Zusammensetzung

Wirkstoffe
Glatirameracetat.
Hilfsstoffe
Mannitol, Aqua ad iniectabile.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Glatiramyl 20 mg/ml wird angewendet zur Behandlung der schubförmigen multiplen Sklerose (MS).
Glatiramyl ist nicht indiziert bei primär oder sekundär progredienter MS (mit und ohne überlagerten Schüben).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen beträgt 20 mg Glatiramyl, entsprechend einer Fertigspritze angewendet als einmal tägliche subkutane Injektion. Beginn und Wiederaufnahme der Behandlung mit Glatiramyl müssen unter Aufsicht eines Neurologen oder Arztes mit Erfahrung auf dem Gebiet der MS-Behandlung durchgeführt werden.
Therapiedauer
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen keine Erkenntnisse über die notwendige Behandlungsdauer des Patienten mit Glatiramyl 20 mg/ml vor. Die Entscheidung über eine Langzeitbehandlung ist vom behandelnden Arzt individuell zu treffen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Wirksamkeit und Sicherheit wurde nicht in Patienten über 55 Jahren untersucht.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glatirameracetat bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Begrenzte Daten aus Publikationen lassen ein ähnliches Sicherheitsprofil von Glatiramyl bei Jugendlichen (zwischen 12 und 18 Jahren) und Erwachsenen und einen ähnlichen Effekt annehmen. Bei Kindern unter 12 Jahren sollte Glatiramyl nicht verabreicht werden.
Art der Anwendung
Glatiramyl ist zur subkutanen Anwendung bestimmt.
Die Patienten müssen in der Technik der Selbstinjektion instruiert werden, und bei der ersten Selbstinjektion und den darauffolgenden 30 Minuten von einer Fachperson beaufsichtigt werden.
Die subkutane Injektion kann an Oberarmen, Abdomen, Gesäss/Hüfte und Oberschenkeln vorgenommen werden. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle bei jeder Injektion zu wechseln, um Reizungen und Schmerzen im Gefolge der Injektion zu vermeiden.

Kontraindikationen

Glatiramyl ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Hypersensibilität gegenüber Glatirameracetat oder Mannitol.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Glatiramyl ist ausschliesslich subkutan zu injizieren. Glatiramyl darf weder intravenös noch intramuskulär verabreicht werden.
Der behandelnde Arzt sollte den Patienten aufklären, dass innerhalb von Minuten nach einer Injektion von Glatiramyl Reaktionen mit mindestens einem der folgenden Symptome auftreten können: Gefässerweiterung (Flush), Brustschmerzen, Dyspnoe, Herzklopfen oder Tachykardie (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten dieser Symptome sind von kurzer Dauer und gehen spontan ohne weitere Folgen zurück. Bei Auftreten einer schweren unerwünschten Reaktion muss der Patient die Anwendung von Glatiramyl unverzüglich abbrechen und seinen behandelnden Arzt oder einen Notfallarzt benachrichtigen. Über die Einleitung einer symptomatischen Behandlung entscheidet der Arzt.
Es gibt keine Hinweise dafür, dass für bestimmte Patientengruppen bezüglich dieser Reaktionen ein besonderes Risiko besteht. Trotzdem ist Vorsicht geboten, wenn Glatiramyl bei Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen angewendet wird. Diese Patienten sollten während der Behandlung regelmässig nachkontrolliert werden.
In seltenen Fällen kann es zu ernsthaften Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Bronchospasmus, Anaphylaxie oder Urtikaria) kommen. Bei schwerwiegenden Reaktionen ist eine entsprechende Therapie einzuleiten und die Behandlung mit Glatiramyl abzubrechen.
Über Konvulsionen und/oder anaphylaktoide oder allergische Reaktionen wurde selten berichtet.
Unter Langzeittherapie mit täglicher Gabe von Glatirameracetat wurden in den Seren der Patienten Antikörper gegen Glatirameracetat gefunden. Der maximale Antikörper-Titer wurde im Mittel nach 3-4 Monaten Therapie gemessen, anschliessend sank der Titer ab und stabilisierte sich auf einem gegenüber dem Basistiter leicht erhöhten Niveau. Die vorliegenden Studien lassen keinen Rückschluss auf eine neutralisierende Wirkung der Antikörper gegen Glatirameracetat, oder eine Beeinflussung der klinischen Wirksamkeit von Glatiramyl zu.
Bei niereninsuffizienten Patienten sollte während der Behandlung mit Glatiramyl die Nierenfunktion regelmässig kontrolliert werden. Obwohl es keine Hinweise auf eine Ablagerung von Immunkomplexen in den Glomeruli beim Menschen gibt, kann diese Möglichkeit nicht ausgeschlossen werden.
Seltene Fälle schwerer Leberschäden (einschliesslich Leberversagen, Hepatitis mit Gelbsucht und in Einzelfällen Lebertransplantation) wurden nach der Markteinführung von Glatirameracetat berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollten über Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung informiert werden und angewiesen werden, diese unverzüglich ihrem Arzt zu melden.
Vor Beginn der Behandlung mit Glatiramyl und danach regelmässig (beispielsweise alle 6-12 Monate) wird empfohlen, bei allen Patienten die Serum-Aminotransferase, die alkalische Phosphatase und den Gesamtbilirubinspiegel zu bestimmen. Die Patienten sollten während der Behandlung auf Anzeichen einer Leberschädigung überwacht werden. Wenn der Verdacht auf eine klinisch relevante Leberschädigung besteht, sollte die Behandlung mit Glatiramyl abgebrochen werden.

Interaktionen

Interaktionen zwischen Glatiramyl und anderen Medikamenten sind nicht systematisch untersucht worden.
Beobachtungen aus den vorhandenen klinischen Studien sowie Erfahrungen nach der Markteinführung deuten nicht auf signifikante Wechselwirkungen von Glatiramyl mit anderen häufig bei MS-Patienten angewendeten Therapien hin, einschliesslich der gleichzeitigen Anwendung von Kortikosteroiden für eine Dauer von bis zu 28 Tagen.
In vitro-Studien
Daten aus in vitro-Studien legen nahe, dass Glatirameracetat stark an Plasmaproteine gebunden wird, aber weder durch Phenytoin oder Carbamazepin verdrängt wird, noch diese verdrängt. Trotzdem muss aufgrund der Tatsache, dass Glatiramyl theoretisch die Verteilung stark plasmaproteinbindender Moleküle beeinflussen kann, die gleichzeitige Verabreichung solcher Präparate unter strikter Aufsicht vorgenommen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Bisherige Erfahrungen an schwangeren Frauen deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Glatiramyl 20 mg/ml hin. Bislang liegen keine relevanten epidemiologischen Daten vor. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Glatiramyl während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, dass der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fetus überwiegt.
Stillzeit
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften und die geringe orale Absorption lassen darauf schliessen, dass die Exposition von Neugeborenen/Kindern durch Glatirameracetat über die Muttermilch vernachlässigbar ist.
Eine nicht-interventionelle retrospektive Studie, bei der 60 gestillte Kinder, deren Mütter Glatirameracetat erhalten hatten, mit 60 gestillten Kindern, deren Mütter keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten hatten verglichen wurden, zeigten in den ersten 18 Lebensmonaten keine negativen Auswirkungen von Glatirameracetat. Weiter zeigen begrenzte Daten aus der Zeit nach der Markteinführung beim Menschen keine negativen Auswirkungen von Glatirameracetat.
Glatiramyl kann während der Stillzeit angewendet werden

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Glatirameracetat 20 mg/ml (einmal täglich angewendet)
Als häufigste unerwünschte Wirkung wurden Reaktionen an der Injektionsstelle, berichtet. (70% Glatirameracetat 20 mg/ml vs. 37% Placebo). Die häufigsten lokalen Reaktionen, waren: Erythem, Schmerz, Quaddelbildung, Pruritus, Ödem, Entzündung und Überempfindlichkeit an der Injektionsstelle.
Unmittelbare Reaktionen innerhalb von Minuten nach der Injektion (Post-Injektions-Reaktion) wurden in folgenden Symptomen beschrieben: Gefässerweiterung (Erröten), Brustschmerz, Dyspnoe, Herzklopfen oder Tachykardie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). (Über mindestens ein Symptom der unmittelbaren Post-Injektions-Reaktionen wurde mindestens einmal bei 31% der Patienten, die mit Glatirameracetat 20 mg/ml behandelt wurden, gegenüber 13% der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.)
In der Mehrzahl der Fälle waren diese Ereignisse vorübergehender Natur, klangen spontan ab und hinterliessen keine Folgen; sie erforderten keine spezifische Behandlung. Diese Effekte können sowohl zu Beginn der Behandlung als auch nach mehreren Monaten auftreten; sie können sowohl einmalig als auch mehrfach bei demselben Patienten auftreten. Es liegen keine Daten vor, die die Identifikation spezieller Risikogruppen für diese Reaktionen erlauben würden.
Alle unerwünschten Ereignisse, die unter Glatirameracetat 20 mg/ml häufiger aufgetreten sind als unter Placebo (* mehr als 2% höhere Inzidenz unter Glatirameracetat als unter Placebo), sind in der untenstehenden Liste aufgeführt. Diese Daten stammen aus vier pivotalen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studien, in denen insgesamt 512 Patienten mit Glatirameracetat 20 mg/ml und 509 Patienten mit Placebo behandelt wurden (maximale Therapiedauer: 36 Monate). Drei dieser klinischen Studien umfassten insgesamt 269 Patienten mit schubförmig-remittierender MS (RRMS), welche mit Glatirameracetat 20 mg/ml behandelt wurden, und 271 RRMS Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden (maximale Therapiedauer: 35 Monate). Die vierte Studie wurde bei Patienten, welche eine erste klinische Episode erlebt hatten und ein hohes Risiko für die Entwicklung einer klinisch definitiven MS aufwiesen, durchgeführt und umfasste 243 Patienten welche mit Glatirameracetat 20 mg/ml und 238 Patienten welche mit Placebo behandelt wurden (maximale Therapiedauer: 36 Monate).
Während der anschliessenden offenen Extension über bis zu fünf Jahren wurde keine Änderung des bereits bekannten Glatirameracetat-Risikoprofils festgestellt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion (31.8%), Influenza (15.4%).
Häufig: Bronchitis, Gastroenteritis, Herpes simplex, Otitis media, Rhinitis, Zahnabszess, Candida-Mykose der Vagina*.
Gelegentlich: Abszess, Zellulitis, Furunkulose, Herpes zoster, Pyelonephritis.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Häufig: benigne Neoplasien der Haut, Neoplasien.
Gelegentlich: Hautkarzinom.
Selten: T-Zellen-Lymphom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Lymphadenopathie*.
Gelegentlich: Leukozytose, Leukopenie, Splenomegalie, Thrombozytopenie, abnormale Lymphozytenmorphologie.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hypersensibilität.
Gelegentlich: Anaphylaxie.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: Struma, Hyperthyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie, Gewichtszunahme*.
Gelegentlich: Alkohol-Intoleranz, Gicht, Hyperlipidämie, erhöhtes Blutnatrium, reduziertes Serum-Ferritin.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Angst (11.1%)*, Depression (13.1%).
Häufig: Nervosität.
Gelegentlich: abnorme Träume, Verwirrtheit, Euphorie, Halluzinationen, Feindseligkeit, manische Reaktionen, Persönlichkeitsstörung, Suizidversuch.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (30.9%).
Häufig: Geschmacksstörungen, spastisch erhöhter Muskeltonus, Migräne, Sprachstörungen, Synkope, Tremor*.
Gelegentlich: Karpal-Tunnel-Syndrom, kognitive Störung, Konvulsion, Schreibstörung, Dyslexie, Dystonie, motorische Störung, Myoklonus, Neuritis, neuromuskuläre Sperre, Nystagmus, Lähmung, peroneale Nervenlähmung, Stupor, Gesichtsfeldstörungen, Aphasie.
Augenerkrankungen
Häufig: Diplopie, Funktionsstörungen der Augen*.
Gelegentlich: Katarakt, Kornealäsionen, trockene Augen, Augenblutung, Ptosis, Mydriasis, Optikusatrophie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Ohrenschmerzen.
Herzerkrankungen
Häufig: Herzklopfen*, Tachykardie*.
Gelegentlich: Extrasystolen, Sinusbradykardie, paroxysmale Tachykardie.
Selten: akutes Herzversagen.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Vasodilatation (18.0%)*.
Gelegentlich: Krampfadern.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (13.3%)*.
Häufig: Husten, saisonale Rhinitis.
Gelegentlich: Apnoe, Erstickungsgefühl, Nasenbluten, Hyperventilation, Laryngospasmus, Funktionsstörung der Lunge, Atmungsstörung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (14.5%)*.
Häufig: anorektale Funktionsstörungen, Obstipation, Zahnkaries, Dyspepsie, Dysphagie, Darminkontinenz, Erbrechen*.
Gelegentlich: Kolitis, Kolonpolyp, Enterokolitis, Aufstossen, ösophageales Geschwür, Periodontitis, rektale Blutung, Vergrösserung der Speicheldrüse.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Abnormaler Leberfunktionstest.
Gelegentlich: Cholelithiasis, Hepatomegalie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Rash (13.7%)*.
Häufig: Ekchymose, Schwitzen, Juckreiz, Störung der Haut*, Urtikaria.
Gelegentlich: Angioödem, Kontakt-Dermatitis, Erythema nodosum, Hautknötchen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgien (10.4%), Rückenschmerzen (13.5%)*.
Häufig: Nackenschmerzen.
Gelegentlich: Arthritis, Bursitis, Flankenschmerzen, Muskelatrophie, Osteoarthritis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harndrang, häufiges Harnlassen, Harnretention.
Gelegentlich: Hämaturie, Nephrolithiasis, Störungen des Harnapparates, Harnanomalie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Brustschwellung, erektile Dysfunktion, Beckenprolaps, Priapismus, Funktionsstörungen der Prostata, abnormaler Cervixabstrich, Störung der Testis, Vaginalblutung, Störung der Vulva und der Vagina.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie (23.8%), Brustschmerzen (12.5%)*, Reaktionen an der Injektionsstelle*¹ (69.5%), Schmerzen (19.0%)*.
Häufig: Schüttelfrost*, Gesichtsödem*, Atrophie an der Injektionsstelle², lokale Reaktionen*, peripheres Ödem, Ödem, Fieber.
Gelegentlich: Zyste, Katergefühl, allgemeine Unterkühlung, nicht näher beschriebene Entzündung, Nekrose an der Injektionsstelle, Schleimhautstörung.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Post-Impfungs-Syndrom.
* Mehr als 2% (>2/100) höhere Inzidenz in der Glatirameracetat-Behandlungsgruppe als in der Placebo-Gruppe. Unerwünschte Wirkungen ohne das «*» Symbol stellen einen Unterschied von weniger oder gleich 2% dar.
¹ Der Begriff «Reaktionen an der Injektionsstelle» (verschiedene Arten) umfasst alle unerwünschten Ereignisse an der Injektionsstelle, mit Ausnahme von Atrophie und Nekrose an der Injektionsstelle, die gesondert aufgelistet sind.
² Begriffe, welche sich auf lokalisierte Lipoatrophie an den Injektionsstellen beziehen, sind eingeschlossen.
Beobachtungen nach Markteinführung
Seltene Fälle von schweren Leberschäden (einschliesslich Leberversagen, Hepatitis mit Gelbsucht und in Einzelfällen Lebertransplantation) wurden nach der Markteinführung von Glatirameracetat berichtet. Die meisten Fälle von schweren Leberschäden sind mit Absetzen der Behandlung zurückgegangen. Hepatische Ereignisse traten innerhalb von Tagen bis zu Jahren nach Beginn der Behandlung mit Glatirameracetat auf.
Bei einem klinisch bedeutsamen Leberschaden ist ein Absetzen von Glatiramyl in Betracht zu ziehen. (Siehe dazu auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Glatiramyl 20 mg/ml
Das Sicherheitsprofil von Glatiramyl 20 mg/ml scheint mit demjenigen von Copaxone vergleichbar zu sein, wobei bislang aussagekräftige Daten zur Immunogenität von Glatiramyl 20 mg/ml im Vergleich zu Copaxone fehlen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle von Überdosierung müssen die Patienten überwacht werden und es ist eine geeignete symptomatische oder ergänzende Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L03AX13
Wirkungsmechanismus
Die Wirksubstanz von Glatiramyl, Glatirameracetat, ist das Salz eines synthetischen Polypeptides, das aus 4 natürlichen Aminosäuren besteht: L-Glutaminsäure, L-Alanin, L-Tyrosin und L-Lysin, mit relativen molaren Anteilen von 0.141, 0.427, 0.093 und 0.337. Das mittlere Molekulargewicht von Glatirameracetat liegt zwischen 5000 und 9000 Dalton.
Aufgrund der Komplexität der Zusammensetzung kann kein spezifisches Polypeptid charakterisiert werden, auch in Hinblick auf die Aminosäuresequenz, obwohl die endgültige Glatirameracetat Zusammensetzung nicht vollkommen zufällig ist. Der Mechanismus, durch den Glatirameracetat seine therapeutische Wirkung bei MS Patienten entfaltet, ist nicht vollständig geklärt, es könnte jedoch eine Modulation von Immunprozessen beteiligt sein. Tierexperimentelle Studien und Studien an MS-Patienten legen nahe, dass Glatirameracetat auf die Zellen der angeborenen Immunantwort wirkt, u.a. Monozyten, dendritische Zellen und B-Zellen, die wiederum adaptive Funktionen von B- und T-Zellen modulieren, welche die Sekretion von antiinflammatorischen und regulatorischen Zytokinen auslösen. Ob die therapeutische Wirkung durch die vorstehend beschriebenen zellulären Effekte vermittelt wird, ist nicht bekannt, da die Pathophysiologie von MS nur teilweise aufgeklärt ist.
In vorklinischen Studien wurde eine Wirkung von Glatirameracetat bei akuten und remittierenden Formen der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE) bei Maus, Ratte und Meerschweinchen (sowohl bei jungen als auch adulten Tieren), bei Kaninchen und Primaten (Rhesusaffe und Pavian) gezeigt.
Pharmakodynamik
Glatirameracetat induziert über Bindung am Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II Molekül auf den Antigen-präsentierenden Zellen antigen-spezifische T-lymphozyten. Diese erkennen das basische Myelin-Protein, welches für die Auslösung der EAE verantwortlich ist.
Nach Durchquerung der Blut-Hirn-Schranke werden die T-Lymphozyten durch das MBP im Tiermodell reaktiviert und sezernieren entzündungshemmende Zytokine, welche für therapeutische Effekte im Zentralnervensystem verantwortlich sind.
Es sind keine Daten bekannt, die auf einen generellen immunsuppressiven Effekt von Glatirameracetat hinweisen.
Die Wirkung wurde durch zerebrale MRI-Untersuchungen gezeigt, bei welchen 2 Monate nach Beginn der Glatirameracetat-Behandlung eine Reduktion der Bildung neuer Läsionen beobachtet wurde (sowohl in T1- als auch T2-gewichteten Aufnahmen). Diese Beobachtung wurde mit der Wirkung auf die Aktivität der Krankheit und die Schübe der multiplen Sklerose in Verbindung gebracht.
Klinische Wirksamkeit
Schubförmig-remittierende MS (RRMS)
Insgesamt wurden 269 Patienten mit schubförmig-remittierender MS, welche mindestens zwei Attacken neurologischer Funktionsstörungen (Exazerbationen) in den vorangegangenen zwei Jahren hatten, in drei kontrollierten Studien mit Glatirameracetat 20 mg/ml behandelt. Bei der ersten handelt es sich um eine Zwei-Jahres-Studie bei 50 Patienten (Glatirameracetat n = 25, Placebo n = 25). In der zweiten Studie wurden 251 Patienten über bis zu 35 Monate (Glatirameracetat n = 125, Placebo n = 126) behandelt. Bei der dritten Studie handelt es sich um eine Neun-Monate-Studie bei 239 Patienten (Glatirameracetat n = 119, Placebo n = 120). Hier musste zusätzlich eine Gadolinium anreichernde Läsion im MRI vorhanden sein.
Die Behandlung mit Glatirameracetat führte zu einer signifikanten Reduktion der Schubzahlen, einer Zunahme des Anteils der Patienten, welche keine Schübe erlitten sowie eine Verlängerung des zeitlichen Abstandes zwischen den Schüben. Ebenfalls konnten positive Auswirkungen auf die bei remittierenden Formen der MS relevanten MRI-Parameter gezeigt werden.
In der grössten kontrollierten Studie wurde die Schubrate um 32% reduziert; von 1.98 unter Placebo auf 1.34 unter Glatirameracetat.
Während der gesamten Dauer der Behandlung war der Anteil der neurologisch stabilen oder gebesserten Patienten in der mit Glatirameracetat behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe, und der Verlauf der Patientenscores auf der EDSS (Expanded Disability Status Scale) nach Kurtzke fiel ebenfalls zu Gunsten von Glatirameracetat aus.
Langzeitdaten über bis zu 12 Jahre liegen von 103 mit Glatirameracetat behandelten Patienten vor.
Glatirameracetat 20 mg/ml: In der kontrollierten Studie 9001/9001E, in die 251 Patienten aufgenommen und bis zu 35 Monate lang nachbeobachtet wurden (einschliesslich einer verblindeten Verlängerungsphase 9001E zur Studie 9001), betrug der kumulative Prozentsatz an Patienten, bei denen es nach 3 Monaten zu einer bestätigten Progression von Behinderungen gekommen war, 29.4% in der Placebogruppe und 23.2% bei den mit Glatirameracetat behandelten Patienten (p-Wert = 0.199).Es ist nicht nachgewiesen, dass die Behandlung mit Glatirameracetat die Dauer oder den Schweregrad eines Schubes beeinflusst.
Der Nutzen von Glatirameracetat bei Patienten mit primär oder sekundär progredienter Erkrankung wurde bislang noch nicht nachgewiesen.
Es wurde keine Studie zum Direktvergleich der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Glatiramyl 20 mg/ml (täglich angewendet) und 40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet) noch wurde eine Studie hinsichtlich Wechsel von einer Dosierung auf die andere durchgeführt.
Klinische Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Glatiramyl 20 mg/ml
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Glatiramyl 20 mg/ml im Vergleich zum Referenzpräparat Copaxone 20 mg/ml wurde untersucht in einer klinischen Multi-Center-Studie mit einer 9-monatigen doppelblinden, randomisierten, Aktiv- und Placebo-kontrollierten Phase, gefolgt von einer 15-monatigen open-label-Phase. Insgesamt wurden 794 Patienten (Glatiramyl 20 mg/ml n = 353, Copaxone n = 357, Placebo n = 84) mit schubförmig-remittierender MS (RRMS, revidierte McDonald Kriterien, 2010), EDSS 0.0 bis ≤5.5, mit mindestens 1 T1-GdE Läsion und maximal 15 (sofern keine immunmodulierende Therapie) bzw. 5 (mit bestehender immunmodulierender Therapie) T1-GdE Läsionen im MRI, behandelt. Während der doppelblinden Studiendauer erhielten die Patienten 1-mal täglich 20 mg Glatiramyl 20 mg/ml bzw. Copaxone oder Placebo. In der open-label Phase erhielten alle Studienteilnehmer 1-mal täglich 20 mg Glatiramyl 20 mg/ml.
Eine Assaysensitivität wurde gezeigt, indem beide aktiven Behandlungsarme sowohl kombiniert als auch einzeln betrachtet Placebo hinsichtlich der Anzahl an T1-Gadolinium aufnehmenden Läsionen überlegen waren. Das geometrische Mittel betrug bei kombinierter Betrachtung in der Full Analysis Population 0.488 [95% KI 0.365; 0.651] und in der Per Protocol Population 0.481 [95% KI 0.357; 0.647]. Unter Glatiramyl 20 mg/ml lag das geometrische Mittel bei 0.510 [95% KI 0.374; 0.696] und unter Copaxone bei 0.466 [95% KI 0.3426; 0.633].
Zur Bestimmung der therapeutischen Äquivalenz zwischen Glatiramyl 20 mg/ml und dem Referenzpräparat Copaxone wurde das geometrische Mittel - Verhältnis der log transformierten T1-Gadolinium aufnehmenden Läsionen während Monat 7, 8 und 9 im Vergleich zur Baseline herangezogen. Dies lag unter Glatiramyl 20 mg/ml bei 0.447 und unter Copaxone bei 0.407. Kombiniert lag dies in der Full Analysis Population bei 1.097 [95% KI 0.884; 1.362] und in der Per Protocol Population bei 1.099 [95% KI 0.881; 1.370]. Das 95% Konfidenzintervall war innerhalb der vordefinierten Grenzen [0.727; 1.375], so dass eine therapeutische Äquivalenz angenommen wurde.
Zusammenfassung wichtiger Wirksamkeitsparameter der doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase:

1 beinhaltet neue T1-GdE Läsionen und neue oder sich vergrössernde T2 Läsionen
Die Anzahl Patienten, welche Glatiramer-Antikörper aufwiesen, war in der Glatiramyl 20 mg/ml und in der Copaxone-Gruppe vergleichbar (Monat 9: 92% respektive 90.8%, unter Placebo 14.8%). Qualitative immunologische Daten wie zum Beispiel Veränderungen im Isotypenverhältnis oder zum Phänotypenshift liegen nicht vor.
In der open-label Phase konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der Gruppe, welche schon in der doppelblinden Phase Glatiramyl 20 mg/ml erhalten hatte, und derjenigen, welche in der doppelblinden Phase mit Copaxone behandelt wurde, festgestellt werden. Die Glatiramer-Antikörper-Titer der betroffenen Patienten verhielten sich nach dem Wechsel in die open-label Phase konstant. Weitere immunologische Daten wurden auch in dieser Studienphase nicht erhoben.
Clinically Isolated Syndrom
Eine Placebo-kontrollierte Studie mit 481 Patienten (Glatirameracetat n = 243, Placebo n = 238) wurde bei Patienten mit einem gut definierten, einzelnen, unifokalen neurologischen Ereignis (CIS) und einem auffälligen MRI, (mindestens zwei cerebrale T2-gewichtete Läsionen über 6 mm Durchmesser), über 3 Jahre durchgeführt. Andere Krankheiten, mussten ausgeschlossen werden.
Während der offenen Extension für weitere 2 Jahre wurden 198/243 der Glatirameracetat Gruppe und 211/238 der Placebogruppe eingeschlossen.
Im Vergleich zu Placebo während des placebo-kontrollierten Behandlungszeitraums von bis zu drei Jahren, verzögerte Glatirameracetat das Fortschreiten vom ersten klinischen Ereignis zur klinisch definitiven Multiplen Sklerose (CMDS) (Hazard-Ratio = 0.55; 95% KI [0.40; 0.77], p-Wert = 0.0005). Glatirameracetat verlängerte die Zeit bis zur CDMS, von 336 Tage in der Placebo-Gruppe auf 722 Tage in der Glatirameracetat-Gruppe Die Anzahl der neuen T2-Läsion war statistisch signifikant tiefer für Patienten unter Glatirameracetat (p-Wert < 0.0001), Das T2-Läsionsvolumen, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion von 25% im T2-Läsionsvolumen (p-Wert = 0.0002). Der Anteil der Patienten, welche eine MS entwickelten, betrug (43% bei Placebo- und 25% bei Glatirameracetat (p-Wert < 0.0001).
Das Risiko, innerhalb der nächsten drei Jahre in Abhängigkeit von der Ausgangssymptomatik eine CDMS zu entwickeln, war bei der Gruppe «cerebral» ausgeprägter als in der Gruppe «optic» oder «spinal».
Im Serum von Patienten, welche mit Glatirameracetat behandelt wurden, hat man Antikörper gegen Glatirameracetat festgestellt. Der Antikörper-Titer wurde im Mittel nach 3–4 Monaten Therapie gemessen, anschliessend sank der Titer ab und stabilisierte sich auf einem gegenüber dem Basistiter leicht erhöhten Niveau. Die vorliegenden Studien lassen keinen Rückschluss auf eine neutralisierende Wirkung der Antikörper gegen Glatirameracetat, oder eine Beeinflussung der klinischen Wirksamkeit von Glatirameracetat zu.
Die während der Placebo-kontrollierten Phase erzielte Wirkung hielt auch während der Langzeitbeobachtungsphase von bis zu fünf Jahren an. Die Zeit bis zum Fortschreiten zur CDMS wurde durch eine frühzeitige Behandlung mit Glatirameracetat verlängert. Im Vergleich zu einer späteren Behandlung verringerte die Frühbehandlung das Risiko eines Fortschreitens zur CDMS gemessen an den Poser-Kriterien signifikant (p = 0.0005). Die günstige Wirkung einer Frühbehandlung mit Glatirameracetat im Vergleich zu einer späteren Behandlung konnte auch an Hand von MRI-Parametern belegt werden.

Pharmakokinetik

Absorption
Pharmakokinetische Studien beim Menschen sind nicht durchgeführt worden. Man nimmt an, dass Glatirameracetat am Ort der subkutanen Injektion eine immunmodulierende Wirkung entfaltet. Die therapeutische Wirkung wird durch eine systemische Diffusion der lokal aktivierten T-Zellen vermittelt. Deshalb wären Blutspiegel von Glatirameracetat oder seiner Metaboliten, auch wenn sie messbar wären, in keiner Weise zur Vorhersage der therapeutischen Wirksamkeit geeignet.
In vivo- und in vitro-Studien, bei denen mit radioaktivem Iod markiertes Glatirameracetat bei Mäusen, Ratten und Affen verwendet wurde, haben gezeigt, dass die Substanz vollständig resorbiert und rasch zu kleiner molekularen Fragmenten abgebaut wurde, die rasch eliminiert wurden.
Bei wiederholter Verabreichung wurden die nach Gabe einer radioisotopenmarkierten Einzeldosis beobachteten pharmakokinetischen Basisparameter nicht verändert.
Distribution
Siehe Absorption.
Metabolismus
Siehe Absorption.
Elimination
Siehe Absorption.

Präklinische Daten

Präklinische Daten aus Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, genetischen Toxizität oder Kanzerogenität erbrachten keine Hinweise auf eine spezielle Gefährdung von Menschen, die nicht bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation aufgeführt sind. Aufgrund fehlender pharmakokinetischer Daten am Menschen können keine Aussagen über die Expositionsmargen zwischen Mensch und Tier getroffen werden.
Bei Ratten und Affen liegen nach sechsmonatiger Behandlung Berichte über Immunkomplexablagerungen in den Glomeruli der Nieren vor.
In einer 2-Jahres-Studie an Ratten wurden keinerlei Hinweise auf eine glomeruläre Ablagerung von Immunkomplexen gefunden.
Bei sensibilisierten Tieren (Meerschweinchen oder Mäuse) wurde nach Verabreichung von Glatirameracetat über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.
Nach wiederholter Verabreichung bei Tieren wurden häufig toxische Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.
Bei Ratten wurde eine leichte, aber im Vergleich zur Kontrollgruppe statistisch signifikante Verminderung der Körpergewichtszunahme von Nachkommen beobachtet, deren Mütter während der Trächtigkeit und der gesamten Laktation mit subkutanen Dosen von ≥6 mg/kg/Tag behandelt wurden (das 2.83-Fache der maximal empfohlenen täglichen Humandosis für einen 60 kg schweren Erwachsenen auf Basis von mg/m2). Es wurden keine anderen bedeutsamen Wirkungen auf das Wachstum und die Verhaltensentwicklung der Nachkommen festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) in der Originalverpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Ausnahmsweise ist es möglich, Glatiramyl 20 mg/ml lichtgeschützt in der Originalverpackung während maximal einmal 1 Monat bei Raumtemperatur (zwischen 15-25°C) zu lagern.
Glatiramyl 20 mg/ml nicht einfrieren. Fertigspritzen, die gefroren waren, müssen vernichtet werden.
Hinweise für die Handhabung
Fertigspritzen sind ausschliesslich zur einmaligen Verwendung bestimmt.

Zulassungsnummer

65626 (Swissmedic)

Packungen

Glatiramyl 20 mg/ml Inj Lös 28 Fertigspritzen. (B)

Zulassungsinhaberin

Viatris Pharma GmbH, Steinhausen

Stand der Information

Februar 2022