Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan
CYP3A-Hemmer
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A-Hemmer (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke CYP3A-Hemmer (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) sind, erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan.
Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) um 440% und der maximal beobachteten Plasmakonzentration (Cmax) um 248%.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmer, verdoppelte sich die Spitzenkonzentration (Cmax) von Tolvaptan. Tolvaptan darf nicht in Kombination mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
Falls die gleichzeitige Einnahme von mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmern unbedingt erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Tolvaptan-Dosis zu reduzieren (siehe Kapitel „Dosierung/Anwendung“). Bei Patienten, die mit mittelstarken oder starken CYP3A-Inhibitoren behandelt werden, ist äusserste Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Inhibitoren häufiger als einmal pro Tag eingenommen werden.
CYP3A- und Pgp-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die potente CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin) sind, verringert die Exposition und Wirksamkeit von Tolvaptan. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Rifampicin reduziert die Cmax und die AUC für Tolvaptan um ca. 85%. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und Pgp-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut) zu vermeiden.
Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen
Aus kontrollierten Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und hypertoner Kochsalzlösung, oralen Natriumformulierungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, liegen keine Erfahrungen vor. Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, wie z.B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen Verdauungsstörungen, können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kann das Risiko erhöhen, dass sich eine Hypernatriämie (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). entwickelt und wird daher nicht empfohlen.
Diuretika
Es wurden keine umfangreichen Studien mit Tolvaptan in Kombination mit Diuretika bei ADPKD durchgeführt. Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potentiell zu schwerer Dehydration führen, was einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydration oder Nierenfunktionsstörung müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika, Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr, Untersuchung und Behandlung anderer möglicher Ursachen von Nierenfunktionsstörung oder Dehydration.
Einfluss von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
CYP3A-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit CYP3A-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition dieser CYP3A-Substate führen. Tolvaptan erhöhte die Plasmaspiegel und Exposition von Lovastatin um das 1,3- bis 1,5fache, während die Plasmaspiegel von Amiodaron kaum beeinflusst wurden. Daher ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und CYP3A-Substraten, besonders wenn es sich um Substanzen mit engem therapeutischem Fenster handelt.
CYP2C9 Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit Warfarin führte zu einer leichten Erhöhung der Exposition von Warfarin um das 1,09-fache. Ein stärkerer Interaktionseffekt bei der maximalen therapeutischen Dosis von Tolvaptan ist möglich. Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan mit CYP2C9 Substraten mit engem therapeutischem Fenster (z.B. Phenytoin).
Transporter-Substrate
P-Glykoprotein-Substrate: Invitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein ist (Pgp). Die Steadystate-Digoxin-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer einmal täglicher Dosen von 60 mg Tolvaptan erhöht (1,3-fache Erhöhung der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2-fache Erhöhung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall [AUCt]). Daher müssen Patienten, die Digoxin oder andere therapeutische eng wirksame Pgp-Substrate (z.B. Dabigatran) erhalten, vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen untersucht werden, wenn sie mit Tolvaptan behandelt werden.
OATP1B1/OAT3/BCRP und OCT1: Invitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben könnten OATP1B1, OAT3, BCRP und OCT1-Transporter zu hemmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan (90 mg) mit Rosuvastatin (5 mg), einem BCRP-Substrat, erhöhte die Cmax und AUCt von Rosuvastatin um 54 % bzw. 69 %. Wenn BCRP-Substrate (z. B. Sulfasalazin) zusammen mit Tolvaptan verabreicht werden, müssen die Patienten vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
Die Verabreichung von Rosuvastatin (OATP1B1-Substrat) oder Furosemid (OAT3-Substrat) an gesunde Probanden mit erhöhten Plasmakonzentrationen des Oxobuttersäuremetaboliten (Inhibitor von OATP1B1 und OAT3) führte zu keiner nennenswerten Veränderung der Pharmakokinetik von Rosuvastatin oder Furosemid.
Statine, die häufig in der Tolvaptan-Phase-3-Pivot-Studie verwendet wurden (z.B. Rosuvastatin und Pitavastatin) sind OATP1B1- oder OATP1B3-Substrate; während der Phase-3-Pivot-Studie für Tolvaptan wurde jedoch bei ADPKD kein Unterschied im Nebenwirkungs-Profil beobachtet.
Wenn OCT1-Substrate (z. B. Metformin) gleichzeitig mit Tolvaptan angewendet werden, muss dabei vorsichtig vorgegangen werden und die Patienten müssen auf übermässige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
Diuretika oder nicht diuretische Antihypertensiva
In den Studien mit ADPKD wurden keine Routinemessungen des Blutdrucks im Stehen durchgeführt. Daher kann das Risiko von Orthostasesyndrom/lageabhängiger Hypotonie aufgrund einer pharmakodynamischen Wechselwirkung mit Tolvaptan nicht ausgeschlossen werden.
Gleichzeitige Verabreichung mit Vasopressin-Analoga
Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2-Rezeptoren, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z.B. Von-Willebrand-Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind, unterdrücken. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, bei gleichzeitiger Verabreichung mit Tolvaptan die Wirkung von Vasopressin-Analoga, wie Desmopressin, abgeschwächt werden. Es wird nicht empfohlen, Jinarc zusammen mit Vasopressin-Analoga zu verabreichen.
Tabak- und Alkoholkonsum
Die Daten zu Tabak- oder Alkoholkonsum in ADPKD-Studien sind zu beschränkt, um mögliche Wechselwirkungen von Tabak oder Alkohol auf die Wirksamkeit und Sicherheit der ADPKD-Behandlung mit Tolvaptan zu bestimmen.