Parameter von Zerbaxa (Ceftolozan und Tazobactam) im Plasma bei pädiatrischen cIAI Patienten*

AUC0-8, Area Under the Curve im Dosierungsintervall 0 bis 8 Stunden im Steady-State; Ceoi, Konzentration bei Infusionsende; CL, Eliminationsclearance; SD, Standardabweichung; VSS, Steady-State Distributionsvolumen.
*Ein Patient wurde in Gruppe 4 (3 Monate bis <2 Jahre) in den C/T Arm aufgenommen, beendete jedoch vor dem Tag der PK Probenentnahme; ein Patient wurde in Gruppe 5 (Geburt bis <3 Monate) in den C/T Arm mit Steady-State Ceftolozan PK Parameterwerten aufgenommen: AUC0-8=173 µg•h/ml; Ceoi=43,4 µg/ml; und mit Tazobactam PK Parameterwerten: AUC0-8=69,9 µg•h/ml; Ceoi=30,5 µg/ml.
Tabelle 19: Mittlere (SD) Steady-State populationspharmakokinetische Parameter von Zerbaxa (Ceftolozan und Tazobactam) im Plasma bei pädiatrischen Patienten mit cUTI

AUC0-8, Area Under the Curve im Dosierungsintervall 0 bis 8 Stunden im Steady-State; Ceoi, Konzentration bei Infusionsende; CL, Eliminationsclearance; SD, Standardabweichung; VSS, Steady-State Distributionsvolumen.
Zu Dosierungsempfehlungen für Zerbaxa bei pädiatrischen Patienten mit cIAI und cUTI siehe Tabelle 2 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlecht
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in der AUC von Ceftolozan und Tazobactam beobachtet. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ethnische Zugehörigkeit
In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ceftolozan/Tazobactam wurde kein klinisch relevanter Unterschied in Bezug auf die AUC von Ceftolozan/Tazobactam bei Kaukasiern im Vergleich zur gepoolten Auswertung zu anderen ethnischen Gruppen festgestellt. Eine Dosisanpassung aufgrund der ethnischen Abstammung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Geno-, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit der Kombination Ceftolozan/Tazobactam durchgeführt.
Nebenwirkungen, welche in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, jedoch bei Tieren nach einer unterhalb des humantherapeutischen Bereichs liegenden Exposition auftraten und möglicherweise relevant für die klinische Anwendung sind, sind die folgenden: Die Verabreichung von Ceftolozan bei Ratten während der Trächtigkeit und Laktation war mit einer Abnahme der akustischen Schreckreaktion bei den Nachkommen 60 Tage nach der Geburt (DAB) verbunden, nachdem die Muttertiere Dosen von 300 und 1000 mg/kg/Tag erhalten hatten. Eine Dosis von 300 mg/kg/Tag bei Ratten war mit einer Ceftolozan-Plasmaexposition (AUC) assoziiert, die tiefer war als die Ceftolozan-Plasma-AUC bei der höchst empfohlenen Dosis von 2 Gramm alle 8 Stunden beim Menschen.
Die peri-/postnatale Entwicklung der Nachkommen war beeinträchtigt (reduziertes Körpergewicht, Zunahme der Totgeburten) in Verbindung mit einer Toxizität für die Muttertiere nach intraperitonealer Anwendung von Tazobactam bei Ratten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Die Kompatibilität von Zerbaxa mit anderen Arzneimitteln wurde nicht nachgewiesen. Zerbaxa darf weder mit Lösungen, die andere Arzneimittel enthalten, gemischt noch diesen physisch zugesetzt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nach dem auf dem Behälter nach «EXP» bezeichneten Datum nicht mehr verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das korrekt verdünnte Präparat in einem Infusionsbeutel unmittelbar nach seiner Verdünnung verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen Lagerungsdauer und -bedingungen betreffend der Anwendung im Verantwortungsbereich des Anwenders und sollten in der Regel 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, ausser die Rekonstitution/Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrung von rekonstituierten Lösungen (siehe auch Abschnitt «Haltbarkeit nach Anbruch» oben): Nach Rekonstitution mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) muss die Zerbaxa-Lösung in den Infusionsbeutel überführt und verdünnt werden.
Die rekonstituierte Lösung oder die Infusionslösung von Zerbaxa dürfen nicht eingefroren werden.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Jede Durchstechflasche ist zur einmaligen Verwendung bestimmt.
Zerbaxa enthält kein bakteriostatisches Konservierungsmittel. Die Zubereitung der Infusionslösung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Zubereitung der Dosen
Der Inhalt jeder Durchstechflasche von Zerbaxa wird mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) rekonstituiert und leicht geschwenkt, damit sich das Pulver auflöst. Das dabei entstandene Volumen beträgt etwa 11,4 ml pro Durchstechflasche. Die erhaltene Konzentration beträgt etwa 88/44 mg/ml (Ceftolozan/Tazobactam) pro Durchstechflasche.
ACHTUNG: DIE REKONSTITUIERTE LÖSUNG DARF NICHT DIREKT INJIZIERT WERDEN.
·Zubereitung der Dosis à 2 g/1 g: Den gesamten Inhalt zweier Durchstechflaschen mit der rekonstituierten Lösung (etwa 11,4 ml je) mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
·Zubereitung der Dosis à 1,5 g/0,75 g: Den gesamten Inhalt von einer Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung (etwa 11,4 ml) und etwa 5,7 ml von einer zweiten Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
·Zubereitung der Dosis à 1,0 g/0,5 g: Den gesamten Inhalt von einer Durchstechflasche mit der rekonstituierten Lösung (etwa 11,4 ml) mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
·Zubereitung der Dosis à 500 mg/250 mg: Etwa 5,7 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
·Zubereitung der Dosis à 300 mg/150 mg: Etwa 3,5 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
·Zubereitung der Dosis à 250 mg/125 mg: Etwa 2,9 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
·Zubereitung der Dosis à 100 mg/50 mg: Etwa 1,2 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche aufziehen und in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung für Injektionszwecke (normale Kochsalzlösung) oder 5%-iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke injizieren.
Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung müssen visuell inspiziert werden, um ein eventuelles Vorhandensein von Partikeln oder eine abnormale Verfärbung vor der Verabreichung festzustellen, falls die Lösung und der Empfänger es erlauben. Die Infusionslösung von Zerbaxa ist klar und farblos bis leicht gelblich. Farbabweichungen in diesem Bereich haben keinen Einfluss auf die Wirkstärke des Arzneimittels.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Richtlinien zu beseitigen.

Zulassungsnummer

65472 (Swissmedic)

Packungen

Packungen zu 10 Durchstechflaschen Zerbaxa 1,5 g, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. (A)
(Durchstechflasche zu 20 ml zur einmaligen Verwendung (Typ-I-Klarglas) mit einem Stopfen (Bromobutylkautschuk) und wiederverschliessbarem Verschluss).

Zulassungsinhaberin

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern

Stand der Information

Juni 2023
MK7625A-IV-Kounis-Syndrome/RCN000025810-CH