Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07AH09
Pharmakotherapeutische Gruppe: Meningokokkenimpfstoffe
Wirkungsmechanismus
Die Immunisierung mit Bexsero soll die Bildung bakterizider Antikörper stimulieren, die die Impfstoff-Antigene NHBA, NadA, fHbp und PorA P1.4 (immundominantes Antigen in der OMV-Komponente aus dem Meningokokken B Stamm Neuseeland NZ98/254) erkennen und möglicherweise vor invasiven Meningokokken-Erkrankungen (IME) schützen. Da diese Antigene von verschiedenen Stämmen veränderlich exprimiert werden, sind Meningokokken, die ausreichende Mengen dieser Antigene exprimieren, für eine Abtötung durch die Impfstoff-vermittelten Antikörper möglicherweise empfänglich.
Klinische Wirksamkeitsdaten bezüglich invasiven Meningokokken B Infektionen liegen mit Bexsero nicht vor.
In einer Studie in England hatte Bexsero bei ca. 3'000 Studenten im Alter von 18-24 Jahren keinen Einfluss auf die nasopharyngeale Besiedlung mit Meningokokken B (9% unter Bexsero versus 8% unter Kontrollvakzine). Dies wurde sowohl einen Monat nach der 2. Dosis als auch im Verlaufe des anschliessenden Jahrs bestätigt.
Pharmakodynamik
Siehe unter «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Bexsero wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien untersucht. Es wurde die Induktion von humanem Komplement bindenden bakteriziden Antikörpern (hSBA) auf jedes der Impfstoff-Antigene untersucht (siehe «Immunogenität»). Für Meningokokken B sind keine definitiv schützenden Antikörpertiter für hSBA bekannt. Die Effektivität und Auswirkung der Impfung wurden während der Anwendung in der klinischen Praxis (sog. real world setting) gezeigt.
In real world settings ermittelte Daten
Im September 2015 wurde Bexsero in das nationale Immunisierungsprogramm (NIP) des Vereinigten Königreichs aufgenommen, in dessen Rahmen die Grundimmunisierung bei Säuglingen mit zwei Dosen (verabreicht im Alter von 2 und 4 Monaten), gefolgt von einer Auffrischimpfung (im Alter von 12 Monaten), durchgeführt wurde. In diesem Kontext führte Public Health England (PHE) auf nationaler Ebene eine 3jährige Beobachtungsstudie durch, welche die gesamte Geburtskohorte abdeckte. Die Durchimpfungsrate war sehr hoch; 92,5% der Säuglinge hatten die Grundimmunisierung bis zu ihrem ersten Geburtstag abgeschlossen und 87,9% hatten bis zum Alter von zwei Jahren alle drei Dosen erhalten.
Nach drei Jahren dieses Programms wurde bei den Säuglingen, die für die Impfung in Frage kamen, eine statistisch signifikante Reduktion der Fallzahl invasiver Meningokokken-Erkrankungen der Gruppe B von 75% [Verhältnis der Inzidenzraten (IRR) 0,25 [95%-KI: 0,19-0,36]) beobachtet, unabhängig vom Impfstatus der Säuglinge oder der vorhergesagten Stammabdeckung bei Meningokokken der Gruppe B.
In derselben Studie betrug die geschätzte Effektivität des Impfstoffs bei einer Grundimmunisierung mit zwei Dosen und einer Auffrischimpfung gegen alle MenB-Fälle 59,1% (95%-KI, -31,1 bis 87,2). Das breite Konfidenzintervall kann auf die geringen Fallzahlen und die hohe Durchimpfungsrate zurückgeführt werden.
Immunogenität
Die bakterizide Antikörperantwort im Serum gegen jedes der Impfstoff-Antigene NadA, fHbp, NHBA und PorA P1.4 wurde gegen vier Meningokokken-Referenzstämme der Gruppe B untersucht. Die bakteriziden Antikörper gegen diese Stämme wurden mit dem Serum-Bakterizidie-Test mit humanem Serum als Komplementquelle (hSBA) gemessen. Es sind aus keinem Impfschema Daten vom Referenzstamm für NHBA verfügbar. Die hSBA zeigen in Abhängigkeit vom Labor eine gewisse Schwankungsbreite (vgl. immunologische Studien).
Die meisten Primärstudien zur Immunogenität wurden als randomisierte, kontrollierte, multizentrische klinische Studien durchgeführt. Die Immunogenität wurde bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen (bis zu 24 Jahre alt) untersucht.
Immunogenität bei Säuglingen und Kindern
In den Studien mit Säuglingen erhielten die Teilnehmer jeweils drei Dosen Bexsero entweder im Alter von 2, 4 und 6 oder 2, 3 und 4 Monaten, ausserdem jeweils eine Auffrischimpfung im zweiten Lebensjahr (im Alter von 12 Monaten). Das Serum wurde vor der Impfung, einen Monat nach der dritten Impfung (siehe Tabelle 1) sowie einen Monat nach der Auffrischimpfung (siehe Tabelle 2) entnommen. In einer Erweiterungsstudie wurde die Persistenz der Immunantwort ein Jahr nach der Auffrischimpfung beurteilt (siehe Tabelle 2). In einer weiteren klinischen Studie wurde die Immunogenität nach zwei oder drei Dosen gefolgt von einer Auffrischimpfung bei Säuglingen im Alter von 2 bis 5 Monaten untersucht (siehe Tabelle 3). Die Immunogenität nach zwei Dosen wurde ausserdem in einer weiteren Studie mit Säuglingen dokumentiert, die zum Zeitpunkt der Impfung 6 bis 8 Monate alt waren (siehe Tabelle 5).
Zuvor nicht geimpfte Kinder erhielten ebenfalls zwei Dosen im zweiten Lebensjahr, wobei die Persistenz der Antikörper ein Jahr nach der zweiten Dosis gemessen wurde (siehe Tabelle 5).
Immunogenität bei Säuglingen im Alter von 2 bis 5 Monaten
Grundimmunisierung mit drei Dosen gefolgt von einer Auffrischimpfung
Tabelle 1 fasst die Daten zur Immunogenität einen Monat nach Verabreichung von drei Dosen Bexsero im Alter von 2, 3 und 4 bzw. 2, 4 und 6 Monaten zusammen. Die bakterizide Antikörperantwort gegen die Antigene fHbp, NadA und PorA P1.4 einen Monat nach der dritten Impfung gegen die Meningokokken-Referenzstämme war für beide Bexsero-Impfschemata hoch. Säuglinge, die nach dem Impfschema 2, 4, 6 Monate geimpft wurden, zeigten ebenfalls eine hohe bakterizide Antwort auf das NHBA-Antigen; beim Impfschema 2, 3, 4 Monate erschien dieses Antigen jedoch weniger immunogen. Die klinische Relevanz der verminderten Immunogenität des NHBA-Antigens bei diesem Impfschema ist nicht bekannt.
Tabelle 1: Bakterizide Serum-Antikörperantwort einen Monat nach der dritten Dosis von Bexsero bei Verabreichung im Alter von 2, 3 und 4 bzw. 2, 4 und 6 Monaten

Tabelle 2 fasst die Daten zur Auffrischimpfung nach einer vierten Dosis Bexsero verabreicht im Alter von 12 Monaten zusammen. Auch die Persistenz der Immunantwort ein Jahr nach der Auffrischimpfung wird hier gezeigt.
Tabelle 2: Bakterizide Serum-Antikörperantwort auf eine Auffrischimpfung im Alter von 12 Monaten, nach Grundimmunisierung im Alter von 2, 3 und 4 bzw. 2, 4 und 6 Monaten, sowie Persistenz der bakteriziden Antikörper vor der Auffrischimpfung

Grundimmunisierung mit zwei Dosen, gefolgt von einer Auffrischimpfung
In einer weiteren klinischen Studie der Phase III wurde die Immunogenität nach Grundimmunisierung mit zwei Dosen (verabreicht im Alter von 3,5 und 5 Monaten) bzw. mit drei Dosen Bexsero (verabreicht im Alter von 2,5; 3,5 und 5 Monaten) gefolgt von einer Auffrischimpfung bei Säuglingen untersucht, bei denen mit der Immunisierung im Alter von 2 bis 5 Monaten begonnen wurde. Die Anteile der Geimpften, die einen hSBA Titer von ≥16 erreicheten, lagen einen Monat nach der zweiten Dosis zwischen 23% und 100% und einen Monat nach der dritten Dosis zwischen 36% und 100%. Einen Monat nach einer Auffrischimpfung, die 6 Monate nach der letzten Dosis der Grundimmunisierung verabreicht wurde, lagen die Anteile der seropositiven Säuglinge nach dem Zwei-Dosen-Schema zwischen 70% und 100% und nach dem Drei-Dosen-Schema zwischen 57% und 100% (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Bakterizide Serum-Antikörperantwort einen Monat nach der zweiten Dosis von Bexsero bei Verabreichung im Alter von 3,5 und 5 Monaten bzw. einen Monat nach der dritten Dosis von Bexsero bei Verabreichung im Alter von 2,5; 3,5 und 5 Monaten sowie einen Monat nach Auffrischimpfung im Alter von 11 Monaten für beide Impfschemen

In einer Erweiterungsstudie wurde die Antikörperpersistenz bei Kindern im Alter von 3 bis 4 Jahren untersucht. Die Anteile der Kinder, die zwei bis drei Jahre nach vorheriger Immunisierung mit zwei Dosen bzw. drei Dosen, gefolgt von einer Auffrischimpfung mit Bexsero, einen hSBA Titer von ≥16 erreichten, waren vergleichbar (zwischen 9% und 83,1% bzw. zwischen 9,7% und 74,2%). In derselben Studie deutete die Antwort auf eine zusätzliche Dosis, die zwei bis drei Jahre nach der Auffrischimpfung verabreicht wurde, auf ein Immungedächtnis hin, da eine robuste Antikörperantwort auf alle in Bexsero enthaltenen Antigene nachgewiesen wurde (zwischen 51,9% und 98,9% bzw. zwischen 50% und 99%). Diese Beobachtungen sind vereinbar mit einer ausreichenden Immunisierung im Säuglingsalter, sowohl bei einer Grundimmunisierung mit zwei Dosen als auch mit drei Dosen Bexsero, gefolgt von einer Auffrischimpfung (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Persistenz der bakteriziden Antikörper nach einem 2-Dosen- und 3-Dosen-Grundimmunisierungsschema bei Säuglingen und Immunantwort nach Auffrischimpfung im Alter von 35-47 Monaten

Immunogenität bei Säuglingen im Alter von 6 bis 11 Monaten und Kindern im Alter von 12 bis 23 Monaten
Die Immunogenität nach zwei Dosen, die Kindern im Alter von 6 bis 23 Monaten in einem Abstand von zwei Monaten verabreicht wurden, wurde in zwei Studien untersucht. Tabelle 5 zeigt eine Zusammenfassung der Ergebnisse. Nach der Impfserie mit zwei Dosen bei Säuglingen im Alter von 6 bis 8 Monaten sowie bei Kindern im Alter von 13 bis 15 Monaten war ein hoher Anteil der Geimpften seropositiv gegen alle Impfstoff-Antigene. Die Ergebnisse waren in den untersuchten Altersgruppen vergleichbar. Daten zur Antikörperpersistenz werden ebenfalls in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Bakterizide Serum-Antikörperantwort nach einer Impfung mit Bexsero im Alter von 6 und 8 Monaten oder von 13 und 15 Monaten sowie einen Monat nach Auffrischimpfung und Persistenz der bakteriziden Antikörper

Immunogenität bei Kindern im Alter von 2 bis 10 Jahren
In einer initialen klinischen Studie der Phase III und deren Verlängerungsstudie wurde die Immunogenität nach zwei Dosen Bexsero, die Kindern im Alter von 2 bis 10 Jahren entweder im Abstand von einem oder zwei Monaten verabreicht wurden, untersucht. In der initialen Studie erhielten die Studienteilnehmer zwei Dosen Bexsero im Abstand von zwei Monaten. Ein hoher Anteil der Kinder zeigte Antikörperantworten gegen alle Impfstoff-Antigene nach dem zwei Dosen-Schema.
In der Verlängerungsstudie, in der ungeimpften Kindern zwei Dosen Bexsero im Abstand von einem Monat verabreicht wurden, waren hohe Anteile der Studienteilnehmer einen Monat nach der zweiten Dosis seropositiv.
Dieselbe Studie evaluierte auch die Antikörperpersistenz sowie die Antwort auf eine Auffrischimpfung bei Kindern, die im Alter von 2 bis 5 oder 6 bis 10 Jahren die Grundimmunisierung mit zwei Dosen erhielten. Nach 24 bis 36 Monaten nahmen die Anteile der Personen, die einen hSBA Titer von ≥16 erreichten, ab und lagen für alle Stämme zwischen 12% und 58%. Die Antwort auf eine Auffrischimpfung, die 24 bis 36 Monate nach Abschluss der Grundimmunisierung verabreicht wurde, deutete auf ein immunologisches Gedächtnis hin, da die Anteile der seropositiven Studienteilnehmer für alle Stämme zwischen 79% und 99% lagen.
Alle Daten sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Bakterizide Serum-Antikörperantwort einen Monat nach der zweiten Dosis Bexsero bei Kindern im Alter von 2 bis 10 Jahren, Persistenz der bakteriziden Antikörper und Immunantwort einen Monat nach Auffrischimpfung

Immunogenität bei Jugendlichen (ab 11 Jahren) und Erwachsenen
Die Immunogenität von Bexsero nach 2 Dosisgaben wurde bei Personen zwischen 11 und 24 Jahren untersucht. Mittels hSBA-Assays wurden die bakteriziden Antikörper im Serum gemessen, wobei drei Stämme verwendet wurden, um die Antwort auf einen der drei Impfstoffantigene zu beurteilen, entweder fHbp, NadA oder PorA P1.4, die in den Stämmen in den USA prävalent sind. In den Studien wurde beurteilt, welcher Anteil von Personen einen mindestens vierfachen Anstieg des hSBA-Titers für jeden der drei Stämme erreichte und wie hoch der Anteil von Personen war, deren Titer für alle drei Stämme grösser oder gleich der unteren Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation, LLOQ) des Assays waren (kombinierte Antwort). Die LLOQ war dabei definiert als niedrigste Antikörpermenge in einer Probe, die zuverlässig bestimmt werden kann. Die vorliegenden Daten zeigten, dass die Ausgangstiter der Antikörper in den Populationen unterschiedlich ausfallen.
In einer in Kanada und Australien durchgeführten klinischen Studie erhielten Jugendliche zwischen 11 und 17 Jahren 2 Dosen Bexsero im Abstand von 1 Monat. Die hSBA-Antworten 1 Monat nach der 2. Dosis sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Raten der bakteriziden Antikörperantwort nach 2 Dosen Bexsero, verabreicht im Abstand von 1 Monat, bei kanadischen und australischen Jugendlichen (Studie V72_41)a

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; hSBA = bakterizide Aktivität im Serum, gemessen mittels humanem Komplement; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze
a Auswertbare Immunogenitätspopulation (Alter 11 bis 17 Jahre).
b ≥4fache hSBA-Antwort definiert als: hSBA nach der Impfung ≥1:16 bei Teilnehmern mit hSBA vor der Impfung < 1:4, Titer nach der Impfung von mindestens dem 4-Fachen der LLOQ bei Teilnehmern mit hSBA vor der Impfung ≥1:4 aber < LLOQ und 4facher Anstieg nach der Impfung bei Teilnehmern mit hSBA vor der Impfung ≥ LLOQ.
c LLOQ = 1:16 für H44/76; 1:16 für 5/99; 1:8 für NZ98/254.
d Kombinierte hSBA-Antwort bedeutet hSBA ≥ LLOQ für alle 3 Meningokokken-B-Indexstämme.
In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie mit Universitätsstudenten im Alter von 18 bis 24 Jahren in Grossbritannien wurden bei einer Teilgruppe der Studienteilnehmer, die Bexsero erhalten hatten, die hSBA-Antworten 1 Monat sowie und 11 Monate nach der zweiten Dosis bestimmt (Tabelle 8).
Tabelle 8: Raten der bakteriziden Antikörperantwort nach 2 Dosen Bexsero, verabreicht im Abstand von 1 Monat, bei Universitätsstudenten in Grossbritannien (Studie V72_29)a

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; hSBA = bakterizide Aktivität im Serum, gemessen mittels humanem Komplement; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze
a Auswertbare Immunogenitätspopulation (Alter 18 bis 24 Jahre).
b ≥4fache hSBA-Antwort definiert als: hSBA nach der Impfung ≥1:16 bei Teilnehmern mit hSBA vor der Impfung < 1:4, Titer nach der Impfung von mindestens dem 4-Fachen der LLOQ bei Teilnehmern mit hSBA vor der Impfung ≥1:4 aber < LLOQ und 4facher Anstieg nach der Impfung bei Teilnehmern mit hSBA vor der Impfung ≥ LLOQ.
c LLOQ = 1:16 für H44/76; 1:8 für 5/99; 1:16 für NZ98/254.
d Kombinierte hSBA-Antwort bedeutet hSBA ≥ LLOQ für alle 3 Meningokokken-B-Indexstämme.
Für die Studie mit Jugendlichen wurden Daten zur Antikörperpersistenz in einer Verlängerungsstudie der Phase III gewonnen. Etwa 7,5 Jahre nach Abschluss der Grundimmunisierung mit zwei Dosen im Alter von 11-17 Jahren nahmen die Anteile der Personen mit hSBA Titer ≥16 ab und lagen für alle Stämme zwischen 18,6% und 78,3%. Die Antwort auf eine Auffrischimpfung, die 7,5 Jahre nach Abschluss der Grundimmunisierung verabreicht wurde, deutete auf ein immunologisches Gedächtnis hin, da die Anteile der Personen, die einen hSBA Titer ≥16 erreichten, für alle Stämme zwischen 85,8% und 100% lagen.
Dieselbe Studie evaluierte auch Daten zur Antikörperpersistenz aus einer zusätzlichen initialen Studie der Phase III bei Jugendlichen. Etwa 4 Jahre nach Abschluss der Grundimmunisierung mit zwei Dosen im Alter von 11-17 Jahren nahmen die Anteile der Personen mit hSBA Titer ≥16 ab und lagen für alle Stämme zwischen 4,9% und 71,6%. Die Antwort auf eine Auffrischimpfung, die 4 Jahre nach Abschluss der Grundimmunisierung verabreicht wurde, deutete auf ein immunologisches Gedächtnis hin, da die Anteile der Personen mit hSBA Titer ≥16 für alle Stämme zwischen 73,2% und 100% lagen.
Alle Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9: Persistenz der bakteriziden Antikörper nach einem 2-Dosen- Grundimmunisierungsschema bei Jugendlichen und Immunantwort nach Auffrischimpfung

Immunogenität bei speziellen Populationen
Kinder und Jugendliche mit Komplementmangel, Asplenie oder Dysfunktion der Milz
In einer klinischen Studie der Phase III erhielten Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 17 Jahren mit Komplementmangel (40), mit Asplenie oder Dysfunktion der Milz (107) und Gesunde jeweils gleichen Alters (85) zwei Dosen Bexsero im Abstand von zwei Monaten. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 10 zusammengefasst. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Tabelle 10: Bakterizide Serum-Antikörperantwort zu Beginn der Studie und einen Monat nach der zweiten Dosis bei Personen mit Komplementmangel oder Asplenie und bei gesunden Personen nach einem 2-Dosen-Grundimmunisierungsschema