Interaktionen

Wenn Akynzeo gleichzeitig mit einem anderen CYP3A4-Inhibitor angewendet wird, könnten erhöhte Netupitant-Plasmakonzentrationen vorliegen.
Wenn Akynzeo gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die CYP3A4-Aktivität induzieren, könnten die Netupitant-Plasmakonzentrationen erniedrigt werden und dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Akynzeo führen.
Akynzeo kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig oral verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die über CYP3A4 metabolisiert werden.
Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welche durch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt.
In einer Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mässiger Inhibitor von CYP3A4.
Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege aus dem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden.
Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nur geringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind. Basierend auf in vitro Studien werden Cytochrom P450-Isoenzyme von Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmt noch induziert.
Interaktion mit serotonergen Arzneimitteln (z.B. SSRI und SNRI):
Nach gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor.
Interaktion zwischen oral angewendetem Netupitant und Palonosetron:
Zwischen oral angewendetem Netupitant und oral angewendetem Palonosetron wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
Interaktion mit CYP3A4-Substraten:
Dexamethason:
Die Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo zu reduzieren (siehe Behandlungsschema der klinischen Studien im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Netupitant zusammen mit einem Dexamethason-Schema (20 mg an Tag 1, anschliessend 8 mg zweimal täglich von Tag 2 bis Tag 4) erhöhte die Exposition gegenüber Dexamethason in einem zeit- und dosisabhängigen signifikanten Ausmass.
Bei gleichzeitiger Gabe von 300 mg Netupitant vergrösserten sich die AUC0-24 (Tag 1), die AUC24-36 (Tag 2) sowie die AUC84-108 und die AUC84-∞ (Tag 4) von Dexamethason um einen Faktor 2,4.
Interaktion mit Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid):
Bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo war die Exposition gegenüber Docetaxel und Etoposid um 37% bzw. 21% erhöht. Für Cyclophosphamid wurde nach gleichzeitiger Gabe von Netupitant keine konsistente Beeinflussung beobachtet.
Interaktion mit oralen Kontrazeptiva:
Bei gleichzeitiger Verabreichung einer oralen Einzelgabe von 60 μg Ethinylestradiol und 300 μg Levonorgestrel hatte Akynzeo keinen nennenswerten Einfluss auf die AUC von Ethinylestradiol, aber vergrösserte die AUC von Levonorgestrel um einen Faktor 1,4; klinische Auswirkungen auf die Wirksamkeit der hormonalen Kontrazeption sind unwahrscheinlich. Relevante Veränderungen der Netupitant- und Palonosetron-Pharmakokinetik wurden nicht beobachtet.
Erythromycin und Midazolam:
Die Exposition gegenüber Erythromycin bzw. Midazolam war bei gleichzeitiger Verabreichung von Netupitant auf das etwa 1,3- bzw. 2,4-Fache erhöht. Dies wurde aber nicht als klinisch relevant erachtet. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant blieb bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam bzw. Erythromycin unbeeinflusst. Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sollten berücksichtigt werden, wenn diese Wirkstoffe und Akynzeo gleichzeitig angewendet werden.
Interaktion mit CYP2C9-Substraten:
Interaktionen mit CYP2C9-Substraten (z.B. Warfarin, Tolbutamid) sind wenig wahrscheinlich.
In vitro Studien an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass weder Palonosetron noch Netupitant CYP2C9-Induktoren oder -Inhibitoren sind.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Akynzeo:
Netupitant wird in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert, daher kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, welche die CYP3A4-Aktivität hemmen oder induzieren, die Plasmakonzentrationen von Netupitant beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Rifampicin) ist daher Vorsicht geboten bzw. die Anwendung zu vermeiden.
Einfluss von Ketoconazol und Rifampicin:
Bei Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol zusammen mit Netupitant/Palonosetron- Kapseln nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 1,8 und die Cmax um den Faktor 1,3 im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Netupitant/Palonosetron-Kapseln zu. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei Anwendung des CYP3A4-Induktors Rifampicin zusammen mit Akynzeo nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 5,2 und die Cmax um den Faktor 2,6 ab. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht geboten, und die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden.
Weitere Wechselwirkungen:
Es ist unwahrscheinlich, dass Akynzeo mit Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, in Wechselwirkung tritt. Nach Gabe von Netupitant an Tag 8 einer 12-tägigen Behandlung mit Digoxin wurden keine Veränderungen der Digoxin-Pharmakokinetik beobachtet.
Eine Hemmung des Effluxtransporters BCRP und des Glucuronidierungsisoenzyms UGT2B7 durch Netupitant und dessen Metaboliten ist unwahrscheinlich und ist, wenn es dazu kommen sollte, von geringer klinischer Relevanz.
In-vitro-Daten zeigen, dass Netupitant UGT2B7 hemmt; das Ausmass einer solchen Wirkung unter klinischen Bedingungen ist nicht bekannt. Es wird zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant zusammen mit einem oralen Substrat dieses Enzyms (z.B. Zidovudin, Valproinsäure, Morphin) angewendet wird.
In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Netupitant den Effluxtransporter BCRP hemmt. Die klinische Relevanz dieser Wirkung ist nicht bekannt.
In-vitro-Daten zeigen, dass Netupitant ein P-gp-Inhibitor ist. In einer an gesunden freiwilligen Probanden durchgeführten Studie hat Netupitant keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber dem P-gp-Substrat Digoxin gezeigt, erhöhte aber dessen Cmax um den Faktor 1,09 [90%-KI 0,9-1,31]. Es wird nicht ausgeschlossen, dass dieser Effekt bei Krebspatienten ausgeprägter und dann klinisch relevant sein kann, insbesondere bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant mit Digoxin oder mit anderen P-gp-Substraten wie Dabigatran oder Colchicin kombiniert wird.