Zusammensetzung

Wirkstoffe
Cinacalcet (als Hydrochlorid).
Hilfsstoffe
Vorverkleisterte Stärke, Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol 3350, Talk, gelbes Eisenoxid (E172), Indigotin (E132).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.
Zur Behandlung der Hyperkalzämie bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, bei denen die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellt.

Dosierung/Anwendung

Cinacalcet-Mepha wird oral angewendet. Die Filmtabletten sollten als Ganzes eingenommen und nicht zerkaut, zerstossen oder anderweitig geteilt werden.
Es wird empfohlen, Cinacalcet-Mepha mit oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen.
Sekundärer Hyperparathyreoidismus
Einleitung der Therapie
Vor Beginn der Behandlung mit Cinacalcet-Mepha muss das Kalzium im Serum bestimmt werden. Der Albumin-korrigierte Kalziumspiegel sollte daher mindestens an der Untergrenze des Normbereiches liegen, bevor die erste Dosis eingenommen wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hierbei ist zu beachten, dass der Normbereich für das Serumkalzium von den jeweils verwendeten Methoden abhängig ist und sich daher von Labor zu Labor unterscheiden kann. Gegebenenfalls sollte der Kalziumspiegel vor Therapiebeginn in den unteren Normbereich angehoben werden.
Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg einmal täglich.
Dosistitration
Die Dosis wird danach alle 2–4 Wochen bis auf maximal 180 mg einmal täglich erhöht, um bei Dialysepatienten einen Zielwert des Parathormons (PTH) zwischen 150–300 pg/ml (15.9–31.8 pmol/l) im Test auf intaktes Parathormon (iPTH) zu erreichen. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Cinacalcet-Mepha gemessen werden.
In der ersten Woche nach Beginn der Therapie, während der Dosistitration sowie nach jeder Dosisanpassung sollte der Serumkalziumspiegel häufig kontrolliert werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel ungefähr monatlich bestimmt werden. Wenn der korrigierte Serumkalziumspiegel unter 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) fällt und/oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, wird folgendes Vorgehen empfohlen:

Parathormon sollte 1-4 Wochen nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Cinacalcet-Mepha gemessen werden.
Während der Erhaltungsphase sollte PTH alle 1-3 Monate kontrolliert werden.
Zur Messung des PTH Spiegels sollte entweder das intakte PTH (iPTH) oder das bio-intakte (biPTH) verwendet werden. Die Behandlung mit Cinacalcet-Mepha verändert das Verhältnis von iPTH zu biPTH nicht.
Cinacalcet-Mepha kann als Teil einer therapeutischen Behandlung eingesetzt werden, welche Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole beinhalten kann sofern angemessen.
Therapiebeginn bei Patienten, die mit Etelcalcetid vorbehandelt sind
Nach Absetzen von Etelcalcetid sollte die Behandlung mit Cinacalcet-Mepha frühestens begonnen werden, wenn mindestens drei aufeinanderfolgende Hämodialysebehandlungen durchgeführt wurden. Vor Behandlungsbeginn mit Cinacalcet-Mepha ist sicherzustellen, dass die Serumkalziumspiegel im Normbereich liegen (Empfehlungen zum Vorgehen bei erniedrigtem Serumkalzium siehe oben).
Nebenschilddrüsenkarzinom/therapieresistenter primärer Hyperparathyreoidismus
Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Cinacalcet-Mepha kann ausgehend von zweimal täglich 30 mg, alle 2-4 Wochen auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich, bis zu 90 mg 3-4 x täglich erhöht werden, abhängig von der Normalisierung der Serumkalziumspiegel.
Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Cinacalcet-Mepha gemessen werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel alle 2-3 Monate gemessen werden.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung bei Patienten >65 Jahre ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Cinacalcet-Mepha Filmtabletten sind für pädiatrische Patienten nicht geeignet, da in dieser Altersgruppe erheblich niedrigere Anfangsdosen erforderlich sind (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifikation B und C) sollten bei Therapiebeginn mit Cinacalcet-Mepha engmaschig kontrolliert werden, da die Cinacalcet-Plasmaspiegel bei diesen Patienten 2- bis 4-fach höher sein können (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Hypokalzämie (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Serumkalzium und Parathormon
Bei mit Cinacalcet behandelten Patienten wurde über lebensbedrohliche Ereignisse und Todesfälle im Zusammenhang mit einer Hypokalzämie berichtet.
Bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, welche Cinacalcet erhielten, hatten 29% der Patienten in den 6-monatigen Registrierungsstudien und 21% bzw. 33% der Patienten (innerhalb der ersten 6 Monate und insgesamt) der klinischen Studie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) mindestens einen Serumkalziumwert unter 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
Manifestationen einer Hypokalzämie beinhalten Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Konvulsionen. Ein Absinken des Serumkalziums kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, was ventrikuläre Arrhythmien zur Folge haben kann. Über Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien sekundär zu einer Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, berichtet. Zu besonderer Vorsicht wird geraten bei Patienten, welche gleichzeitig andere Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung aufweisen, wie kongenitales langes QT-Syndrom oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, für welche eine QT-Verlängerung bekannt ist.
Da Cinacalcet die Serumkalziumspiegel erniedrigt, sollten Patienten auf Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden. Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung oder nach einer Dosisanpassung von Cinacalcet-Mepha bestimmt werden. Zu den empfohlenen Massnahmen im Falle eines erniedrigten Serumkalziums siehe «Dosierung/Anwendung».
Bei Patienten, bei denen der (Albumin-korrigierte) Serumkalziumspiegel unterhalb der Untergrenze des Normbereichs liegt, sollte keine Behandlung mit Cinacalcet-Mepha begonnen werden.
Bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die ebenfalls den Serumkalziumspiegel senken, darf Cinacalcet-Mepha nur mit Vorsicht angewendet werden. Der Serumkalziumspiegel muss sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
Patienten, die Cinacalcet-Mepha erhalten, sollten nicht mit Etelcalcetid behandelt werden.
Krampfanfälle
Bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, wurde über Krampfanfälle berichtet. Eine signifikante Reduktion der Serumkalziumspiegel führt zu einer Senkung der Krampfschwelle. Daher sollte der Serumkalziumspiegel bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese unter der Behandlung mit Cinacalcet besonders sorgfältig überwacht werden.
Einfluss auf den Knochen
Wenn der Parathormonspiegel dauerhaft unter dem etwa 1,5-fachen der Obergrenze des Normbereiches (gemessen mit dem iPTH-Assay) liegt, kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln. Falls die PTH-Spiegel unter der Therapie mit Cinacalcet unter den empfohlenen Zielbereich absinken, sollte die Dosierung der Vitamin D-Sterole oder von Cinacalcet-Mepha reduziert bzw. die Behandlung unterbrochen werden.
Gelenkveränderungen
Eine Hyperkalziämie im Rahmen eines Hyperparathyreoidismus stellt einen Risikofaktor für eine Chondrokalzinose dar. Es gibt jedoch Hinweise, dass auch ein rascher Abfall des Serumkalziums bei einer Therapie des Hyperparathyreoidismus (z.B. unmittelbar nach Parathyreoidektomie) Symptome einer sogenannten «Pseudogicht» auslösen könnte.
Auch unter Anwendung von Cinacalcet wurde über unerwünschte Wirkungen wie Arthralgien, Arthritis oder Gelenkschwellung sowie in Einzelfällen über eine Chondrokalzinose berichtet. Teilweise bildete sich die Symptomatik trotz fortgesetzter Behandlung mit Cinacalcet zurück. Ein Kausalzusammenhang infolge einer raschen Senkung des Kalziumspiegels im Serum kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Neoplasien
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie an 3883 Dialysepatienten wurde bei 2,9 bzw. 2,5 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Cinacalcet- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe über Neoplasien berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Cinacalcet wurde nicht hergestellt.
Testosteronspiegel
Bei Patienten im Endstadium der Niereninsuffizienz liegen die Testosteronspiegel oftmals unterhalb des Normbereichs. In einer klinischen Studie an dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sanken die freien Testosteronwerte bei Patienten nach einer Behandlungsdauer von sechs Monaten unter Cinacalcet um durchschnittlich 31,3%, unter Placebo um 16,3%. Nach 3 Jahren wurde keine weitere Senkung von freiem oder totalem Testosteron festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme der Serumtestosteronwerte ist unbekannt.
Umstellung der Therapie von Etelcalcetid auf Cinacalcet
Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet und Etelcalcetid kann zu einer schweren Hypokalzämie führen. Patienten, welche Cinacalcet-Mepha erhalten, sollten daher nicht gleichzeitig mit Etelcalcetid behandelt werden.
Ein Wechsel von Etelcalcetid zu Cinacalcet wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Es ist daher nicht bekannt, wie lange die Auswaschzeit im Falle einer Vorbehandlung mit Etelcalcetid sein sollte, bevor eine Therapie mit Cinacalcet-Mepha eingeleitet werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bevor Cinacalcet erstmals verabreicht wird, muss die Kalziumkonzentration im Serum bestimmt werden, um sicherzustellen, dass der Kalziumspiegel im Normbereich liegt.
Pädiatrische Population
Auch bei pädiatrischen Patienten wurde unter Anwendung von Cinacalcet über Komplikationen einer schweren Hypokalziämie bis hin zu einem Fall mit letalem Ausgang berichtet. Cinacalcet-Mepha Filmtabletten sind für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht zugelassen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Cinacalcet
CYP3A4-Inhibitoren
Cinacalcet wird teilweise durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, resultiert in einer ungefähren Verdopplung der Cinacalcet-Spiegel. Eine Dosisanpassung von Cinacalcet-Mepha ist notwendig, wenn ein Patient, der Cinacalcet-Mepha einnimmt, eine Therapie mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazol, Voriconazol, Cobicistat) oder einem CYP3A4-Induktor (z.B. Barbiturate, Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut) beginnt oder beendet.
Einfluss von Cinacalcet auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
CYP2D6-Substrate
Cinacalcet ist ein Inhibitor von CYP2D6.
Dextromethorphan: Mehrfachdosen von 50 mg Cinacalcet erhöhten die AUC von 30 mg Dextromethorphan (hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert) in extensiven CYP2D6-Metabolisierern auf das 11-Fache.
Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg Desipramin, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern die Desipramin-Exposition auf das 3,6-fache.
Amitriptylin: Gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet mit Amitriptylin, einem trizyklischen Antidepressivum, welches teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte bei extensiven Metabolisierern von CYP2D6 die Exposition von Amitriptylin und seines aktiven Metaboliten Nortriptylin um ungefähr 20%.
Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Metoprolol), kann daher notwendig sein, wenn diese zusammen mit Cinacalcet angewendet werden. Dies gilt insbesondere für Wirkstoffe mit enger therapeutischer Breite (z.B. Flecainid sowie die meisten trizyklischen Antidepressiva).
CYP3A4-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet (90 mg) mit oral verabreichtem Midazolam (2 mg), einem Substrat von CYP3A4 und CYP3A5, veränderte die Pharmakokinetik von Midazolam nicht. Diese Daten legen nahe, dass Cinacalcet die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 bzw. CYP3A5 metabolisiert werden (z.B. bestimmte Immunsuppressiva wie Cyclosporin und Tacrolimus), nicht beeinflusst.
Substrate anderer Cytochrom P450-Enzyme
Basierend auf in-vitro Daten ist Cinacalcet in klinisch erreichten Konzentrationen kein Inhibitor anderer CYP-Enzyme. Cinacalcet ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4.
Es wurden keine Interaktionen beobachtet, wenn Cinacalcet-Mepha gleichzeitig zusammen mit folgenden Arzneimitteln verabreicht wurde, welche häufig in der Patientenzielgruppe verwendet werden: Sevelamer, Calciumcarbonat, Warfarin und Pantoprazol.
Pharmakodynamische Interaktionen
Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie den Serumkalziumspiegel senken
Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermassen den Serumkalziumspiegel senken, zusammen mit Cinacalcet-Mepha kann das Risiko einer Hypokalzämie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Zur Anwendung von Cinacalcet-Mepha bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf schädigenden Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung der Foeten, Geburt oder postnatale Entwicklung ergeben haben, sollte Cinacalcet-Mepha in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte tritt Cinacalcet mit einem hohen Milch-zu-Plasma-Verhältnis in die Muttermilch über. Unter Berücksichtigung der Relevanz der Behandlung für die Mutter sollte die Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder auf eine Anwendung von Cinacalcet-Mepha zu verzichten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter Anwendung von Cinacalcet wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel oder Krampfanfälle berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Basierend auf Daten aus Placebo-kontrollierten und einarmigen Studien mit Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, waren Übelkeit und Erbrechen die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen. Übelkeit und Erbrechen waren bei der Mehrzahl der Patienten vorübergehend und mild bis mässig im Schweregrad. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen war hauptsächlich auf Übelkeit und Erbrechen zurückzuführen.
Unerwünschte Wirkungen: definiert als unerwünschte Ereignisse, welche zumindest möglicherweise (basierend auf einer Beurteilung der Kausalität nach bestem Wissen) mit der Cinacalcet-Behandlung im Zusammenhang stehen und welche in doppelblinden klinischen Prüfungen häufiger als unter Placebo berichtet wurden. Diese werden entsprechend folgender Einteilungskonvention aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; <1/10), gelegentlich (≥1/1000; <1/100), selten (≥1/10'000; <1/1000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Infektionen
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hypersensitivitätsreaktionen.
Sehr selten: Angioödem, Urtikaria.
Endokrine Erkrankungen
Häufig: verringerte Testosteronwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie, Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyperkaliämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Krampfanfälle, Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen.
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Verschlechterung einer Herzinsuffizienz.
QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie sekundär zu Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (30%), Erbrechen (24%).
Häufig: Dyspepsie, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Obstipation.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Nicht bekannt: schwere kutane Hypersensibilitätsreaktionen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelspasmen (13%).
Häufig: Myalgien, Arthralgien, Rückenschmerzen.
Gelegentlich: Arthritis, Gelenkschwellung.
Nicht bekannt: Chondrokalzinose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie.
Sicherheit in der pädiatrischen Population
In klinischen Studien wurden insgesamt 66 pädiatrische Patienten (im Alter von 8 Monaten bis <18 Jahren) mit Cinacalcet behandelt. Dabei trat bei 24,1% der Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis einer Hypokalzämie auf (entsprechend 64,5 Fällen pro 100 Patientenjahren), davon in einem Fall mit letalem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Auftitrierte Dosen von bis zu 300 mg einmal täglich wurden bei dialysepflichtigen Patienten ohne unerwünschte Folgen angewendet.
Eine Überdosierung von Cinacalcet kann zu Hypokalzämie führen.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sollte das Serumkalzium überwacht werden. Ein spezifisches Antidot existiert nicht; die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv erfolgen. Cinacalcet weist eine hohe Proteinbindung auf, daher ist die Dialyse keine effektive Behandlung bei Überdosierung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code H05BX01
Wirkungsmechanismus
Sekundärer Hyperparathyreoidismus hat einen progressiven Verlauf und manifestiert sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Form von erhöhten PTH-Spiegeln und Störungen des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erhöhte PTH-Spiegel stimulieren die Aktivität der Osteoklasten, was zu einer kortikalen Knochenresorption und zur Knochenmarkfibrose führt. Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agens. Es erniedrigt direkt die Parathomonspiegel, indem es die Empfindlichkeit des Kalzium-sensitiven Rezeptors auf extrazelluläres Kalzium erhöht. Die Reduktion der Parathormonspiegel ist mit einer gleichzeitigen Abnahme der Serumkalziumspiegel verbunden.
Die Reduktion der Parathormonspiegel korreliert direkt mit der Cinacalcet-Konzentration.
Studien der chronischen Niereninsuffizienz (5/6 Entfernung der Niere) im Rattenmodell untersuchten die Effekte einer Cinacalcet-Behandlung auf die Hyperplasie der Nebenschilddrüse.
Die Behandlung mit Cinacalcet senkte das intakte PTH (iPTH) und die Proliferation der Nebenschilddrüsenzellen auf ein Niveau, welches mit Placebo-behandelten Tieren vergleichbar war, die keiner Entfernung der Niere unterzogen wurden. Dies zeigt, dass Cinacalcet die Entwicklung eines sekundären Hyperparathyreoidismus verhindern kann.
Pharmakodynamik
Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge
Der Nadir des PTH tritt ungefähr 2-6 Stunden nach der Verabreichung auf, dies entspricht der Cmax von Cinacalcet (siehe «Pharmakokinetik»). Nach Erreichen des Steady-State bleiben die Serumkalziumspiegel über das Dosierungsintervall konstant.
Klinische Wirksamkeit
Sekundärer Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
Drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien wurden über 6 Monate bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und unkontrolliertem sekundären Hyperparathyreoidismus durchgeführt (n=1136). Die Patientengruppe bestand sowohl aus neu diagnostizierten als auch aus Patienten mit langjähriger Dialyse, mit einem Bereich zwischen 0 und 359 Monaten. Cinacalcet wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Vitamin-D-Sterolen verwendet; 34% der Patienten hatten keine Vitamin-D-Sterole bei Eintritt in die Studie. Die Mehrheit der Patienten (>90%) erhielt Phosphatbinder. Dosierungsanpassungen der Phosphatbinder waren während der ganzen Studie erlaubt. Die Vitamin-D-Dosierungen wurden konstant gehalten bis der Patient Hyperkalzämie, Hypokalzämie oder Hyperphosphatämie entwickelte. Die Patienten behielten ihre bis anhin verschriebenen Arzneimitteltherapien welche Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Betablocker, hypoglykämisch wirkende Mittel und Lipidsenker beinhalteten. Die Initialdosierung von Cinacalcet (oder Placebo) war 30 mg. Sie wurde alle 3-4 Wochen auftitriert bis zur Maximaldosis von 180 mg 1x täglich, um ein iPTH zwischen 100–250 pg/ml (10.6–26.5 pmol/l) zu erreichen (zwischen 1.5 und 4x höher als die obere Grenze des Normbereichs). Der Schweregrad des sekundären Hyperparathyreoidismus variierte von mässig bis schwer (iPTH-Werte zwischen 271 und 9137 pg/ml [28.7 und 968.5 pmol/l]) mit einer durchschnittlichen Basis-iPTH-Konzentration über die 3 Studien von 733 bzw. 683 pg/ml (77.7 bzw. 72.4 pmol/l) für die Cinacalcetgruppe bzw. Placebogruppe. Im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Patientengruppe, welche eine Standardbehandlung erhielt, wurden signifikante Reduktionen des iPTH-Spiegels, des Produkts von Ca und Phosphat im Serum (Ca x P-Spiegel), des Kalziums und des Phosphats in der Cinacalcetgruppe beobachtet. Die Resultate waren bei allen drei Studien übereinstimmend.
Reduktionen der iPTH- und Ca x P-Spiegel wurden innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieben bis zu 12 Behandlungsmonaten erhalten. Cinacalcet erniedrigte die iPTH- und Ca x P-Spiegel, und die Kalzium- und Phosphatspiegel unabhängig von der Schwere der Krankheit (d.h. von der Basis-iPTH-Konzentration), der Dialysemodalität (Peritonealdialyse oder Hämodialyse), der Dialysedauer und unabhängig davon ob die Patienten Vitamin-D-Sterole erhielten oder nicht. Eine Reduktion um ≥30% der iPTH-Konzentration wurde von ca. 60% der Patienten mit schwachem (iPTH ≥300 bis ≤500 pg/ml [≥31.8 bis ≤53.0 pmol/l]), mässigem (iPTH >500 bis 800 pg/ml [>53.0 bis 84.8 pmol/l]), oder schwerem (iPTH >800 pg/ml [>84.8 pmol/l]) sekundären Hyperparathyreoidismus erreicht. Die Behandlung mit Cinacalcet erniedrigt die iPTH- und Ca x P-Spiegel, unabhängig vom Ca x P-Spiegel vor der Behandlung.
EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit von Cinacalcet HCl im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Risikos für allgemeine Mortalität oder kardiovaskuläre Ereignisse bei 3883 Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus und chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse. Die Studie hat das primäre Ziel der Demonstration einer Reduktion allgemeiner Mortalität oder kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Herzinsuffizienz oder peripherer vaskulärer Ereignisse nicht erreicht (Hazard Ratio (HR) 0.93; 95% Konfidenzintervall (KI): 0.85, 1.02; p= 0.112). Nach Anpassung der Baseline Charakteristika in einer sekundären Analyse, war die HR für den primären kombinierten Endpunkt 0.88 (95% KI: 0.79, 0.97).
Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus, falls die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellt
160 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus oder Nebenschilddrüsenkarzinom nahmen an klinischen Studien zu Cinacalcet teil. In einer dieser Studien mit insgesamt 46 Patienten wurden 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, für welche die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellte, untersucht. Die Behandlung mit Cinacalcet dauerte bis zu 158 Wochen, wobei die Dosierungen zwischen 30 mg 2x täglich und 90 mg 4x täglich variierten.
Der primäre Endpunkt der Studie war eine Verringerung des Serumkalziums am Ende der Titrationsphase um ≥1 mg/dl (≥0.25 mmol/l).
Von den 46 Patienten erreichten 62% der Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 88% der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Reduktion des Serumkalziums um ≥1 mg/dl (≥0.25 mmol/l). Bei den 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom verringerte sich der mittlere Serumkalziumspiegel von 14.1 mg/dl auf 12.4 mg/dl (3.5 mmol/l auf 3.1 mmol/l), während er bei den 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus von 12.7 mg/dl auf 10.4 mg/dl (3.2 mmol/l auf 2.6 mmol/l) zurückging.
67 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die zwar aufgrund des korrigierten totalen Serumkalziums (>11.3 mg/dl (2.82 mmol/l) und ≤12.5 mg/dl (3.12 mmol/l)) die Kriterien für eine Parathyroidektomie erfüllten, aber nicht in der Lage waren, sich einer Parathyroidektomie zu unterziehen, nahmen an einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil. Die initiale Dosis von 30 mg Cinacalcet zweimal täglich wurde titriert, um eine korrigierte totale Serumkalziumkonzentration im Normbereich zu erhalten. Patienten, die 28 Wochen an der Studie teilnahmen, fuhren fort mit einer 24-wöchigen Open-Label Extensionsphase zur Evaluation der Sicherheit der Behandlung mit Cinacalcet mit einer totalen Studiendauer von 52 Wochen. Ein signifikant höherer Anteil von mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte totale Serumkalziumkonzentration von ≤10.3 mg/dl (2.57 mmol/l) und eine Reduktion des Ausgangswerts der mittleren korrigierten Serumkalziumkonzentration um ≥1 mg/dl (0.25 mmol/l) verglichen mit Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (75.8% vs 0%, p <0.001, respektive 84.8% vs 5.9%, p <0.001).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Cinacalcet werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Cinacalcet nach ca. 2-6 Stunden erreicht.
Die Verabreichung von Cinacalcet zusammen mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50-80%-igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit. Die Cinacalcet-Plasma-Konzentrationen steigen gleichermassen bei einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit.
Nach der Absorption fällt die Cinacalcet Konzentration zweiphasig ab mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30-40 Stunden. Die Cinacalcetspiegel im Steady-State sind nach 7 Tagen erreicht mit einer minimalen Akkumulation. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich nicht über die Zeit.
Distribution
Das Verteilungsvolumen ist hoch (ungefähr 1000 l). Cinacalcet wird zu ungefähr 97% an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich minimal in die roten Blutkörperchen.
Metabolismus
Cinacalcet wird durch verschiedene Enzyme metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4 und CYP1A2. Die zirkulierenden Hauptmetaboliten sind inaktiv. Cinacalcet wird schnell und umfangreich durch Oxidation mit nachfolgender Konjugation metabolisiert.
Elimination
Radioaktiv-markierte Metaboliten wurden vorwiegend renal eliminiert. Ungefähr 80% der Dosis wurde im Urin, 15% in den Faeces wiedergefunden.
Linearität/Nicht-Linearität
Die AUC und Cmax von Cinacalcet steigen linear über den täglichen Dosisbereich von 30-180 mg.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Milde Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht merkbar. Verglichen mit Probanden mit normaler Leberfunktion, ist die durchschnittliche AUC bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung ungefähr zweimal höher und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung ungefähr viermal höher. Da die Dosierung für jeden einzelnen Patienten nach den Sicherheits- und Wirksamkeitsparametern auftitriert wird, ist keine zusätzliche Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Das pharmakokinetische Profil von Cinacalcet bei Patienten mit milder, mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz und den Patienten unter Hämodialyse und Peritonealdialyse ist vergleichbar mit dem gesunder Probanden. Keine Dosisanpassung abhängig vom Grad der Nierenfunktion ist notwendig.
Ältere Patienten
Es konnten keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezug auf das Alter gefunden werden. Daher ist keine altersspezifische Dosisanpassung notwendig.
Kinder und Jugendliche
Die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Cinacalcet 15 mg wurde bei 12 dialysepflichtigen Patienten (6 Kinder und 6 Jugendliche) mit einer chronischen Nierenerkrankung untersucht. Die mittlere AUC und Cmax lagen bei Kindern (6-11 Jahre) etwa 2-fach höher als bei Jugendlichen. Eine Dosierungsempfehlung kann aus diesen Daten nicht abgeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Geschlecht
Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezug auf das Geschlecht. Daher ist keine spezifische Dosisanpassung notwendig.

Präklinische Daten

Langzeitstudien bei Hunden und Affen zeigten Symptome des Erbrechens sowie generelle Anzeichen der Hypokalzämie. Histopathologisch waren jedoch keine Veränderungen festzustellen. Obwohl in Telemetriestudien am wachen Hund und in in-vitro-Untersuchungen (hERG-Kanal) keine Anzeichen einer QT-Intervallverlängerung vorliegen, sind bei Langzeitaffenstudien solche Effekte beobachtet worden.
Bei Kaninchen war Cinacalcet nicht teratogen. Die höchste verabreichte Dosis lag dabei – berechnet auf AUC-Basis – bei 0.4 Mal der maximalen Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Auch bei Ratten war Cinacalcet nicht teratogen. Die getestete Dosis war 4.4 Mal höher als die maximale Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf AUC-Basis. Es zeigten sich keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei einer Gabe, die viermal über der menschlichen Dosis von 180 mg pro Tag lag. Die Sicherheitsgrenzwerte bei einer kleinen Patientenpopulation, die eine maximale klinische Dosis von 360 mg täglich erhielten, sind etwa halb so gross, wie sie oben beschrieben sind.
Bei trächtigen Ratten in der höchsten Dosierung nahmen das Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme leicht ab. Reduzierte Gewichte von Rattenfoeten wurden bei Dosen gesehen, bei denen die Muttertiere eine schwere Hypokalzämie aufwiesen. Es zeigte sich, dass Cinacalcet die Plazentaschranke bei Kaninchen passiert.
Cinacalcet zeigte keinerlei genotoxisches oder karzinogenes Potential. Sicherheitsgrenzwerte aus den toxikologischen Studien sind aufgrund der im Tiermodell beobachteten dosis-limitierenden Hypokalzämie gering. Katarakte und Linsentrübungen wurden in toxikologischen und karzinogenen Studien an Nagetieren mit wiederholten Dosierungen beobachtet. Diese Erscheinungen traten nicht in Tierstudien an Hunden oder Affen oder in den klinischen Studien auf, bei welchen Katarakt-Bildung kontrolliert wurden. Es ist bekannt, dass Katarakte bei Nagetieren infolge einer Hypokalzämie auftreten können.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern. Nicht in Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65736 (Swissmedic).

Packungen

Cinacalcet-Mepha 30 mg: Packungen zu 28 Filmtabletten [B]
Cinacalcet-Mepha 60 mg: Packungen zu 28 Filmtabletten [B]
Cinacalcet-Mepha 90 mg: Packungen zu 28 Filmtabletten [B]

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

November 2020.
Interne Versionsnummer: 6.1