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Information for professionals for Cotellic®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EE02
Wirkungsmechanismus
Die über die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK)/extrazelluläre signalregulierte Kinase (MEK) ablaufende Signalisierung ist ein zentraler Signalweg zur Regulierung der Zellproliferation, des Zellzyklus, des Zellüberlebens, der Angiogenese und der Zellmigration.
Cotellic ist ein oraler, hoch selektiver allosterischer Inhibitor von MEK1/2 mit starker Hemmwirkung in biochemischen und zellbasierten Assays. In Xenotransplantat-Tumormodellen, einschliesslich solcher mit BRAF- und KRAS-Mutation, weist Cotellic darüber hinaus breite Anti-Tumoraktivität in vivo auf.
In biochemischen und strukturbezogenen Studien erwies sich die Interaktion zwischen Cotellic und MEK als unempfindlicher gegenüber den dynamischen Konformationsänderungen bei Phosphorylierung von MEK. Daher bleiben die Bindungsaffinität und Hemmwirkung von Cotellic erhalten, wenn MEK phosphoryliert wird. Aufgrund dieses distinkten allosterischen Hemmmechanismus zeigte Cotellic in Krebszelllinien und Tumoren mit starker MEK-Phosphorylierung, wie es bei Tumoren mit BRAF-Mutation häufig der Fall ist, stärkste Aktivität.
In präklinischen Studien führt die Behandlung von MAPK-dysregulierten Krebszellen und Tumoren mit Cotellic zur Hemmung der Phosphorylierung von ERK1/2, den einzigen bekannten Substraten von MEK1/2. Die Funktionsvermittlung über den MAPK-Signalweg ist von der Aktivität von ERK1/2 abhängig, da diese Proteintargets im Zytoplasma und Kern phosphorylieren, die Zellzyklusprogression, Zellproliferation, Zellüberleben und Zellmigration induzieren. Cotellic wirkt daher der über den MAPK-Signalweg induzierten pro-mitogenen und onkogenen Aktivität durch Hemmung des MEK1/2-Signalisierungsknotens entgegen.
Die Kombination aus Vemurafenib und Cotellic zielt gleichzeitig auf BRAF und auf MEK ab und hemmt dadurch eine Reaktivierung des MAPK-Signalwegs durch MEK1/2. In präklinischen Modellen resultierten daraus eine stärkere Hemmung der Signalisierung, stärkere Tumorzellapoptose und besseres Tumoransprechen als bei alleiniger Gabe von Vemurafenib.
Klinische Wirksamkeit
Studie GO28141
Studie GO28141 ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib im Vergleich zur Anwendung von Vemurafenib plus Placebo bei BRAF-V600-Mutation-positiven Patienten mit inoperablem, nicht resezierbarem (Stadium IIIc) oder metastasiertem Melanom (Stadium IV).
Die wichtigsten Merkmale zum Studienbeginn: 58 % der Patienten waren männlich, das mediane Alter betrug 55 Jahre (Altersspanne: 23 bis 88 Jahre), 60 % hatten ein metastasiertes Melanom im Stadium M1c, und der Anteil der Patienten mit erhöhter LDH (Lactat-dehydrogenase) betrug in dem mit Cotellic plus Vemurafenib behandelten Arm 46,3 % und in dem mit dem Placebo plus Vemurafenib behandelten Arm 43,0 %.
Nach Bestätigung einer BRAF-V600-Mutation anhand des cobas® 4800 BRAF-V600-Mutationstests wurden 495 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom randomisiert und erhielten entweder:
·ein Placebo einmal täglich an Tag 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus und Vemurafenib zweimal täglich 960 mg an Tag 1-28;
·Cotellic einmal täglich 60 mg an Tag 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus und Vemurafenib zweimal täglich 960 mg an Tag 1-28.
Der primäre Endpunkt war das vom Studienarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Gesamtüberleben (Overall Survival, OS), Rate des objektiven Ansprechens (Objective Response Rate, ORR), Ansprechdauer.
·Die stratifizierte HR für das PFS betrug 0,58 (95%-KI: 0,46, 0,72) zugunsten der Kombination von Cotellic und Vemurafenib. Das mediane PFS im Prüfarm mit Cotellic und Vemurafenib betrug 12,3 Monaten (95%-KI: 9,5, 13,4) im Vergleich zu 7,2 Monaten (95%-KI: 5,6, 7,5) im Kontrollarm mit Vemurafenib und Placebo. Der mediane Follow-up der Patienten betrug 14,2 Monate. Der Nutzen bezüglich des PFS wurde in allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen beobachtet. Die präspezifizierten Patienten-Subgruppen beinhalteten das Krankheitsstadium (M1C vs. IIIc/M1a/M1b), den LDH-Ausgangswert (erhöht vs. normal) und den Mutationsstatus (BRAF V600E vs. V600K).
·Die bestätigte ORR betrug im Prüfarm mit Cotellic und Vemurafenib 69,6% (95%-KI: 63,5%, 75,3%; CR: 15,8%, PR: 53,8%, SD: 17,8%) im Vergleich zu 50,0% (95%-KI: 43,6%, 56,4%; CR: 10,5%, PR: 39,5%, SD: 37,1%) im Kontrollarm mit Vemurafenib und Placebo.
·Das mediane OS betrug im Prüfarm mit Cotellic und Vemurafenib 22,3 Monate (20,3 – k.A d) im Vergleich zu 17,4 Monate (15,0-19,8) im Kontrollarm mit Vemurafenib und Placebo. Die HR für das OS betrug 0,70 (95%-KI: 0,55-0,90; Log-rank p = 0,005e) zugunsten des Prüfarms mit Cotellic und Vemurafenib.
d k.A.: keine Angabe
e Der p-Wert für das OS (0,0050) unterschritt den im Voraus festgelegten Grenzwert (p-Wert < 0,0499)
Studie NO25395
In der Phase-Ib-Studie NO25395 wurden die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Cotellic als Zusatztherapie zu Vemurafenib bei der Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom, die im cobas 4800 BRAF-V600-Mutationstest positiv waren, untersucht.
In dieser Studie wurden 129 Patienten mit Cotellic und Vemurafenib behandelt. Davon waren 63 nicht mit einer BRAF-Inhibitor-Therapie vorbehandelt (BRAFi) und bei 66 war es unter einer Vemurafenib-Vorbehandlung zu einem Fortschreiten der Krankheit gekommen. Innerhalb des BRAFi naïven Patientenkollektivs (n = 63) hatten 20 Patienten (32 %) vorgängig eine systemische Therapie erhalten.
Die Ergebnisse aus dem BRAFi-naiven Kollektiv in Studie NO25395 korrelierten generell mit denen aus Studie GO28141. Bei den nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten (n = 63) betrug die objektive Ansprechrate 87 %, einschliesslich eines vollständigen Ansprechens bei 16 % der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 14,3 Monate. Das mediane PFS bei nicht mit BRAFi vorbehandelten Patienten betrug 13,8 Monate bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 20,6 Monaten.
Unter den Patienten mit Progression unter Vemurafenib (n = 66) betrug die objektive Ansprechrate 15%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 6,8 Monate. Das mediane PFS bei Patienten mit Progression unter Vemurafenib betrug 2,8 Monate.
Pädiatrie
Die Wirksamkeit von Cobimetinib wurde in einer multizentrischen, offenen Dosiseskalation-Studie der Phase I/II bei pädiatrischen (< 18 Jahre, n = 55) und jungen erwachsenen Patienten (18-30 Jahre, n = 1) mit soliden Tumoren untersucht. Die Patienten erhielten bis zu 60 mg Cobimetinib per os einmal täglich an den Tagen 1-21 eines jeden 28-tägigen Zyklus. Die Gesamtansprechraten waren gering mit nur 3 (5,4 %) partiellen Respondern. Alle diese Responder waren Patienten mit Gliom niedrigen Grades (3/32; 9,4 %), wovon einer dieser Patienten eine junge erwachsene Person war. Da die präspezifizierte minimale Responderanzahl nicht erreicht wurde, fand die geplante Erweiterung der Studie nicht statt.

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