Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BD01
Wirkungsmechanismus
Palivizumab ist ein humanisierter IgG1k monoklonaler Antikörper, der auf das Epitop der A Antigenseite des Fusionsproteins des Respiratory Syncytial Virus (RSV) bindet. Der humanisierte monoklonale Antikörper setzt sich aus humanen (95 %) und murinen (5 %) Antikörpersequenzen zusammen, besteht aus zwei langen und zwei kurzen Ketten und hat ein Molekulargewicht von ungefähr 148000 Dalton.
Pharmakodynamik
Palivizumab besitzt eine neutralisierende und fusionsinhibitorische Aktivität gegenüber den beiden RSV-Subtypen A und B. Durch diese Aktivitäten wird die Replikation des RSV in Laborexperimenten inhibiert.
Obwohl resistente RSV-Stämme in Laborexperimenten isoliert werden können, wurden alle getesteten klinischen RSV-Isolate mittels Palivizumab neutralisiert. Im Cotton-Rattenmodell für RSV-Infektionen führten Palivizumab-Serumkonzentrationen von ungefähr 30 µg/ml zu einer 99 %-igen Reduzierung der pulmonalen RSV-Replikation.
Klinische Wirksamkeit
IMpact-RSV Studie
In einer Placebo-kontrollierten Studie zur Prophylaxe der RSV-Erkrankung bei 1502 Kindern mit erhöhtem Infektionsrisiko (1002 Synagis; 500 Placebo) führten monatliche Verabreichungen von 15 mg Palivizumab/kg KG während 5 Monaten in 55 % der Fälle (p ≤0,001) zu einer Reduzierung der RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen. In der Placebogruppe betrug die RSV-Hospitalisierungsrate 10,6 %. Auf der Basis dieser Daten beträgt die absolute Risikoreduzierung 5,8 %, woraus folgt, dass 17 Kinder behandelt werden müssen, um einer Krankenhausaufnahme vorzubeugen. Die Schwere der RSV-Erkrankung bei hospitalisierten Kindern bezogen auf den Aufenthalt (Tage) auf der Intensivstation pro 100 Kinder und Tage unter künstlicher Beatmung pro 100 Kinder wurde durch die Prophylaxe mit Palivizumab nicht beeinflusst.
Insgesamt 222 Kinder wurden in zwei separaten Studien zur Untersuchung der Unbedenklichkeit von Palivizumab bei einer Verabreichung in einer zweiten RSV-Saison einbezogen. Einhundertdrei (103) Kinder erhielten zum ersten Mal monatlich Palivizumab-Injektionen, und 119 Kinder erhielten Palivizumab für zwei aufeinanderfolgende Saisons. Es wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Immunogenität festgestellt. Da die Wirksamkeit von Palivizumab in einem zweiten Behandlungszyklus während einer darauffolgenden RSV-Saison formell in einer Studie mit dieser Zielsetzung nicht untersucht wurde, ist die Relevanz dieser Daten bezüglich der Wirksamkeit unbekannt.
CHD Studie
In einer Placebo-kontrollierten Studie mit 1287 Patienten im Alter von ≤24 Monaten mit hämodynamisch signifikanten, angeborenen Herzfehlern (639 Synagis; 648 Placebo) reduzierte eine monatliche Dosis von 15 mg/kg Synagis über 5 Monate die Inzidenz der RSV-bedingten Krankenhausaufnahme um 45 % (p = 0,003) (angeborene Herzkrankheit-Studie). Die Gruppen waren hinsichtlich der zyanotischen und azyanotischen Patienten ausgeglichen. Die RSV-Hospitalisierungsrate lag bei 9,7 % in der Placebo-Gruppe und 5,3 % in der Synagis-Gruppe. Sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit zeigten signifikante Reduzierung in der Synagis-Gruppe verglichen mit Placebo hinsichtlich der Gesamtzahl der Tage eines RSV-bedingten Krankenhausaufenthaltes (56 % Reduzierung, p=0,003) und der Gesamtzahl der RSV-Tage mit einem erhöhten zusätzlichen Sauerstoffbedarf (73 % Reduzierung, p = 0,014) pro 100 Kinder.
CHD Post Marketing Studie
Es wurde eine retrospektive, nicht interventionelle Beobachtungs- und Kohorten-Studie bei Kindern mit hämodynamisch signifikantem angeborenem Herzfehler (HSCHD) in 32 Zentren in 10 Europäischen Ländern (Österreich, Belgien, Frankreich, Deutschland, Italien, Norwegen, Polen, Slowenien, Spanien, England) durchgeführt. Kinder mit HSCHD im Alter von <24 Monaten bei Verabreichung der ersten Dosis Synagis (N=1009) wurden über einen 8-monatigen Beobachtungszeitraum im Hinblick auf das Auftreten primärer ernsthafter unerwünschter Wirkungen (PSAEs) mit einer historischen Kohorte von entsprechenden Kindern, die ebenfalls die Diagnose HSCHD erhalten hatten, jedoch nicht Synagis während den ersten 24 Monaten erhielten (N=1009), verglichen. Die Kinder stimmten im Alter, der Art der Herzstörung und dem zuvor vorgenommenen korrektiven Herzeingriff überein. Die PSAEs wurden definiert als Infektion, Arrhythmie und Tod.
Infektionen wurden bei Kindern mit Prophylaxe während der 8-monatigen Beobachtungsdauer mit einer tieferen Rate berichtet verglichen mit Kindern ohne Prophylaxe. Die Inzidenz von Arrhythmie und Tod war in beiden Gruppen vergleichbar.
Die Resultate der Studie zeigen kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Infektionen, ernsthaften Arrhythmien oder Tod bei Kindern mit HSCHD in Verbindung mit einer Synagis Prophylaxe verglichen mit entsprechenden Kindern ohne Prophylaxe.
Extended Dose Studie
In einer prospektiven, open-label Safety- und Pharmakokinetik-Studie wurde die Sicherheit, Toleranz und Pharmakokinetik von Palivizumab, bei einer Verabreichung von bis zu siebenmal untersucht. Die Studie wurde in Saudi-Arabien durchgeführt, einer subtropischen Region, wo die RSV-Saison oft länger dauert als in Ländern mit gemässigtem Klima. 18 frühgeborene Kinder (Geburt vor der 34. Schwangerschaftswoche) im Alter von neugeboren bis zu 29 Wochen, mit oder ohne BPD, mit einem Risiko an einer RSV Infektion zu erkranken und Palivizumab naiv, wurden in die Studie eingeschlossen. Palivizumab 15 mg/kg wurde einmal monatlich bis zu 7 Monaten während der RSV-Saison verabreicht.
Die Palivizumab Level in der Extended Dose Studie sind vergleichbar zu denen in der Impact-RSV Studie. Es wurden keine signifikant erhöhten anti-Palivizumab Antikörpertiter beobachtet.
Bei Patienten mit azyanotischem Herzvitium wurde eine Reduktion der Hospitalisationsrate um 58 % nachgewiesen versus 29 % bei Patienten mit zyanotischem Vitium (p = 0,285). Bei < 6 Monate alten Kindern wurde die Hospitalisationsrate von 12,2 % auf 6 % reduziert, versus 6,3% auf 4,4 % bei > 6 Monate alten Kindern.
Mikrobiologie
Antivirale Aktivität
Die antivirale Aktivität von Palivizumab wurde in einer Mikroneutralisations-Assay untersucht, in der steigende Antikörperkonzentrationen vor der Zugabe der menschlichen Epithelzellen HEp-2 mit RSV inkubiert wurden. Nach einer Inkubation von 4 bis 5 Tagen wurde RSV-Antigen in einem Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen. Der Neutralisationstiter (50 % effektive Konzentration [EC50]) wird als die Antikörperkonzentration wiedergegeben, die benötigt wird, um den Nachweis an RSV-Antigen um 50 % im Vergleich zu nichtbehandelten, Virus-infizierten Zellen zu reduzieren. Palivizumab zeigte mediane EC50-Werte von 0,65 µg/ml (Mittelwert [Standardabweichung] = 0,75 [0,53] µg/ml; n=69, Bereich 0,07–2,89 µg/ml) und 0,28 µg/ml (Mittelwert [Standardabweichung] = 0,35 [0,23] µg/ml; n=35, Bereich 0,03–0,88 µg/ml) gegen klinische Isolate der RSV-Subtypen A bzw. B. Die Mehrzahl der getesteten klinischen RSV-Isolate (n=96) wurde von Probanden aus den USA gesammelt, die restlichen aus Japan (n=1), Australien (n=5) und Israel (n=2). Diese Isolate kodierten die weltweit am häufigsten unter klinischen Isolaten gefundenen RSV-F-Sequenzpolymorphismen.
Resistenz
Palivizumab bindet eine hochkonservierte Region am extrazellulären Bereich des reifen RSV F-Proteins, den man als Antigenseite II oder A Antigenseite bezeichnet, der die Aminosäuren 262 bis 275 umfasst. Es ist nachgewiesen worden, dass alle RSV-Mutanten, die eine Resistenz gegenüber Palivizumab aufweisen, Veränderungen der Aminosäuren in dieser Region des F-Proteins enthalten. Für keine bekannten polymorphen oder nicht-polymorphen Sequenzvariationen ausserhalb der A Antigenseite des RSV F-Proteins wurde nachgewiesen, dass sie zu einer Resistenz des RSV gegenüber einer Neutralisation durch Palivizumab führen. Mindestens eine der mit einer Palivizumab-Resistenz assoziierten Substitutionen, N262D, K272E/Q oder S275F/L, wurde in 8 von 126 klinischen RSV-Isolaten von Probanden, die eine Immunprophylaxe nicht erreichten, identifiziert, was einer kombinierten Resistenz-assoziierten Mutationshäufigkeit von 6,3 % entspricht.
Ein Review der klinischen Befunde zeigte keinen Zusammenhang zwischen Sequenzveränderungen der A Antigenseite und dem Schweregrad der RSV-Erkrankung bei Kindern, die eine Immunprophylaxe mit Palivizumab erhielten und eine RSV-Erkrankung der unteren Atemwege entwickelten. Eine Analyse von 254 klinischen RSV-Isolaten, die von Immunprophylaxe-naiven Probanden gesammelten wurden, zeigte zwei mit einer Palivizumab-Resistenz assoziierte Substitutionen (1 mit N262D und 1 mit S275F), was einer Resistenz-assoziierten Mutationshäufigkeit von 0,79 % entspricht.
Studie mit gebrauchsfertiger Injektionslösung
Frühgeborene und Kinder mit einer chronischen Lungenerkrankung infolge Frühgeburtlichkeit (CLDP)
Diese Studie wurde in 347 Zentren in Nordamerika, in der EU und 10 anderen Ländern an CLDP Patienten, welche 24 Monate alt oder jünger waren und an frühgeborenen Patienten (35. Schwangerschaftswoche oder weniger), die bei Studienantritt 6 Monate oder jünger waren, durchgeführt. Patienten mit einer hämodynamisch signifikanten koronaren Herzkrankheit wurden von dieser Studie ausgeschlossen und wurden in einer separaten Studie untersucht. In diese Studie wurden Patienten randomisiert, um 5 monatliche Verabreichungen von 15 mg/kg der fertigen Palivizumab Lösung (N=3306) zu erhalten. Dies diente als Aktivkontrolle für einen monoklonalen Antikörper (N=3329) in der Studienphase. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 150 Tagen auf Sicherheit und auf Wirksamkeit überprüft. 98% der Studienobjekte, die Palivizumab erhielten, haben die Studie zu Ende geführt, und 97 % haben alle 5 Verabreichungen erhalten. Der primäre Endpunkt war das Auftreten einer RSV Hospitalisation.
Eine RSV Hospitalisation hat sich bei 62 der 3306 (1,9%) der Patienten in der Palivizumabgruppe ereignet. Die RSV Hospitalisationsrate, welche bei Patienten mit einer CLDP Diagnosis beobachtet wurde, betrug 28/723 (3.9%) und bei frühgeborenen Patienten ohne CLDP 34/2583 (1,3%).
CHD Studie 2
Diese Studie wurde in 162 Zentren in Nordamerika, in der EU und in 4 anderen Ländern über zwei RSV Saisons an Patienten, welche 24 Monate oder jünger waren und eine hämodynamisch signifikante KHK haben, durchgeführt. In diese Studie wurden Patienten randomisiert, um 5 monatliche Verabreichungen von 15 mg/kg der fertigen Palivizumab Lösung (N=612) zu erhalten. Dies diente als Aktivkontrolle für einen monoklonalen Antikörper (N=624) in der Studienphase. Die Patienten wurden nach Herzläsionen stratifiziert (zyanotisch vs. andere) und über einen Zeitraum von 150 Tagen auf Sicherheit und Wirksamkeit untersucht. 97% aller Patienten, die Palivizumab erhielten, haben die Studie zu Ende geführt, und 95 % haben alle 5 Verabreichungen erhalten. Der primäre Endpunkt war eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen und von schwerwiegenden Nebenwirkungen, und der sekundäre Endpunkt war die Inzidenz einer RSV Hospitalisation. Die Inzidenz einer RSV Hospitalisation betrug 16 aus 612 (2.6%) in der Palivizumabgruppe.