Pharmakokinetik

Absorption
Netupitant
Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit von Netupitant liegen beim Menschen nicht vor; basierend auf Daten aus zwei Studien mit intravenös angewendetem Netupitant wird die Bioverfügbarkeit beim Menschen auf über 60% geschätzt.
In Studien mit oraler Einmalgabe war Netupitant zwischen 15 Minuten und 3 Stunden nach der Einnahme im Plasma messbar. Die Plasmakonzentrationen folgten einer Resorptionskinetik erster Ordnung und erreichten den Cmax-Wert nach etwa 5 Stunden. Für Dosen zwischen 10 mg und 300 mg wurde ein überproportionaler Anstieg der Cmax und AUC-Parameter beobachtet, mit dosisproportionalen Anstiegen zwischen 300 mg und 450 mg.
Bei gesunden Probanden, die eine orale Einmalgabe Netupitant 300 mg erhielten, betrug die maximale Netupitant-Plasmakonzentration (Cmax) 747 ± 200,4 ng/ml (Mittelwert ± SD), die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,0 Stunden und die AUC 25232 ± 6281,7 h·ng/ml.
In einer Gruppenauswertung zeigten Frauen im Vergleich zu Männern eine grössere Exposition gegenüber Netupitant; es fand sich ein 31%-Anstieg der Cmax, eine 10%-Vergrösserung der AUC und eine 30%-Verlängerung der Halbwertszeit.
Bei Krebspatienten, die eine orale Einmalgabe von Netupitant 300 mg eine Stunde vor der Chemotherapie (Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid) erhielten, wurden vergleichbare Cmax und AUC zwischen Netupitant und seinen Metaboliten sowie bei gesunden Probanden beobachtet unabhängig vom angewendeten Chemotherapieschema.
Die AUC0-∞ und Cmax von Netupitant erhöhten sich um 16% bzw. 18% nach einer fettreichen Mahlzeit.
Basierend auf pharmakokinetischen Daten und Modellierung kann bei einer mehrfachen wöchentlichen Verabreichung von 300 mg Netupitant die kumulative wöchentliche Exposition von Netupitant (AUCDays1-7) um einen Faktor 1,2 ansteigen. Bei einer Verabreichung von Netupitant 300 mg q.o.d (Tage 1,3,5) kann die kumulative wöchentliche Exposition von Netupitant (AUCDays1-7) um einen Faktor 2,7 ansteigen.
Palonosetron
Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 97%. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren bei gesunden Probanden die durchschnittliche maximale Palonosetronkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (ASC0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg dosisabhängig.
Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmaldosis von Palonosetron erhielten, betrug die maximale Palonosetronkonzentration im Plasma (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) 5,1 ± 1,7 Stunden. Bei den weiblichen Probanden (n=18) war die durchschnittliche AUC 35% grösser und die mittlere Cmax 26% höher als bei männlichen Probanden (n=18).
Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmaldosis von Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln erhielten, betrug die Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml und die Tmax 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten im Vergleich zu gesunden Probanden 30% grösser.
Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die Cmax und die AUC von oral verabreichtem Palonosetron keinen Einfluss.
Distribution
Netupitant
Nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant war die Verteilungskinetik bei Krebspatienten charakterisiert durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit einer geschätzten medianen systemischen Clearance von 20,5 l/h und einem grossen Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (486 l). Bei Konzentrationen von 10 bis 1500 ng/ml beträgt beim Menschen die Plasmaproteinbindung von Netupitant und seinen zwei Hauptmetaboliten M1 und M3 über 99%. Der dritte Hauptmetabolit M2 ist zu >97% an Plasmaproteine gebunden.
Palonosetron
Palonosetron ist weitläufig im Körper verteilt, mit einem Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 l/kg. Etwa 62% des Palonosetrons werden an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Netupitant
Bei oralen Netupitant-Einmalgaben von 30 mg und höher wurden im menschlichen Plasma drei Metaboliten nachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3).
Über 96 h nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant konnten mittlere Plasma-Netupitant/Plasma-Radioaktivitäts-Quotienten zwischen 0,13 und 0,49 ermittelt werden.
Die Quotienten waren zeitabhängig, wobei die Werte ab 24 h nach der Einnahme graduell abnahmen, was auf eine rasche Metabolisierung von Netupitant hinweist.
Die mittlere Cmax von M1, M2 und M3 betrug etwa 11%, 47% bzw. 16% der Cmax der Muttersubstanz; M2 wies im Vergleich zur Muttersubstanz die kleinste AUC auf (14%), während die AUC von M1 und M3 etwa 29% bzw. 33% der AUC der Muttersubstanz betrug. Die Metaboliten M1, M2 und M3 erwiesen sich in einem pharmakodynamischen Tiermodell alle als pharmakologisch aktiv, wobei M3 der wirkstärkste und M2 der Metabolit mit der geringsten Aktivität war.
Palonosetron
Palonosetron wird über verschiedene Wege ausgeschieden, wobei etwa 50% zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1% der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schliessen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter unterscheiden sich zwischen langsamen und schnellen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant.
Elimination
Netupitant
Nach oraler Einmalgabe von Akynzeo erfolgt bei Krebspatienten die Elimination von Netupitant aus dem Körper multiexponentiell, mit einer scheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit von 88 Stunden.
Die renale Clearance ist kein bedeutsamer Eliminationsweg für Netupitant bzw. seine Metaboliten. Der mittlere Anteil einer oralen Netupitant-Dosis, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt weniger als 1%; insgesamt wurden 3,95% der radioaktiven Dosis im Urin und 70,7% in den Fäzes wiedergefunden.
Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über beide Ausscheidungswege nach 29-30 Tagen abgeschlossen ist.
Palonosetron
Nach oraler Einmalgabe von 0,75 mg [14C]-Palonosetron an sechs gesunde Probanden wurden 85-93% der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5-8% mit den Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, betrug etwa 40% der gegebenen Dosis. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron-Kapseln zu 500 Mikrogramm gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19 Stunden. Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 ml/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance 66,5 ±18,2 ml/h/kg.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Netupitant
Die maximalen Konzentrationen und die Gesamtexposition von Netupitant waren bei Patienten mit leichter (n=8), mässiger (n=8) und starker (n=2) Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht; allerdings bestand sowohl bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion als auch bei den gesunden Probanden eine ausgeprägte individuelle Variabilität.
Die Exposition gegenüber Netupitant (Cmax, AUC0-t und AUC0-∞) war im Vergleich zu den gesunden Probanden bei den Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion 11%, 28% bzw. 19% höher und bei den Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion 70%, 88% bzw. 143% höher.
Die erhöhten pharmakokinetischen Werte bei Patienten mit starker Leberinsuffizienz waren mit denen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz vergleichbar.
Somit ist bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥10) vor.