Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56%.
Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die Spitzenkonzentrationen von Tolvaptan bis zu 2fach, ohne jedoch die AUC zu verändern. Auch wenn die klinische Relevanz dieser Feststellung nicht bekannt ist, sollte die Morgendosis nüchtern eingenommen werden, um nicht unnötig das Risiko einer Steigerung der maximalen Konzentration zu vergrössern (siehe Kapitel „Dosierung/Anwendung“).
Nach oralen Einzeldosen von ³ 300 mg scheinen die Spitzenplasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.
Distribution
Tolvaptan bindet reversibel (98%) an Plasmaproteine. Das apparente Verteilungsvolumen von Tolvaptan ist dosisabhängig. Gemäss Populationsmodeling mit allen Dosierungen wird die Vc/F bei 142 l (CV 36%) geschätzt und die Schätzung für die tägliche Dosis von 120 mg liegt bei 163 l (CV 34%).
Metabolismus
Tolvaptan wird vorwiegend metabolisch, zum Grossteil von CYP3A eliminiert. Vierzehn Metabolite wurden in Plasma, Urin und Fäzes identifiziert, wobei alle ausser einem von CYP3A verstoffwechselt wurden. Ausserdem existieren noch weitere nicht identifizierte Metaboliten in kleinen Mengen. In einer Massenbilanzstudie wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo er 52,5% der Gesamtradioaktivität ausmachte, während Tolvaptan nur 2,8% der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachte. Alle anderen Metabolite sind in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan im Plasma vorhanden. Alle identifizierten Metabolite verfügen über keine oder schwache Wirkung als Antagonist für humane V2-Rezeptoren, wenn man sie mit Tolvaptan vergleicht.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Tolvaptan beträgt ca. 8 Stunden und Steady-State-Konzentrationen von Tolvaptan werden nach der ersten Dosis erreicht. Der Hauptmetabolit Oxobuttersäure hat eine Halbwertszeit von ~180 Stunden und akkumuliert deshalb im Steady-State stark.
In einer Massenbilanzstudie mit radioaktiv markiertem Tolvaptan wurden 40% der radioaktiven Dosis im Urin wiedergefunden. Weniger als 1% der Dosis wurde in Form des intakten Wirkstoffs und der Rest in Form von Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. 59% der radioaktiven Dosis wurde in den Fäzes gefunden. 13,7% der Dosis wurden in Form von unverändertem Wirkstoff, 9% der Dosis in Form des Hauptmetaboliten Hydroxybuttersäure und der Rest in Form anderer Metaboliten in den Fäzes ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Nach oralen Einzeldosen stiegen die Cmax-Werte von 30 mg bis 240 mg weniger als dosisproportional und erreichten ein Plateau bei Dosen von 240 mg bis 480 mg. Die AUC steigt linear.
Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan- AUC verglichen mit einer Dosis von 30 mg nur 6,4fach erhöht. Bei ADPKD-Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von 30 mg/Tag, 60 mg/Tag und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan-Konzentration (AUC) linear.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Wirkung einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan wurde an 87 Patienten mit Lebererkrankungen verschiedenen Ursprungs untersucht. Für Dosen im Bereich von 5 mg bis 60 mg wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Clearance beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) liegen nur in sehr begrenztem Umfang Informationen vor.
In einer Analyse zur Gruppenpharmakokinetik bei Patienten mit Leberödem waren die AUC-Werte von Tolvaptan bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) und leichter oder mässiger (Child-Pugh-Klasse A und B) Leberinsuffizienz 3,1- bzw. 2,3-mal so hoch wie bei gesunden Personen.
Nierenfunktionsstörungen
In einer Populationspharmakokinetik-Analyse bei Patienten mit ADPKD waren die Tolvaptan-Konzentrationen im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht, während die Nierenfunktion unter eine eGFR von 60 ml/min/1,73 m2 zurückging. Ein Rückgang der eGFRCKD-EPI von 72,2 auf 9,79 (ml/min/1,73 m2) ging einher mit einer 32%igen Verringerung der Gesamtkörper-Clearance.
Ältere Patienten
Die Clearance von Tolvaptan wird durch das Alter nicht signifikant beeinflusst.