Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A04AA55, Palonosetron, Kombinationen
Wirkungsmechanismus
Netupitant ist ein selektiver Antagonist mit hoher Bindungsaffinität an Substanz P/Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren, und geringer oder fehlender Affinität zu Serotonin- (5-HT3), Dopamin-, und Kortikosteroid-Rezeptoren.
Palonosetron ist ein selektiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist mit hoher Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und geringer oder fehlender Affinität zu anderen Rezeptoren.
Die Chemotherapie kann mit einer hohen Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen verbunden sein, insbesondere mit bestimmten Zytostatika wie z.B. Cisplatin.
Die 5-HT3-Rezeptoren liegen auf den Nervenenden des Vagus nervus (peripherisches Niveau) und in der «Chemoreceptor Trigger Zone» der Area Postrema (zentrales Niveau).
Allgemein wird anerkannt, dass Chemotherapeutika durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Übelkeit und Erbrechen hervorrufen. Serotonin aktiviert anschliessend die 5-HT3-Rezeptoren auf den vagalen Afferenzen, wodurch der Brechreflex ausgelöst wird.
Es ist bekannt, dass akutes Erbrechen von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin, 5-HT3) ausgelöst wird, und es wurde gezeigt, dass der 5-HT3-Rezeptor selektiv an der emetischen Reaktion beteiligt ist.
Die verzögert auftretende Emesis wurde hauptsächlich mit der Aktivierung der (im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreiteten) Tachykinin-Familie-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren durch Substanz P in Zusammenhang gebracht.
Wie in vitro- und in vivo-Studien zeigten, können Netupitant und Palonosetron dazu beitragen, die durch Substanz P vermittelten Reaktionen zu hemmen.
In vitro-Studien haben gezeigt, dass obwohl Palonosetron nicht an den NK1-Rezeptoren bindet, hemmt es dosisabhängig die Cisplatin-induzierte NK1/Substanz-P Übertragung wahrscheinlich mittels einer Interferenz mit Serotonin. Palonosetron kann demnach die Prävention von verzögertem Erbrechen, die mit Netupitant erreicht wird, verbessern.
Pharmakodynamik
NK1-Rezeptorbelegung
Die Rezeptorenbesetzung für das Dosierungsschema von Netupitant bei CINE wurde in einer Studie an Menschen mittels Positronen-Emission-Tomographie (PET) mit drei Einzeldosen (100 mg, 300 mg und 450 mg, 2 Probanden pro Dosis) bestimmt.
Es wurde gezeigt, dass Netupitant die Blut-Hirn-Schranke durchdringt und eine prozentual hohe Abdeckung der NK1-Rezeptoren im Gehirn erfolgt.
Mit allen Dosierungen konnte eine relativ lange Hemmung der NK1-Rezeptoren erzielt werden.
Die striatale NK1-Rezeptorbelegung zu den Zeitpunkten 6, 24, 48, 72 bzw. 96 Stunden nach Gabe von 300 mg Netupitant war 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% bzw. 76,0%.
Klinische Wirksamkeit
In zwei separaten zulassungsrelevanten Studien wurde gezeigt, dass die orale Gabe von Akynzeo in Kombination mit Dexamethason die akut und verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen bei stark und mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung verhindert.
Studie bei stark emetogener Chemotherapie
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie an 694 Patienten wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Einzelgaben von oral angewendetem Netupitant in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron bei Krebspatienten, die ein Chemotherapieschema unter Einschluss von Cisplatin (mediane Dosis = 75 mg/m2) erhielten, mit einer oralen Einzelgabe von Palonosetron verglichen. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte bei 135 Patienten, die eine orale Einzelgabe von Akynzeo (Netupitant 300 mg und Palonosetron 500 Mikrogramm) erhielten, im Vergleich zu 136 Patienten, die oral angewendetes Palonosetron 500 Mikrogramm allein erhielten.
Die Behandlungsschemata für den Akynzeo-Arm und den Arm mit Palonosetron 500 Mikrogramm sind in nachfolgender Tabelle dargestellt (Tabelle 2).
Tabelle 2 – Behandlungsschema – HEC-Studie

Unter den 135 mit Akynzeo behandelten Patienten waren 43% Frauen und alle waren Kaukasier.
Ihr Alter lag zwischen 19 und 77 Jahren mit einem Durchschnitt von 53 Jahren.
Während der Studie haben 86% der in der Akynzeo-Gruppe behandelten Patienten eine gleichzeitige Chemotherapie erhalten, zusätzlich zu dem durch das Protokoll verlangten Cisplatin.
Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika waren Cyclophosphamid (34% der Patienten), Fluorouracil (24% der Patienten), Etoposid (21% der Patienten) und Doxorubicin (16% der Patienten).
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Rate mit komplettem Ansprechen (complete response, CR) (definiert als keine Emesis-Episoden, keine Notfallmedikation) innerhalb von 120 Stunden (Gesamtphase) nach Beginn der Gabe der hoch emetogenen Chemotherapie.
Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren:
·CR (komplettes Ansprechen) während dem Intervall 0-24 Stunden (Akutphase) und dem Intervall 25-120 Stunden (verzögerte Phase);
·Vollständiger Schutz (definiert als kein Erbrechen, keine Notfallmedikation, keine nennenswerte Übelkeit) in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerten Phase.
·Keine Emesis in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerten Phase.
·Keine nennenswerte Übelkeit (maximaler VAS <25 mm) und keine Übelkeit (maximaler VAS <5 mm) in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerten Phase.
Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung der Resultate dieser Studie.
Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) während der Gesamtphase war in der Akynzeo-Gruppe (89,6%) 13,2% höher (95%-KI: 4,4-21,9%) (p-Wert = 0,004) als in der Palonosetron-Gruppe (76,5%). Während der Akutphase war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) 8,8% (p-Wert = 0,007) höher in der Akynzeo-Gruppe (98,5%) als in der Palonosetron-Gruppe (89,7%). Während der verzögerten Phase war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) in der Akynzeo-Gruppe (90,4%) 10,2% höher (p-Wert = 0,018) als in der Palonosetron-Gruppe (80,1%).
Tabelle 3 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungstherapie und Phase unter einer Chemotherapie basierend auf Cisplatin

‡ Akutphase: 0-24 Stunden nach Cisplatin-Gabe
† Verzögerte Phase: 25-120 Stunden nach Cisplatin-Gabe
§ Gesamtphase: 0-120 Stunden nach Cisplatin-Gabe
Studie bei mässig emetogener Chemotherapie
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrollierten Parallelgruppenstudie zum Nachweis der Überlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmalgabe von Akynzeo mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron 500 Mikrogramm bei Krebspatienten verglichen, bei denen zur Behandlung eines soliden malignen Tumors der erste Zyklus eine Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltige Chemotherapie vorgesehen war. Alle Patienten erhielten eine orale Einmalgabe von Dexamethason.
Die untenstehende Tabelle zeigt das orale Behandlungsschema für die Akynzeo- und Palonosetron 500 mcg-Gruppe (Tabelle 4).
Tableau 4 – Behandlungsschema- MEC-Studie

Nach Abschluss von Zyklus 1 hatten die Patienten die Möglichkeit an einer mehrzyklischen Verlängerung mit derselben Behandlung teilzunehmen, die ihnen in Zyklus 1 zugewiesen worden war. Es gab keine vorab festgelegte Obergrenze für die bei einem bestimmten Patienten mögliche Anzahl aufeinander folgender Wiederholungszyklen. Insgesamt erhielten 1'450 Patienten (Akynzeo n=725; Palonosetron n=725) eine Studienmedikation. Von diesen führten 1'438 Patienten (98,8%) Zyklus 1 zu Ende, und 1286 Patienten (88,4%) setzten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung fort. Insgesamt 907 Patienten (62,3%) schlossen die mehrzyklische Verlängerung mit bis zu maximal acht Behandlungszyklen ab.
Unter den 725 mit Akynzeo behandelten Patienten waren 711 (98%) Frauen, 79% Kaukasier, 14% Asiaten, 6% hispanischen Ursprungs, <1% Schwarze oder andere. Ihr Alter lag zwischen 22 und 79 Jahren mit einem Durchschnitt von 54 Jahren.
Insgesamt 724 Patienten (99,9%) wurden mit Cyclophosphamid behandelt. Alle Patienten wurden zusätzlich entweder mit Doxorubicin (68,0%) oder mit Epirubicin (32,0%) behandelt.
Währen dem ersten Zyklus haben 32% der 725 mit Akynzeo behandelten Patienten gleichzeitig ein zusätzliches Chemotherapeutikum erhalten. Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika waren Fluorouracil (28,3%) und Docetaxel (2,6%).
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die CR-Rate in der verzögerten Phase, d.h. 25-120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie.
Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren:
·Komplettes Ansprechen (CR) während der Akutphase und der Gesamtphase;
·Vollständiger Schutz (definiert als keine Emesis, keine Notfallmedikation, keine nennenswerte Übelkeit) in der verzögerten Phase, der Akutphase und der Gesamtphase;
·Keine Emesis in der verzögerten Phase, der Akutphase und der Gesamtphase;
·Keine nennenswerte Übelkeit (maximaler VAS <25 mm) und keine Übelkeit (maximaler VAS <5 mm) in der verzögerten Phase, der Akutphase und der Gesamtphase.
Eine Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse aus dieser Studie ist in nachfolgender Tabelle dargestellt.
Tabelle 5 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten nach Behandlungsgruppe und Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie – Zyklus 1

* p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Altersklasse und Region.
‡ Akutphase: 0 bis 24 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema
† Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema
§ Gesamtphase: 0 bis 120 Stunden nach dem Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Schema
Komplettes Ansprechen
Die primäre Wirksamkeitsanalyse erfolgte bei 1449 randomisierten Patienten, die das Chemotherapieschema und die Studienmedikation erhielten.
Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) in der verzögerten Phase war in der Akynzeo-gruppe (76,9%) um 7,4% (95%-KI: 2,9-11,9%) (p-Wert = 0,001) höher als die Palonosetron-Gruppe (69,5%).
Während der Akutphase war in der Akynzeo-Gruppe (88,4%) der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) um 3,4% höher (p-Wert = 0,047) als in der Palonosetron-Gruppe (85,0%).
Während der Gesamtphase war in der Akynzeo-Gruppe (74,3%) der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) um 7,7% höher (p-Wert = 0,001) als in der Palonosetron-Gruppe (66,6%).
Wiederholungszyklen
In der Extensionsphase der Studie bekamen die Patienten bis zu maximal 7 zusätzliche Behandlungszyklen.
Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen ohne nennenswerte Übelkeit während der verzögerten Phase von jedem Zyklus (Zyklen 2 bis 6) ist nach Behandlungsgruppe in Figur 1 gezeigt.
Eine beschränkte Anzahl Patienten haben mehr als 6 Zyklen erhalten. In allen Behandlungszyklen war die Rate von Patienten mit komplettem Ansprechen und der Anteil Patienten ohne nennenswerte Übelkeit höher mit Akynzeo als mit oral verabreichtem Palonosetron.
Die antiemetische Aktivität von Akynzeo blieb über alle Wiederholungszyklen erhalten.
Figur 1 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten (komplettes Ansprechen ohne nennenswerte Übelkeit) nach Behandlungsgruppe und Phase während der verzögerten Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie

Von Patienten berichtete Ergebnisse
Der Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf den Alltag der Patienten wurde mithilfe des Fragebogens «Functional Living Index-Emesis» (FLIE) erhoben, ein speziell für die Beurteilung von Übelkeit und Erbrechen validiertes Befragungsinstrument, mit welchem die Patienten selbst den Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf das tägliche Leben bewerten.
Der prozentuale Anteil von Patienten, die insgesamt keinen Einfluss auf den Alltag angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (78,5%) um 6,3% höher (p-Wert = 0,005) als in der Palonosetron-Gruppe (72,1%).
Der prozentuale Anteil von Patienten, die keinen Einfluss auf den Alltag im Bereich Erbrechen angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (90,1%) um 5,6% höher (p-Wert = 0,001) als in der Palonosetron-Gruppe (84,4%).
Der prozentuale Anteil von Patienten, die keinen Einfluss auf den Alltag im Bereich Übelkeit angaben, war in der Akynzeo-Gruppe (71,5%) um 5,8% höher (p-Wert = 0,015) als in der Palonosetron-Gruppe (65,8%).
Mehrzyklische Sicherheitsstudie an Patienten, die entweder eine stark emetogene Chemotherapie oder eine mässig emetogene Chemotherapie erhielten
In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, doppel-Placebo, ungleichgewichteten (3:1), Verum-kontrollierten klinischen Parallelgruppenstudie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer oralen Einmalgabe von Akynzeo mit einem antiemetischen Behandlungsschema mit Aprepitant und Palonosetron bei Krebspatienten verglichen, bei denen entweder eine stark emetogene Chemotherapie oder eine mässig emetogene Chemotherapie vorgesehen war.
Am ersten Tag und vor dem ersten Chemotherapiezyklus wurden die Patienten nach einem 3:1 Randomisierungsschema den Studienarmen zugeteilt wie in der Tabelle 6 nach emetogenem Potenzial aufgeführt.
Tabelle 6 – Therapeutisches Schema – HEC und MEC Studien

Insgesamt wurden 413 Patienten in der Studie randomisiert, die entweder Akynzeo (n=309) oder Aprepitant und Palonosetron (n=104) erhielten.
Insgesamt 412 Patienten (Akynzeo n=309; Aprepitant und Palonosetron n=103) erhielten eine Studienmedikation; 23 Patienten haben die Behandlung nach der Randomisierung und während einer der vorgesehenen Chemotherapiezyklen abgebrochen.
Von den 412 Patienten, die eine der Studienmedikation erhielten, führten 405 (98,1%) Zyklus 1 zu Ende, und es wurde vorgesehen, dass 376 Patienten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung bis zu maximal 14 Zyklen fortsetzten. Insgesamt 165 Patienten (40,4%) schlossen mindestens 6 Behandlungszyklen ab.
Unten den 309 der Akynzeo-Gruppe zugewiesenen Patienten, die eine der Studienmedikation erhielten, waren 155 (50,2%) Frauen, 84% Kaukasier, 15% Asiaten, 6% hispanischen Ursprungs und 1% Schwarze. Ihr Alter lag zwischen 27 und 76 Jahren mit einem Durchschnitt von 57 Jahren.
Im ersten Zyklus wurden total 75 Patienten (24,3%) zur Akynzeo-Gruppe zugewiesen, die eine der Studienmedikation erhielten, und mit einem stark emetogenen Chemotherapieschema behandelt wurden (Cisplatin 96% oder Dacarbazin 4%). Insgesamt wurden 234 Patienten (75,7%) mit einem mässig emetogenen Chemotherapieschema behandelt. Die am häufigsten verabreichten Chemotherapeutika waren Carboplatin (60,3%), Oxaliplatin (20,1%) und Doxorubicin (11,1%).
Der primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit und Verträglichkeit von Akynzeo in den initialen und Wiederholungszyklen der Chemotherapie. Der sekundäre Endpunkt war die Wirksamkeit.
Bei Patienten, die einen initialen Zyklus und Wiederholungszyklen von mässig oder stark emetogenen Chemotherapien erhielten, war das Sicherheitsprofil von Akynzeo mit dem von Aprepitant und Palonosetron vergleichbar. Sicherheitsdaten von der Akynzeo-Gruppe wurden integriert und anderswo beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Im ersten Zyklus war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) numerisch höher in der Akynzeo-Gruppe im Vergleich mit den Aprepitant- und Palonosetron-Gruppen für die verzögerten (83,2% vs 77,7%) und Gesamtphasen (80,6% vs 75,7%). Die Wirksamkeit blieb während der ganzen Studie erhalten.
Für Akynzeo wurden keine bedeutsamen klinischen Auswirkungen auf den Blutdruck, die Herzfrequenz oder EKG-Parameter inklusive QTc-Intervall beobachtet, und dies ist vergleichbar mit den klinischen Studien von Aprepitant und Palonosetron in Bezug auf CINE.
Verabreichung von Akynzeo über 3 Tage (an den Tagen 1 – 3 – 5)
Eine publizierte, unkontrollierte Phase-IIa-Studie untersuchte die Sicherheit und Durchführbarkeit von Akynzeo verabreicht an insgesamt 3 Tagen (1 – 3 – 5) bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, die für eine autologe Stammzelltransplantation in Frage kamen und eine mehrtägige Hochdosis-Chemotherapie erhielten (BEAM oder FEAM, N = 70). Der primäre Endpunkt war das komplette Ansprechen und erreichte 87,1% in der Gesamtphase.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palonosetron wurden bei Kindern nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.